| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adenocarcinoma of the gastroesophageal |
| Adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced stomach cancer |
| cancro allo stomaco avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066354 |
| E.1.2 | Term | Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of GS-5745 versus placebo in combination with mFOLFOX6 as measured by overall survival (OS) |
| Confrontare l¿efficacia di GS-5745 rispetto a placebo in combinazione con mFOLFOX6 in base alla sopravvivenza globale (OS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the efficacy of GS-5745 versus placebo in combination with mFOLFOX6 as measured by progression-free survival (PFS)
To compare the efficacy of GS-5745 versus placebo in combination with mFOLFOX6 as measured by objective response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1)
To compare the safety of GS-5745 versus placebo in combination with mFOLFOX6 |
Confrontare l¿efficacia di GS-5745 rispetto a placebo in combinazione con mFOLFOX6 in base alla sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Confrontare l¿efficacia di GS-5745 rispetto a placebo in combinazione con mFOLFOX6 in base al tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST v1.1)
Confrontare la sicurezza di GS-5745 rispetto a placebo in combinazione con mFOLFOX6 in base all¿incidenza degli eventi avversi, alle variazioni clinicamente rilevanti nei valori di laboratorio e ai segni vitali
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria:
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible
for participation in this study:
1) Male or female more than but equal to 18 years of age
2) Histologically confirmed adenocarcinoma of the stomach or GEJ
with inoperable, locally advanced or metastatic disease, not
amenable to curative therapy
Adenocarcinoma of the GEJ is defined as tumors that have their
center within 5 cm proximal and distal of the anatomical
esophago-gastric junction as described in Siewert’s classification
system
3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1
4) Measurable disease or non-measurable but evaluable disease,
according to RECIST v1.1. Subjects with peritoneal disease would
generally be regarded as having evaluable disease and allowed to
enter the trial
5) Subjects not receiving anticoagulant medication must have an
international normalized ratio (INR) = 1.5 and activated partial
thromboplastin (aPTT) = 1.5 x upper limit of normal (ULN) within
7 days prior to randomization
The use of full-dose oral or parenteral anticoagulants is permitted
as long as the INR or aPTT is within therapeutic limits (according
to the medical standard in the institution) and the subject has been
on stable dose of anticoagulants for at least 1 week at the time of
randomization
6) Adequate hematologic function:
a) neutrophils more than but equal to 1.5 x 10 power 9/L
b) platelets more than but equal to 100 x 10 power 9/L
c) hemoglobin more than but equal to 9 g/dL
7) Adequate hepatic function:
a) Direct or total bilirubin less than equal to 1.5 x ULN
b) ALT and AST less than but equal to 2.5 x ULN, in case of liver metastases
= 5 x ULN
8) Creatinine clearance (CLcr) should be = 60 mL/min based on the
Cockroft-Gault formula. Subjects with a CLcr just below
60 mL/min may be eligible if a measured creatinine clearance
(based on 24 hour urine collection or other reliable method) is
= 60 mL/min
9) For female subjects of childbearing potential, willingness to use a
protocol-recommended method of contraception from the
screening visit throughout the study treatment period, for 90 days
following the last dose of study drug (GS-5745/placebo), and for
6 months after the last dose of 5-FU unless the subject chooses
continuous heterosexual abstinence as a lifestyle-choice.
10) For male subjects of reproductive potential having intercourse with
females of childbearing potential, willingness to use a protocol
recommended method of contraception and to refrain from sperm
donation from the start of study drug, throughout the study
treatment period, for 90 days after administration of the last dose of
any study drug, and for 6 months following the last dose of 5-FU
11) Breastfeeding females must agree to discontinue nursing before
study drug administration
12) In the judgment of the investigator, participation in the protocol
offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current
disease status, medical condition, and the potential benefits and
risks of alternative treatments for the subject’s cancer
13) Willingness to comply with scheduled visits, drug administration
plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and
study restrictions
14) Evidence of a signed informed consent prior to implementation of
any protocol specific procedure |
Criteri di inclusione:
Per risultare idonei alla partecipazione allo studio, i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:
1)Pazienti di ambo i sessi di età pari o superiore a 18 anni
2)Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) confermato istologicamente con malattia inoperabile, localmente avanzata o metastatica, non suscettibile di terapia curativa
Con adenocarcinoma della GEJ si intendono tumori il cui centro è situato entro 5 cm prossimalmente e distalmente alla giunzione anatomica esofago-gastrica, come descritto nel sistema di classificazione di Siewert
3)Stato della prestazione secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) =1
4)Malattia misurabile o malattia non misurabile ma valutabile, secondo i criteri RECIST v1.1. I soggetti con malattia peritoneale saranno generalmente considerati affetti da malattia valutabile e idonei alla partecipazione alla sperimentazione
5)I soggetti non in trattamento con un farmaco anticoagulante devono presentare un rapporto internazionale normalizzato (INR) =1,5 e livelli di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =1,5 volte il limite superiore della normalità (ULN) entro 7 giorni prima della randomizzazione
L’uso di anticoagulanti per via orale o parenterale a dose piena è consentito a condizione che l’INR o l’aPTT sia entro i limiti terapeutici (in base allo standard medico in vigore presso l’Istituto) e il soggetto sia in trattamento con una dose stabile di anticoagulanti da almeno 1 settimana al momento della randomizzazione
6)Funzione ematologica adeguata:
a) Neutrofili maggiori o uguali a 1,5 x 10 alla 9/l
b) Piastrine maggiori o uguali a 100 x 10 alla 9/l
c) Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dl
7)Funzione epatica adeguata:
a) Bilirubina diretta o totale inferiore o uguale a 1,5 x ULN
b) ALT e AST inferiori o uguali a 2,5 x ULN, in caso di metastasi epatiche
=5 x ULN
8)La clearance della creatinina (ClCr) deve essere =60 ml/min in base alla formula di Cockroft-Gault. I soggetti con un livello di ClCr poco inferiore a 60 ml/min potrebbero essere idonei qualora un valore misurato di clearance della creatinina (in base alla raccolta delle urine delle 24 ore o altro metodo affidabile) risulti =60 ml/min
9) Per i soggetti di sesso femminile fertili, disponibilità a utilizzare un metodo di contraccezione raccomandato dal protocollo a partire dalla visita di screening durante tutto il periodo di trattamento dello studio, per 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio (GS-5745/placebo) e per 6 mesi dopo l’ultima dose di 5-FU, salvo laddove il soggetto opti per un’astinenza eterosessuale continua come scelta di vita.
0) Per i soggetti di sesso maschile con potenziale riproduttivo che abbiano rapporti con donne fertili, disponibilità a utilizzare un metodo di contraccezione raccomandato dal protocollo e ad astenersi dalla donazione di sperma a partire dall’inizio del trattamento con il farmaco dello studio, durante tutto il periodo di trattamento dello studio, per 90 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di qualsiasi farmaco dello studio e per 6 mesi dopo l’ultima dose di 5-FU
11) Le donne che allattano devono accettare di interrompere l’allattamento prima della somministrazione del farmaco dello studio
12) A giudizio dello sperimentatore, la partecipazione al protocollo offre un rapporto rischio-beneficio accettabile, in considerazione dell’attuale stato della malattia, della condizione medica e dei potenziali benefici e rischi dei trattamenti alternativi per il tumore del soggetto
13) Disponibilità a rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, gli esami di diagnostica per immagini, gli esami di laboratorio, le altre procedure dello studio e le restrizioni dello studio
14) Evidenza di consenso informato firmato prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura specifica del protocollo
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria
Subjects who meet any of the following exclusion criteria are not to be randomized in this study:
1) Previous chemotherapy for locally advanced or metastatic gastric or GEJ cancer. Subjects may have received prior neoadjuvant or
adjuvant chemotherapy as long as it was completed at least
6 months prior to randomization
2) Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) cancer
(primary tumor or metastatic lesion). HER2-positivity is defined as
either IHC3+ or IHC2+/ISH+ (ISH positivity is defined as a
HER2:CEP17 ratio of =2.0.)
3) Radiotherapy within 28 days of randomization. Patients given
palliative radiotherapy to peripheral sites (eg, bone metastasis) may
enter the study before 28 days have elapsed but must have
recovered from any acute, reversible effects
4) Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to,
active uncontrolled infection, active gastrointestinal bleeding,
uncontrolled cardiac arrhythmia, or psychiatric illness/social
situation that would limit compliance with study requirements as
judged by treating physician
5) History of a concurrent or second malignancy except for
adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of
the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer,
asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease
and with no requirement for therapy or requiring only hormonal
therapy and with normal prostate-specific antigen for = 1 year prior
to randomization, adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently
in complete remission, or any other cancer that has been in
complete remission for = 5 years
6) Major surgery, defined as any surgical procedure that involves
general anesthesia and a significant incision (ie, larger than what is
required for placement of central venous access, percutaneous
feeding tube, or biopsy), within 28 days of first dose of study drug
7) Known positive status for human immunodeficiency virus (HIV)
8) Known acute or chronic-active infection with hepatitis B virus
(HBV) or hepatitis C virus (HCV)
9) Peripheral neuropathy = Grade 2 according to Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.03
10) Chronic daily treatment with oral corticosteroids
(dose of > 10 mg/day methylprednisolone equivalent). Inhaled
steroids and short courses of oral steroids for anti-emesis or as an
appetite stimulant are allowed
11) Pregnant or breastfeeding women (pregnancy needs to be excluded
by testing of beta-human chorionic gonadotropin [ß-hCG])
12) Known or suspected central nervous system metastases
13) Known dihydropyrimidine dehydrogenase-deficiency
(special screening not required)
14) Known alcohol or drug abuse or any other medical or psychiatric
condition which contraindicates participation in the study
15) Documented myocardial infarction or unstable/uncontrolled
cardiac disease (ie, unstable angina, congestive heart failure
[New York Heart Association > Class II]) within 6 months of
randomization
16) Active tuberculosis or history of latent tuberculosis that has not been treated
17) Any chronic medical condition that, in the opinion of the Investigator, would make the subject unsuitable for the study or would prevent compliance with the study protocol.
18) Serious systemic fungal, bacterial, viral, or other inection that is not controlled or requires intravenous antibiotics
19) Experimental medical treatment within 28 days prior to randomization
20) Known hypersensitivity to any of the study drugs or excipients or to Chinese hamster ovary cell products or to recombinant human or
humanized antibodies |
Criteri di esclusione
I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non saranno randomizzati in questo studio:
1) Precedente chemioterapia per carcinoma gastrico o GEJ localmente avanzato o metastatico. I soggetti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a condizione che sia stata completata almeno 6 mesi prima della randomizzazione
2) Tumore con positività del recettore per il fattore di crescita dell’epidermide umano 2 (HER2) (tumore primario o lesione metastatica). La positività per HER2 è definita come punteggio immunoistochimico (IHC) 3+ oppure IHC2+/ibridazione in situ (ISH) positiva (con positività ISH si intende un rapporto HER2:CEP17 =2,0).
3) Radioterapia nei 28 giorni precedenti la randomizzazione. I pazienti che abbiano ricevuto una radioterapia palliativa su sedi periferiche (ad es. metastasi ossee) possono accedere allo studio prima della scadenza dei 28 giorni, ma devono essersi pienamente ripresi da eventuali effetti acuti, reversibili
4) Malattia intercorrente non controllata, tra cui, in modo non limitativo, infezione attiva non controllata, sanguinamento gastrointestinale in fase attiva, aritmia cardiaca non controllata o malattia psichiatrica/situazione sociale che, a giudizio del medico curante, limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio
5) Anamnesi di tumore maligno concomitante o secondario, fatta eccezione per carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare a malignità locale adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma asintomatico della prostata senza malattia metastatica nota e che non richiede alcuna terapia o solo terapia ormonale e con valori normali di antigene prostatico specifico per =1 anno prima della randomizzazione, tumore in stadio 1 o 2 adeguatamente trattato, attualmente in completa remissione, o qualsiasi altro tumore in remissione completa da =5 anni
6) Intervento chirurgico maggiore, definito come qualsiasi procedura chirurgica che preveda un’anestesia generale e un’incisione significativa (ovvero, più ampia di quella richiesta per il posizionamento di un accesso venoso centrale, di una sonda per alimentazione percutanea o per l’esecuzione di una biopsia), nei 28 giorni precedenti la prima dose di farmaco dello studio
7) Nota positività per infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
8) Infezione acuta o cronica nota, in fase attiva, da virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV)
9) Neuropatia periferica di grado =2 in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) v.4.03
10) Trattamento giornaliero cronico con corticosteroidi orali
(dose >10 mg/die con equivalente di metilprednisolone). Gli steroidi per inalazione e brevi cicli di steroidi orali a scopo antiemetico o come stimolanti dell’appetito sono consentiti
11) Donne in gravidanza o allattamento (la gravidanza deve essere esclusa mediante test della beta-gonadotropina corionica umana [ß-hCG])
12) Metastasi note o sospette al sistema nervoso centrale
13) Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (non richiesto test di screening speciale)
14) Noto abuso di alcol o sostanze stupefacenti o qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica che controindichi la partecipazione allo studio
15) Infarto del miocardio documentato o malattia cardiaca instabile/non controllata (ad es., angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia [secondo la New York Heart Association > Classe II]) entro 6 mesi prima della randomizzazione
16) la tubercolosi attiva o storia di tubercolosi latente, che non ha stato trattato
17) Qualsiasi condizione medica cronica che, secondo il parere del Investigatore, renderebbe il soggetto non idoneo per lo studio o avrebbe fatto
evitare che il rispetto del protocollo di studio.
18) Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci o eccipienti dello studio o ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad anticorpi ricombinanti umani o umanizzati
19) trattamento medico sperimentale entro 28 giorni prima randomizzazione
20) nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio ed eccipienti o ai prodotti criceto cellule ovariche cinesi o per la salute umana ricombinante o
anticorpi umanizzati |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS) - defined as the time from date of randomization to
death from any cause |
| Sopravvivenza globale (OS), definita come l’intervallo di tempo dalla data di randomizzazione al decesso per qualsiasi causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time Frame: Up to 8 years |
| Time Frame: Fino a 8 anni |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following secondary endpoints will be defined and analyzed in this
study:
1) Progression free survival (PFS) ¿ defined as the time from
randomization to the earlier of first documentation of definitive disease
progression or death from any cause
2) Objective response rate (ORR) ¿ defined as the proportion of
subjects who achieve a CR or PR as assessed by RECIST v1.1
3) Safety measurements including incidence of adverse events, clinical
relevant changes in laboratory values and vital signs. |
Nell¿ambito di questo studio saranno definiti e analizzati i seguenti endpoint secondari:
1) Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come l¿intervallo di tempo dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione di malattia definitiva o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima
2) Tasso di risposta obiettiva (ORR), definito come la percentuale di soggetti che ottiene una RC o una RP come valutato in base ai criteri RECIST v1.1
3) misure di sicurezza, tra cui l'incidenza di eventi avversi, cambiamenti clinicamente rilevanti nei valori di laboratorio e dei segni vitali |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.[Time Frame: Up to 8 years]
2.[Time Frame: Up to 8 years] |
1.[Time Frame: fino a 8 anni]
2.[Time Frame: fino a 8 anni] |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Chile |
| Colombia |
| Peru |
| Turkey |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial will be defined as when all subjects have completed LTFU (Long Term Follow-Up) or discontinued their participation in the study due to death, withdrawal of consent or lost to follow up. |
| La fine della sperimentazione sar¿ definita come il momento in cui tutti i soggetti avranno completato il follow-up a lungo termine (LTFU) o interrotto la loro partecipazione allo studio per decesso, ritiro del consenso o perdita al follow-up. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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