| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced stomach cancer |
| adenocarcinoma avanzado de estómago |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced stomach cancer |
| adenocarcinoma avanzado de estómago |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066354 |
| E.1.2 | Term | Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of GS-5745 versus placebo in combination with mFOLFOX6 as measured by overall survival (OS) |
| Comparar la eficacia de GS-5745 con la del placebo en combinación con mFOLFOX6 medida mediante la supervivencia global (SG). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the efficacy of GS-5745 versus placebo in combination with mFOLFOX6 as measured by progression-free survival (PFS)
To compare the efficacy of GS-5745 versus placebo in combination with mFOLFOX6 as measured by objective response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1)
To compare the safety of GS-5745 versus placebo in combination with mFOLFOX6 |
Comparar la eficacia de GS-5745 con la del placebo en combinación con mFOLFOX6 medida mediante la supervivencia sin progresión (SSP).
Comparar la eficacia de GS-5745 con la del placebo en combinación con mFOLFOX6 medida mediante la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST v1.1).
Comparar la seguridad de GS-5745 con la del placebo en combinación con mFOLFOX6 |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria:
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for participation in this study:
1) Male or female more than but equal to 18 years of age
2) Histologically confirmed adenocarcinoma of the stomach or GEJ with inoperable, locally advanced or metastatic disease, not amenable to curative therapy
Adenocarcinoma of the GEJ is defined as tumors that have their center within 5 cm proximal and distal of the anatomical esophago-gastric junction as described in Siewert?s classification system
3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)<= 1
4) Measurable disease or non-measurable but evaluable disease, according to RECIST v1.1. Subjects with peritoneal disease would generally be regarded as having evaluable disease and allowed to enter the trial
5) Subjects not receiving anticoagulant medication must have an international normalized ratio (INR) <= 1.5 and activated partial thromboplastin (aPTT) <= 1.5 x upper limit of normal (ULN) within 7 days prior to randomization. The use of full-dose oral or parenteral anticoagulants is permitted as long as the INR or aPTT is within therapeutic limits (according to the medical standard in the institution) and the subject has been on stable dose of anticoagulants for at least 1 week at the time of randomization
Adenocarcinoma of the GEJ is defined as tumors that have their center within 5 cm proximal and distal of the anatomical esophago-gastric junction as described in Siewert?s classification system
3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 1
4) Measurable disease or non-measurable but evaluable disease, according to RECIST v1.1. Subjects with peritoneal disease would generally be regarded as having evaluable disease and allowed to enter the trial
5) Subjects not receiving anticoagulant medication must have an international normalized ratio (INR) ? 1.5 and activated partial thromboplastin (aPTT) ? 1.5 x upper limit of normal (ULN) within 7 days prior to randomization
The use of full-dose oral or parenteral anticoagulants is permitted as long as the INR or aPTT is within therapeutic limits (according to the medical standard in the institution) and the subject has been on stable dose of anticoagulants for at least 1 week at the time of randomization
6) Adequate hematologic function:
a) neutrophils >= 1.5 x 10 power 9/L
b) platelets >= 100 x 10 power 9/L
c) hemoglobin >= 9 g/dL
7) Adequate hepatic function:
a) Direct or total bilirubin <= 1.5 x ULN
b) ALT and AST <=2.5 x ULN, in case of liver metastases ? 5 x ULN
8) Creatinine clearance (CLcr) should be ? 60 mL/min based on the Cockroft-Gault formula. Subjects with a CLcr just below 60 mL/min may be eligible if a measured creatinine clearance (based on 24 hour urine collection or other reliable method) is >= 60 mL/min
9) For female subjects of childbearing potential, willingness to use a protocol-recommended method of contraception from the screening visit throughout the study treatment period, for 90 days following the last dose of study drug (GS-5745/placebo), and for 6 months after the last dose of 5-FU unless the subject chooses continuous heterosexual abstinence as a lifestyle-choice.
10) For male subjects of reproductive potential having intercourse with females of childbearing potential, willingness to use a protocol recommended method of contraception and to refrain from sperm onation from the start of study drug, throughout the study treatment period, for 90 days after administration of the last dose of any study drug, and for 6 months following the last dose of 5-FU
11) Breastfeeding females must agree to discontinue nursing before study drug administration
12) In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current disease status, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative treatments for the subject?s cancer
13) Willingness to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions
14) Evidence of a signed informed consent prior to implementation of any protocol specific procedure |
Criterios de inclusión:
Para ser apto para participar en este estudio, los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión siguientes:
1) Hombres o mujeres >= 18 años de edad.
2) Adenocarcinoma de estómago o de la UGE histológicamente confirmado con enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable no susceptible de tratamiento curativo. El adenocarcinoma de la UGE se define como tumores que tienen su centro a menos de 5 cm
proximales y distales de la unión gastroesofágica anatómica como se describe en el sistema de
clasificación de Siewert.
3) Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) <=1.
4) Enfermedad mensurable o no mensurable pero evaluable, según los criterios RECIST v1.1. Generalmente se considerará a los pacientes con enfermedad peritoneal como pacientes con enfermedad evaluable y se les permitirá participar en el ensayo clínico.
5) Los pacientes que no estén recibiendo medicación anticoagulante deberán tener un cociente internacional normalizado (international normalized ratio, INR) <=1,5 y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) <=1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en los 7 días previos a la aleatorización. Está permitido el uso de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas siempre que el INR y el TTPa se encuentren dentro de los límites terapéuticos (conforme a los estándares médicos del centro) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos la semana previa a la aleatorización.
6) Función hematológica adecuada:
a) neutrófilos >=1,5 x 109/l
b) plaquetas >= 100 x 109/l
c) hemoglobina>= 9 g/dl
7) Función hepática adecuada:
a) Bilirrubina directa o total<=1,5 veces el LSN.
b) ALT y AST <=2,5 veces el LSN, en caso de metástasis hepáticas <=5 veces el LSN.
8) El aclaramiento de creatinina (CLcr) deberá ser >=60 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockroft-Gault. Los pacientes con un CLcr justo por debajo de 60 ml/min pueden ser aptos si alguna de las
medidas de aclaramiento de creatinina (en función de la recogida de orina de 24 h u otro método fiable) es >=60 ml/min.
9) Las pacientes en edad fértil, deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo recomendado en el protocolo desde la visita de selección, a lo largo de todo el periodo de tratamiento del estudio, durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio (GS-
5745/placebo), y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de 5-FU a menos que la paciente elija continuar con la abstinencia heterosexual como estilo de vida
10) Los pacientes varones con capacidad reproductora que mantengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, deberán estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo recomendado en el protocolo y abstenerse de donar semen desde el inicio del tratamiento con el fármaco del estudio, a lo largo del periodo de tratamiento del estudio, durante 90 días después de la administración de la última dosis de cualquier fármaco del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de 5-FU
11)Las mujeres en periodo de lactancia deberán aceptar interrumpir la lactancia antes de la administración del fármaco del estudio.
12) Según el criterio del investigador, la participación en el protocolo ofrece una relación riesgo beneficio aceptable cuando se considera el estado actual de la enfermedad, la afección y los posibles beneficios y riesgos de los tratamientos alternativos para el cáncer del paciente.
13) Deberán estar dispuestos a cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, los estudios de diagnóstico por imagen, la pruebas analíticas, otros procedimientos del estudio y las restricciones del mismo.
14) Deberán dejar constancia de un consentimiento informado firmado antes de la aplicación de cualquier procedimiento específico del protocolo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria
Subjects who meet any of the following exclusion criteria are not to be
randomized in this study:
1) Previous chemotherapy for locally advanced or metastatic gastric
or GEJ cancer. Subjects may have received prior neoadjuvant or
adjuvant chemotherapy as long as it was completed at least
6 months prior to randomization
2) Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) cancer
(primary tumor or metastatic lesion). HER2-positivity is defined as
either IHC3+ or IHC2+/ISH+ (ISH positivity is defined as a
HER2:CEP17 ratio of ?2.0.)
3) Radiotherapy within 28 days of randomization. Patients given
palliative radiotherapy to peripheral sites (eg, bone metastasis) may
enter the study before 28 days have elapsed but must have
recovered from any acute, reversible effects
4) Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to,
active uncontrolled infection, active gastrointestinal bleeding,
uncontrolled cardiac arrhythmia, or psychiatric illness/social
situation that would limit compliance with study requirements as
judged by treating physician
5) History of a concurrent or second malignancy except for
adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of
the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer,
asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease
and with no requirement for therapy or requiring only hormonal
therapy and with normal prostate-specific antigen for ? 1 year prior
to randomization, adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently
in complete remission, or any other cancer that has been in
complete remission for ? 5 years
6) Major surgery, defined as any surgical procedure that involves
general anesthesia and a significant incision (ie, larger than what is
required for placement of central venous access, percutaneous
feeding tube, or biopsy), within 28 days of first dose of study drug
7) Known positive status for human immunodeficiency virus (HIV)
8) Known acute or chronic-active infection with hepatitis B virus
(HBV) or hepatitis C virus (HCV)
9) Peripheral neuropathy ? Grade 2 according to Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.03
10) Chronic daily treatment with oral corticosteroids
(dose of > 10 mg/day methylprednisolone equivalent). Inhaled
steroids and short courses of oral steroids for anti-emesis or as an
appetite stimulant are allowed
11) Pregnant or breastfeeding women (pregnancy needs to be excluded
by testing of beta-human chorionic gonadotropin [?-hCG])
12) Known or suspected central nervous system metastases
13) Known dihydropyrimidine dehydrogenase-deficiency
(special screening not required)
14) Known alcohol or drug abuse or any other medical or psychiatric
condition which contraindicates participation in the study
15) Documented myocardial infarction or unstable/uncontrolled
cardiac disease (ie, unstable angina, congestive heart failure
[New York Heart Association > Class II]) within 6 months of
randomization
16) Active tuberculosis or history of latent tuberculosis that has not been treated
17) Any chronic medical condition that, in the opinion of the Investigator, would make the subject unsuitable for the study or would prevent compliance with the study protocol.
18) Serious systemic fungal, bacterial, viral, or other infection that is
not controlled or requires intravenous antibiotics
19) Experimental medical treatment within 28 days prior to
randomization
20) Known hypersensitivity to any of the study drugs or excipients or
to Chinese hamster ovary cell products or to recombinant human or
humanized antibodies |
Criterios de exclusión:
No se aleatorizará en este estudio a los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión:
1) Quimioterapia previa para un cáncer gástrico o de la UGE localmente avanzado o metastásico. Los pacientes podrán haber recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante previa siempre que esta se
haya completado al menos 6 meses antes de la aleatorización.
2) Cáncer con receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2) (tumor principal o lesión metastásica). La positividad para HER2 se define como IHQ3+ o IHQ2+/ISH+ (la positividad en ISH se define como una relación
HER2:CEP17 >=2,0.)
3) Radioterapia en los 28 días previos a la aleatorización. Los pacientes que hayan recibido radioterapia paliativa en sitios periféricos (p. ej., metástasis óseas) pueden entrar en el estudio antes de que hayan transcurrido 28 días pero deberán haberse recuperado de cualquier efecto agudo reversible.
4) Enfermedades intercurrentes no controladas incluidas, entre otras, infección activa no controlada, hemorragia gastrointestinal activa, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad psiquiátrica/situación social que pudiera dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio según el criterio del médico encargado del tratamiento.
5) Antecedentes de neoplasia maligna concurrente o segundo cáncer, salvo carcinoma basocelular o espinocelular local adecuadamente tratado, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida
que no necesite tratamiento o para el que solo sea necesario un tratamiento hormonal y con niveles normales de antígeno prostático específico durante >=1 año antes de la aleatorización, cáncer en estadio 1 o 2 adecuadamente tratado en remisión completa en la actualidad, o cualquier otro cáncer que lleve en remisión completa>=5 años.
6) Cirugía mayor, definida como cualquier procedimiento quirúrgico en el que sea necesaria anestesia general y una incisión significativa (es decir, de mayores dimensiones que las necesarias para colocar un acceso venoso central, una sonda de alimentación percutánea o una biopsia) en los 28 días previos a la primera dosis de fármaco del estudio.
7) Resultado positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8) Infección aguda o crónica activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la hepatitis C (VHC).
9) Neuropatía periférica >= grado 2 según la versión 4.03 de los criterios de terminología común para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).
10) Tratamiento crónico diario con corticoesteroides orales (dosis >10 mg/día de equivalente de metilprednisolona). Están permitidos los
esteroides inhalados y tratamientos cortos con esteroides orales como antieméticos o como estimulantes del apetito.
11) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia (es necesario excluir el embarazo mediante una prueba de la gonadotropina coriónica humana beta [beta-human chorionic gonadotropin, ?-hCG]).
12) Metástasis en el sistema nervioso central conocidas o sospechadas.
13) Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa conocida (no se requiere selección especial).
14) Abuso conocido del alcohol o de drogas o cualquier otra afección médica o psiquiátrica que contraindique su participación en el estudio.
15) Infarto de miocardio documentado o enfermedad cardíaca inestable/no controlada (es decir, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva [clase >II según la Asociación del Corazón de Nueva
York (New York Heart Association)]) en los 6 meses previos a la aleatorización.
16) Tuberculosis activa o antecedentes de tuberculosis latente que no ha sido tratada
17) Cualquier condición médica crónica que, en opinión del Investigador hiciese que el paciente no fuese apto para el estudio o impediría el cumplimiento del protocolo de estudio
18) Infección fúngica, bacteriana, vírica o de otro tipo sistémica grave que no esté controlada o requiera tratamiento intravenoso con antibióticos.
19)Tratamiento médico experimental en los 28 días previos a la aleatorización.
20) Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos o excipientes del estudio, a productos de las células de ovario de hámster chino o a anticuerpos humanos o humanizados recombinantes. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) - defined as the time from date of randomization to death from any cause |
| Supervivencia global (SG), definida como el intervalo entre la fecha de aleatorización y la muerte por cualquier causa. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time Frame: Up to 8 years |
| Periodo de tiempo: hasta 8 años |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following secondary endpoints will be defined and analyzed in this study:
1) Progression free survival (PFS) ? defined as the time from randomization to the earlier of first documentation of definitive disease progression or death from any cause
2) Objective response rate (ORR) ? defined as the proportion of subjects who achieve a CR or PR as assessed by RECIST v1.1
3) Safety measurements including incidence of adverse events, clinical relevant changes in laboratory values and vital signs. |
En este estudio se definirán y analizarán los siguientes criterios de
valoración secundarios:
1)Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el intervalo de tiempo desde la aleatorización hasta la primera vez que se documenta una progresión concluyente de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que se produzca primero.
2)Tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como la proporción de pacientes que consiguen una RC o una RP, evaluada según los criterios RECIST v1.1.
3) Parámetros de seguridad incluyendo la incidencia de acontecimientos adversos, cambios clínicamente relevantes en los valores analíticos y en las constantes vitales. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.[Time Frame: Up to 8 years]
2.[Time Frame: Up to 8 years] |
1. Periodo de tiempo: hasta 8 años
2. Periodo de tiempo: hasta 8 años |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial will be defined as when all subjects have completed LTFU (Long Term Follow-Up) or discontinued their participation in the study due to death, withdrawal of consent or lost to follow up. |
El final del ensayo clínico se definirá como el momento en que todos los pacientes hayan completado el SLP o suspendido definitivamente su participación en el estudio debido a la muerte, la retirada del
consentimiento o la pérdida del seguimiento |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
