Clinical Trial Results:
Rituximab with or without Ibrutinib for untreated patients with advanced follicular lymphoma in need of therapy.
Summary
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EudraCT number |
2015-001487-19 |
Trial protocol |
NO DK SE FI AT |
Global end of trial date |
15 Jul 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
05 Oct 2024
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First version publication date |
05 Oct 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
SAKK 35/14
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02451111 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
SNCTP No: SNCTP000001327 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Swiss Group For Clinical Cancer Research (SAKK)
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Sponsor organisation address |
Effingerstrasse 33, Bern, Switzerland, 3008
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Public contact |
Head Regulatory Affairs, Swiss Group For Clinical Cancer Research (SAKK), +41 31389 91 91, sakkcc@sakk.ch
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Scientific contact |
Head Regulatory Affairs, Swiss Group For Clinical Cancer Research (SAKK), +41 31389 91 91, sakkcc@sakk.ch
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Jun 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Jul 2023
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The objective of this trial is to study the activity and the safety of the 1st line treatment with Ibrutinib in combination with Rituximab for patients with advanced follicular lymphoma in need of therapy.
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Protection of trial subjects |
Protection of trial subjects was ensured by Safety Monitoring, i.e. assessment of adverse events, serious adverse events, adverse drug reactions, and the continous assessment of laboratory values and vital signs.
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Background therapy |
Not applicable. | ||
Evidence for comparator |
For symptomatic follicular lymphoma (fl) patients with more advanced tumor burden, in need of initial treatment, the combination of Rituximab and chemotherapy, possibly followed by Rituximab maintenance became a new standard in many countries [PMID: 23433739, PMID: 21176949]. In a setting of a chemotherapy-free strategy, the clinical study of Rituximab combinations with other immunotherapies or with novel targeted agents is obvious relevant. Promising results have also been reported with the combination of Rituximab and lenalidomide. The combination of Rituximab and Ibrutinib has been tested in clinical trials and appeared to be well tolerated and active [PMID: 25150798]. Since Ibrutinib seems to achieve better results when administered for prolonged time as shown in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), it was chosen to compare its combination with Rituximab to the prolonged Rituximab-only schedule that was already shown to be very active in the SAKK 35/03 trial [see results for EudraCT No. 2004-002859-13]. | ||
Actual start date of recruitment |
06 Nov 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
10 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 104
|
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Worldwide total number of subjects |
192
|
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EEA total number of subjects |
88
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
119
|
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From 65 to 84 years |
72
|
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85 years and over |
1
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
197 patients at 36 sites in Austria (1 site, 1 patient), Denmark (4 sites, 16 patients), Finland (3 sites, 15 patients), Norway (3 sites, 29 patients), Sweden (5 sites, 28 patients) and Switzerland (20 sites, 108 patients) were registered from 06-Nov-2015 to 22-Jun-2020. Of these, 196 patients were randomized; 192 patients received trial treatment. | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
Eligibility criteria of a patient were checked by the investigator. Once a patient fullfils all inclusion criteria and not any of the exclusion criteria, he/she was enrolled. | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
203 [1] | |||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
196 | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Screening failure: 6 | |||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Not randomized: 1 | |||||||||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The worldwide number enrolled in the trial reflects patients being enrolled and receiving medication. The number of screened patients is 203, the number of registered patients is 197, the number of randomized patients is 196 and the number of patients receiving study medication is 192. |
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Period 1
|
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Period 1 title |
Randomization
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Arm A | Rituximab + Placebo | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Infusion
|
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Dosage and administration details |
Rituximab 375 mg/m2 was administered weekly for 4 infusions on day 1 of week 1, 2, 3 and 4 and afterwards in 8-weekly intervals for 12 further infusions. The administration mode could have been changed to s.c. (1400 mg) in the maintenance phase dependent on the local standard of care.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Placebo to Ibrutinib was taken orally as capsules for 24 months (104 weeks) daily at approximately the same time every day.
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Arm title
|
Arm B | Rituximab + Ibrutinib | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Infusion
|
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Dosage and administration details |
Rituximab 375 mg/m2 was administered weekly for 4 infusions on day 1 of week 1, 2, 3 and 4 and afterwards in 8-weekly intervals for 12 further infusions. The administration mode could have been changed to s.c. (1400 mg) in the maintenance phase dependent on the local standard of care.
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Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
|
|||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
|||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Ibrutinib was taken orally as capsules for 24 months (104 weeks) daily in a dose of 560 mg (4 x 140 mg capsules) at approximately the same time every day.
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Period 2
|
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Period 2 title |
Baseline
|
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Is this the baseline period? |
Yes [2] | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Arm A | Rituximab + Placebo | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Infusion
|
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Dosage and administration details |
Rituximab 375 mg/m2 was administered weekly for 4 infusions on day 1 of week 1, 2, 3 and 4 and afterwards in 8-weekly intervals for 12 further infusions. The administration mode could have been changed to s.c. (1400 mg) in the maintenance phase dependent on the local standard of care.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Placebo to Ibrutinib was taken orally as capsules for 24 months (104 weeks) daily at approximately the same time every day.
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Arm title
|
Arm B | Rituximab + Ibrutinib | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Infusion
|
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Dosage and administration details |
Rituximab 375 mg/m2 was administered weekly for 4 infusions on day 1 of week 1, 2, 3 and 4 and afterwards in 8-weekly intervals for 12 further infusions. The administration mode could have been changed to s.c. (1400 mg) in the maintenance phase dependent on the local standard of care.
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Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
|
|||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Ibrutinib was taken orally as capsules for 24 months (104 weeks) daily in a dose of 560 mg (4 x 140 mg capsules) at approximately the same time every day.
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Notes [2] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: Four of the randomized patients did not recieve study treatment and thus were not included in the baseline period. |
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Period 3
|
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Period 3 title |
Treatment and FU phase
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Arm A | Rituximab + Placebo | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Infusion
|
|||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Rituximab 375 mg/m2 was administered weekly for 4 infusions on day 1 of week 1, 2, 3 and 4 and afterwards in 8-weekly intervals for 12 further infusions. The administration mode could have been changed to s.c. (1400 mg) in the maintenance phase dependent on the local standard of care.
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|||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
|||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Placebo to Ibrutinib was taken orally as capsules for 24 months (104 weeks) daily at approximately the same time every day.
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Arm title
|
Arm B | Rituximab + Ibrutinib | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Infusion
|
|||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Rituximab 375 mg/m2 was administered weekly for 4 infusions on day 1 of week 1, 2, 3 and 4 and afterwards in 8-weekly intervals for 12 further infusions. The administration mode could have been changed to s.c. (1400 mg) in the maintenance phase dependent on the local standard of care.
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|||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
|
|||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Ibrutinib was taken orally as capsules for 24 months (104 weeks) daily in a dose of 560 mg (4 x 140 mg capsules) at approximately the same time every day.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A | Rituximab + Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B | Rituximab + Ibrutinib
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A | Rituximab + Placebo
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Arm B | Rituximab + Ibrutinib
|
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Arm A | Rituximab + Placebo
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Arm B | Rituximab + Ibrutinib
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Arm A | Rituximab + Placebo
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Arm B | Rituximab + Ibrutinib
|
||
Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
There were no major protocol violations leading to an exclusion from one of the analysis sets. All randomized patients who started trial treatment qualified for inclusion in the Full Analysis Set (FAS), Per Protocol Set (PPS) and Safety Analysis Set (SAF).
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Subject analysis set title |
Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
There were no major protocol violations leading to an exclusion from one of the analysis sets. All randomized patients who started trial treatment qualified for inclusion in the Full Analysis Set (FAS), Per Protocol Set (PPS) and Safety Analysis Set (SAF).
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|
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End point title |
PE | Complete response at 24 months (PET/CT) | ||||||||||||
End point description |
The primary endpoint is the proportion of patients with complete response (CR) at 24 months determined by PET/CT scan by the (independent response review) IRR panel.
Progressive disease (PD) or death observed and the PD or death date ≤ 24 months after randomization >>> Non-CR
No CR observed and last known non-PD and non-CR status date > 24 months >>> Non-CR
1st CR date ≤ 24 months ≤ last CR date >>> CR
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End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
At 24 months
|
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|
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Statistical analysis title |
Stratified logistic regression | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparsion of CR at 24 months (by PET/CT) between treatment arms.
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||||||||||||
Comparison groups |
Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF v Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
192
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.233 [2] | ||||||||||||
Method |
stratified logistic regression | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.799
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.44 | ||||||||||||
upper limit |
1.46 | ||||||||||||
Notes [1] - Arm A vs B [2] - One-sided |
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End point title |
PE | Complete response at 24 months (PET/CT) - Sensitivity analyses | |||||||||||||||||||||
End point description |
The results for CR at 24 months as assessed by the (independent response review) IRR panel based on CT and PET alone are shown in Table 36 and Table 37. The analysis of the primary endpoint CR at 24 months was repeated with the response assessments entered by local investigators.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At 24 months.
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|
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Statistical analysis title |
Stratified logistic regression - CT | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparsion of CR at 24 months (by CT) between treatment arms
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF v Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
192
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [3] | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.241 [4] | |||||||||||||||||||||
Method |
stratified logistic regression | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.766
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.36 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.61 | |||||||||||||||||||||
Notes [3] - Arm A vs B [4] - One-sided |
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Statistical analysis title |
Stratified logistic regression - PET | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparsion of CR at 24 months (by PET) between treatment arms
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF v Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
192
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [5] | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.464 [6] | |||||||||||||||||||||
Method |
stratified logistic regression | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.972
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.53 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.8 | |||||||||||||||||||||
Notes [5] - Arm A vs B [6] - One-sided |
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Statistical analysis title |
Stratified logistic regression - local inv. | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparsion of CR at 24 months (by local investigators) between treatment arms
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF v Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
192
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [7] | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.099 [8] | |||||||||||||||||||||
Method |
stratified logistic regression | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.613
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.29 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.29 | |||||||||||||||||||||
Notes [7] - Arm A vs B [8] - One-sided |
|
|||||||||||||
End point title |
SE | Complete response at 30 months (PET/CT) | ||||||||||||
End point description |
Any assessment within a window of week 126 to week 142 (inclusive) was considered as the 30 months response assessment for determining the CR status. The same rules as described for the primary endpoint were used for determination of CR status at 30 months.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
At 30 months.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Stratified logistic regression | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between arm comparison of CR at 30 months
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Comparison groups |
Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF v Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
192
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [9] | ||||||||||||
P-value |
= 0.427 | ||||||||||||
Method |
stratified logistic regression | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.77
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.41 | ||||||||||||
upper limit |
1.46 | ||||||||||||
Notes [9] - Arm A vs B |
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|||||||||||||||||||
End point title |
SE | Evaluation of minimal residual disease (MRD) - bone marrow | ||||||||||||||||||
End point description |
MRD evaluation was performed using real-time PCR (polymerase chain reaction) based methods in peripheral blood and bone marrow at baseline and week 106. The proportion of patients achieving MRD negativity at week 106 was calculated separately for bone marrow and peripheral blood. Only patients with positive MRD at baseline were considered for this analysis. Due to the low sample sizes, no statistical comparison (logistic regression) between treatment arms has been performed.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
At week 106.
|
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|
|||||||||||||||||||
Notes [10] - Only for patients with data at baseline and week 106. [11] - Only for patients with data at baseline and week 106. |
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
SE | Evaluation of minimal residual disease (MRD) - peripheral blood | ||||||||||||||||||
End point description |
MRD evaluation was performed using real-time PCR (polymerase chain reaction) based methods in peripheral blood and bone marrow at baseline and week 106. The proportion of patients achieving MRD negativity at week 106 was calculated separately for bone marrow and peripheral blood. Only patients with positive MRD at baseline were considered for this analysis. Due to the low sample sizes, no statistical comparison (logistic regression) between treatment arms has been performed.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
At week 106.
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Notes [12] - Only for patients with data at baseline and week 106. [13] - Only for patients with data at baseline and week 106. |
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
SE | Overall response (OR) at 24 weeks | ||||||||||||
End point description |
Overall response (OR) is defined as either:
- the disappearance of all evidence of disease (CR)
- the regression of measurable disease with no new sites (PR)
Any assessment within a window of 21 to 27 weeks (inclusive) was considered as the 24 weeks response assessment for determining the OR status. Similar rules as described for the primary endpoint were used for determination of OR status at 24 weeks in case of missing assessment within a window of 21 to 27 weeks. For this endpoint, data entered by the local investigators were used.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At 24 weeks.
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Statistical analysis title |
Stratified logistic regression | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between arm comparison of OR at 24 weeks
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Comparison groups |
Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF v Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF
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Number of subjects included in analysis |
192
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [14] | ||||||||||||
P-value |
= 0.046 | ||||||||||||
Method |
stratified logistic regression | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.53
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.28 | ||||||||||||
upper limit |
0.99 | ||||||||||||
Notes [14] - Arm A vs B |
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End point title |
SE | Duration of complete response (DUR) | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier analysis.
DUR was calculated from when the criteria for CR (according to local assessments recorded on the tumor form) were met, until documentation of relapse thereafter. Only patients with a CR (n=56) were included in this analysis. Patients without any documentation of relapse thereafter were censored at the last time they were known to be without relapse (i.e. last date of tumor assessment without relapse) and before the start of a new anti-lymphoma treatment, if any.
A total of 9 patients experienced an event in Arm A and 6 in Arm B.
Note: Median and upper 95% confidence intervall were note reached for both arms. Dummy data ("9999") entered due to database restrictions.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From achieving criteria for CR until documentation of relapse thereafter.
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Notes [15] - Only for patients achieving CR. [16] - Only for patients achieving CR. |
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Statistical analysis title |
Stratified Cox proportional hazards model | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between arm comparison of DUR months.
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Comparison groups |
Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF v Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF
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Number of subjects included in analysis |
58
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [17] | ||||||||||||
P-value |
= 0.454 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.64
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||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.2 | ||||||||||||
upper limit |
2.06 | ||||||||||||
Notes [17] - Arm B vs A |
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End point title |
SE | Progression-free survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier analysis.
Progression-free survival (PFS) was calculated from randomization until the first event of interest:
- disease progression or relapse
- death from any cause
Patients not experiencing an event, including patients receiving a subsequent anti-lymphoma therapy without documented disease progression or relapse, were censored at the last time they were known to be without progression (i.e. last date of tumor assessment without progression) and before the start of a new anti-lymphoma treatment, if any.
A total of 48 patients experienced a PFS event in Arm A and 36 in Arm B.
Note: Upper 95%-CI for arm B was not reached. Dummy data ("9999") entered due to database restrictions.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From baseline until disease progression or relapse or death from any cause.
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Statistical analysis title |
Stratified Cox proportional hazards model | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between arm comparison of PFS months.
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Comparison groups |
Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF v Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF
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Number of subjects included in analysis |
192
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [18] | ||||||||||||
P-value |
= 0.057 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.64
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.4 | ||||||||||||
upper limit |
1.01 | ||||||||||||
Notes [18] - Arm B vs A |
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End point title |
SE | Event-free survival (EFS) | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier analysis.
Event-free survival (time to treatment failure) was calculated from randomization to premature discontinuation of trial treatment for any reason (e.g., insufficient response at first, second or third restaging at 12, 24 or 52 weeks, progressive disease, toxicity, patient preference, initiation of new anti-lymphoma treatment without documented progression, secondary malignancy or death).
After completion of trial therapy the following was considered as event: progressive disease, death, initiation of new anti-lymphoma treatment without documented progression or secondary malignancy. Patients not experiencing an event will were censored at the last date they were known to be alive.
A total of 70 patients experienced an EFS event in Arm A and 56 in Arm B.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization to premature discontinuation of trial treatment for any reason.
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Statistical analysis title |
Stratified Cox proportional hazards model | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between arm comparison of EFS months.
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Comparison groups |
Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF v Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF
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Number of subjects included in analysis |
192
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [19] | ||||||||||||
P-value |
= 0.053 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.69
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.47 | ||||||||||||
upper limit |
1 | ||||||||||||
Notes [19] - Arm B vs A |
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End point title |
SE | Time to next anti-lymphoma therapy (TTNT) | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier analysis.
Time to next anti-lymphoma therapy (TTNT) was calculated from randomization until the start of the first off-trial anti-lymphoma treatment. Patients not receiving any off-trial anti-lymphoma treatment were censored at the last follow-up visit.
A total of 52 patients experienced a TTNT event in Arm A and 43 in Arm B.
Note: Upper 95%-CI not reached for arm A and B. Dummy data ("9999") entered due to database restrictions.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the start of the first off-trial anti-lymphoma treatment.
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Statistical analysis title |
Stratified Cox proportional hazards model | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between arm comparison of TTNT months.
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Comparison groups |
Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF v Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF
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Number of subjects included in analysis |
192
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [20] | ||||||||||||
P-value |
= 0.112 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.71
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.46 | ||||||||||||
upper limit |
1.09 | ||||||||||||
Notes [20] - Arm B vs A |
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End point title |
SE | Overall survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier analysis.
OS was calculated from randomization until death. Patients not experiencing an event were censored at the last date they were known to be alive.
A total of 9 patients died in Arm A and 7 in Arm B.
Note: Median and upper 95%-CI for arm A and B, and additionally the lower 95%-CI for arm A were not reached. Dummy data ("9999") entered due to database restrictions.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until death.
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Statistical analysis title |
Stratified Cox proportional hazards model | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between arm comparison of OS months.
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Comparison groups |
Arm A | Rituximab + Placebo - FAS/PPS/SAF v Arm B | Rituximab + Ibrutinib - FAS/PPS/SAF
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
192
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [21] | ||||||||||||
P-value |
= 0.81 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.88
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.3 | ||||||||||||
upper limit |
2.56 | ||||||||||||
Notes [21] - Arm B vs A |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AE reporting period is from registration into the trial until 30 days after end of treatment (or immediately prior to next off-trial treatment, whichever occurs first).
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Adverse event reporting additional description |
Ongoing AEs need to be followed-up until resolution or permanent sequelae or start of new therapy.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A | Rituximab + Placebo
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B | Rituximab + Ibrutinib
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Jun 2016 |
A substantial amendment has been issued in order to adapt the Serious Adverse Event definition and reporting in the protocol.
Further changes:
- Risk changes: due to the new IB of Ibrutinib (Version 9, 30th June 2015) the chapter “drug related adverse events” (section 10.3) of the protocol was updated.
- Adaptations to answer conditions issued by the Norwegian Medicines Agency
- Administrative changes, clarifications and inconsistencies: correction of typos and wording |
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23 Dec 2016 |
A substantial amendment has been issued. The main reason for the amendment was the update of the risk section of the protocol and of the PIS/IC documents due to the release of the new IB of Ibrutinib (Version 10, 29th August 2016).
Summary of changes:
- Risk section: the chapter “drug related adverse events” (section 10.3) of the protocol was updated according to the new IB of Ibrutinib (Version 10, 29th August 2016).
- Exclusion criteria: patient treatment with Aspirin up to 300 mg/daily is now allowed (section 6.2).
- Translational research projects for the Biobank in Norway and Sweden: minor modifications were made concerning sample collections: amount and less time points (section 18.1).
- Trial summary: has been integrated directly into the protocol.
- Swiss Specific Appendix: description on how to order Rituximab provided by Roche in Switzerland.
- Administrative changes, clarifications and inconsistencies: correction of typos and wording. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |