| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Asthma & elevated blood Eosinophils |
| Asma y concentración elevada de eosinófilos en sangre |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine the ability of reslizumab (110 mg) administered subcutaneously (sc) once every 4 weeks to produce a corticosteroid-sparing effect (as demonstrated by percent reduction in daily OCS use) in patients with OCS-dependent asthma and elevated blood eosinophils, without loss of asthma control. |
| El objetivo principal de este estudio es determinar la capacidad de reslizumab (110 mg) administrado por vía subcutánea (SC) una vez cada 4 semanas para conseguir un efecto de ahorro de corticosteroides(según lo demostrado por la reducción porcentual del uso diario de CCO) en pacientes con asma dependiente de CCO y concentración elevada de eosinófilos en sangre, sin perder el control del asma. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective of this study is to evaluate the clinical benefits of reslizumab in the context of OCS reduction. |
| El objetivo secundario de este estudio es evaluar los beneficios clínicos de reslizumab en el contexto de la reducción de CCO. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may be included in the study only if they meet all of the following criteria:
a. The patient is male or female, 12 years of age and older, with a previous diagnosis of asthma. Patients 12 to <18 years of age are excluded from participating in South Korea and Argentina, and patients 66 years of age and older are excluded from participating in South Korea.
b. Written informed consent is obtained. A patient 12 through <18 years of age must provide assent and his/her parent(s) or legal guardian(s) must provide consent.
c. The patient continues to require an average daily maintenance dose of OCS or equivalent for asthma of between 5 and 40 mg during the 3 months prior to screening. Patients on an OCS dose of >40 mg at screening who the investigator believes may be able to decrease OCS dose tominor or equal 40 mg during the optimization period may also be enrolled. Note: every-other-day dosing that is within this daily average (ie, 10 to 80 mg) is allowed.
d. The patient has a documented blood eosinophil level of at least 300/µL during the previous 12 months while on at least medium dose inhaled corticosteroid (ICS) (eg, maior or equal 440 µg/day of fluticasone propionate or equivalent daily), or maior or equal 300/µL at screening while on chronic OCS or that becomes manifest during the OCS optimization period or at the week -2 visit (end of optimization period/beginning of run-in period).
e. The patient has required at least 880 µg of inhaled fluticasone propionate or equivalent daily PLUS another controller(s) (eg, long-acting beta-adrenergic agonist [LABA], long-acting anti-muscarinic antagonist [LAMA], leukotriene inhibitor, or theophylline), or documented intolerance to another controller, for at least 6 months prior to the screening visit. For a fixed-dose ICS/LABA preparation, the highest labeled dose in that region will satisfy this criterion. For patients 12 through <18years of age, the ICS dose must be maior or equal 440 µg/day of fluticasone propionate or equivalent daily. Note: the dose and regimen of asthma controllers and any allergen immunotherapy should have been stable during the 30 days prior to signing the Informed Assent Form/Informed Consent Form (ICF).
f. The patient has FEV1 reversibility of at least 12% and an absolute change of at least 200 mL after administration of inhaled SABA according to the standard American Thoracic Society (ATS) or European Respiratory Society (ERS) protocol. Given the refractory nature of the disease in this population and the influence of high background controller medications on reversibility testing, documented FEV1 reversibility of 12% or a provocation concentration producing a 20% fall in FEV1 for methacholine of minor or equal to 8 mg/mL within 24 months of the screening visit, and performed according to the standard ATS/ERS procedures, would fulfill this criterion.
g. Females of childbearing potential (not surgically sterile or 2 years postmenopausal) must have exclusively same-sex partners or use medically acceptable methods of birth control and must agree to continue use of this method for the duration of the study and for 5 months after the last study drug dose. Acceptable methods of birth control include intrauterine device, systemic hormonal contraceptive (oral, implanted, transdermal, or injected), barrier method with spermicide, abstinence, and partner vasectomy.
h. The patient must be willing and able to comply with study restrictions, willing and able to perform requisite procedures and to remain at the clinic for the required duration during the study period, and willing to return to the clinic for the follow up evaluation as specified in this protocol.
i. Except for the OCS, which will be adjusted per protocol, the patient must maintain his/her usual asthma controller regimen without change throughout the screening, optimization, run-in, and treatment periods. |
Únicamente podrán participar en el estudio los pacientes que cumplan todos los criterios de inclusión siguientes:
a. El paciente es un varón o una mujer, de 12 o más años de edad, con diagnóstico previo de asma. En Corea del Sur y Argentina no podrán participar en el estudio pacientes de 12 a < 18 años de edad y en
Corea del Sur tampoco podrán participar pacientes de 66 o más años de edad.
b. Se ha obtenido el consentimiento informado por escrito. Los pacientes entre 12 y <18 años de edad deben dar su asentimiento, y sus padres o tutores legales deben dar su consentimiento.
c. El paciente sigue necesitando una dosis diaria media de mantenimiento de CCO o equivalente para el asma de entre 5 y 40 mg durante los 3 meses previos a la selección. Podrán participar también
pacientes con una dosis de CCO > 40 mg en la selección cuando el investigador considere que podrán reducir la dosis de CCO a ? 40 mg durante el período de optimización. Nota: se permite la
administración en días alternos siempre que se alcance esa dosis diaria media (es decir, entre 10 y 80 mg).
d. El paciente tiene una concentración documentada de eosinófilos en sangre de al menos 300/µL durante los 12 meses previos con la administración de al menos la dosis media de corticosteroides inhalados
(CCI) (por ejemplo, ?440 ?g/día de propionato de fluticasona o equivalente diario), o ?300/µL en laselección durante el tratamiento crónico con CCO, o que se manifiesta por primera vez durante el
período de optimización de CCO o en la visita de la semana -2 (final del período de optimización/inicio del período de preinclusión).
e. El paciente ha necesitado al menos 880 ?g de propionato de fluticasona inhalado o un equivalente diario MÁS otro(s) medicamento(s) para el control del asma (como agonista beta de acción prolongada
[ABAP], antagonista antimuscarínico de acción prolongada, inhibidor de leucotrienos o teofilina), o intolerancia documentada a otro medicamento para el control del asma, desde por lo menos 6 meses
antes de la visita de selección. En el caso de un preparado que combine CCI/ABAP en dosis fijas, la dosis más alta aprobada en la región en cuestión cumplirá este criterio. En los pacientes de 12 a < 18 años de edad, la dosis de CCI debe ser ?440 ?g/día de propionato de fluticasona o el equivalente diario. Nota: la dosis y la pauta de medicamentos utilizados para el control del asma y de cualquier inmunoterapia con alergenos deberán mantenerse estables desde 30 días antes de la firma del documento de asentimiento/consentimiento informado (DCI).
f. El paciente presenta una reversibilidad del FEV1 de al menos el 12 % y un variación absoluta de al menos 200 ml tras la administración de ABAC inhalados, de conformidad con el protocolo
normalizado de la American Thoracic Society (ATS) o la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias (ERS). Dada la naturaleza resistente de la enfermedad en esta población y la influencia
de la medicación de base utilizada anteriormente para el control del asma en la prueba de la reversibilidad, este criterio se cumplirá con una reversibilidad documentada del FEV1 del 12 % o una
disminución del 20 % en el FEV1 con una concentración de provocación para la metacolina de ?8 mg/ml en los 24 meses previos a la visita de selección y realizada conforme a los procedimientos
normalizados de ATS/ERS.
g. Las mujeres con capacidad de procrear (que no se hayan esterilizado quirúrgicamente o que no lleven dos años de posmenopausia) deberá tener exclusivamente parejas del mismo sexo o utilizar métodos
anticonceptivos que sea médicamente aceptables, y deberán comprometerse a seguir utilizando dicho método durante todo el tiempo que dure el estudio y hasta 5 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables son dispositivo intrauterino (DIU), anticonceptivos hormonales sistémicos (orales, implantados, transdérmicos o inyectados), un método de barrera con espermicida, abstinencia y vasectomía de la pareja.
h. El paciente ha de estar dispuesto y ser capaz de cumplir las restricciones del estudio, realizar los procedimientos exigidos, permanecer en el centro el tiempo necesario durante el período de estudio y acudir al centro para la evaluación de seguimiento según se especifica en este protocolo.
i. A excepción del CCO, que se ajustará como se indica en el protocolo, el paciente debe mantener su tratamiento habitual para el control del asma sin cambios durante los períodos de selección,
optimización, preinclusión y tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from participating in this study if they meet any of the following criteria:
a. The patient has any clinically significant, uncontrolled medical condition (treated or untreated) that would interfere with the study schedule or procedures and interpretation of efficacy results or would compromise the patient?s safety.
b. The patient has another confounding underlying lung disorder (eg, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, bronchiectasis eosinophilic granulomatosis with polyangiitis [also known as Churg-Strauss syndrome], or allergic bronchopulmonary aspergillosis).
c. The patient has a known hypereosinophilic syndrome.
d. The patient has a history of any malignancy within 5 years of the screening visit, except for treated and cured non-melanoma skin cancers.
e. The patient is pregnant or intends to become pregnant during the study or is a lactating woman. Any woman becoming pregnant will be withdrawn from the study.
f. The patient required treatment for an asthma exacerbation within 4 weeks of screening.
g. The patient is a current smoker (ie, has smoked within the last 6 months prior to screening) or has a smoking history maior or equal 10 pack-years.
h. The patient is currently using any systemic immunosuppressive or immunomodulatory biologic (eg, anti immunoglobulin E monoclonal antibody [mAb] or other mAb [eg, mepolizumab] or soluble receptor) or non-biologic (eg, methotrexate, cyclosporine), except maintenance OCS for the treatment of asthma. Previous use of such agents that occurred >5 half-lives from the screening visit may be allowed, if approved by the medical monitor.
i. The patient participated in a clinical study within 30 days or 5 half-lives of the investigational drug before screening, whichever is longer.
j. The patient was previously exposed to benralizumab within 12 months of screening.
k. The patient was previously exposed to reslizumab
l. The patient has a history of immunodeficiency disorder including human immunodeficiency virus.
m. The patient has current suspected drug and/or alcohol abuse.
n. The patient has had an active helminthic parasitic infection or was treated for one within 6 months of screening.
o. The patient has a history of allergic reactions or hypersensitivity to any component of the study drug.
p. The patient has a history of latex allergy. (The current prefilled syringe device has a natural rubber component to the needle shield.) |
No podrán participar en este estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios
siguientes:
a. El paciente tiene un trastorno médico clínicamente significativo no controlado (tratado o no tratado) que podría interferir con el calendario o los procedimientos del estudio y con la interpretación de los resultados de la eficacia, o que podría comprometer la seguridad del paciente.
b. El paciente tiene otro trastorno pulmonar subyacente que puede confundir (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiectasia, granulomatosis eosinofílica con poliangiitis [también conocido como síndrome de Churg-Strauss], o aspergilosis broncopulmonar alérgica [ABPA]).
c. El paciente presenta un síndrome hipereosinófilo conocido.
d. El paciente tiene antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años previos a la visita de selección, excepto cánceres de piel distintos de melanoma que hayan sido tratados y curados.
e. El paciente es una mujer embarazada o que pretende quedarse embarazada durante el estudio, o está en período de lactancia. Se retirará del estudio a todas las mujeres que se queden embarazadas.
f. El paciente precisa tratamiento por una exacerbación del asma durante las 4 semanas de la selección.
g. El paciente es actualmente fumador (es decir, ha fumado en los 6 meses previos a la selección) o ha fumado en el pasado mayor o igual que 10 paquetes año.
h. El paciente está usando actualmente algún tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador sistémico con un
producto biológico (por ejemplo, anticuerpo monoclonal [AmC] contra la inmunoglobulina E u otros AmC [como mepolizumab] o receptores solubles) o no biológico (por ejemplo, metotrexato o ciclosporina),
excepto CCO de mantenimiento para el tratamiento del asma. Nota: Se permitirá el uso previo de esos fármacos desde >5 semividas antes de la visita de selección, siempre que así lo apruebe el monitor médico.
i. El paciente ha participado en un estudio clínico en los 30 días o 5 semividas del fármaco de investigación anteriores a la selección, lo que más largo sea.
j. El paciente ha estado anteriormente expuesto a benralizumab en los 12 meses previos a la selección.
k. El paciente ha estado anteriormente expuesto a reslizumab.
l. El paciente tiene antecedentes de un trastorno de inmunodeficiencia, incluida la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana.
m. El paciente presenta actualmente o se sospecha que presenta un problema de abuso de drogas o alcohol.
n. El paciente ha presentado una infección parasitaria helmíntica activa o ha sido tratado por esa causa en los 6 meses previos a la selección.
o. El paciente tiene antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio.
p. El paciente tiene antecedentes de alergia al látex. (El dispositivo actual de la jeringa precargada tiene un componente de caucho natural en el capuchón de la aguja.) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy variable and endpoint for this study is the categorized percent reduction in the daily OCS dose during weeks 20 to 24 as compared with the dose at the end of the optimization phase. Percent reduction will be categorized as follows:
- 90% to 100%
- 75% to <90%
- 50% to <75%
- >0% to <50%
- No decrease in OCS, or loss of baseline asthma control during weeks 20 through 24, or discontinuation from study drug
Loss of baseline asthma control will be defined as FEV1 value of less than 80% of baseline at the week 24 visit, or clinically significant worsening in ACQ-6 score (change in score of 0.5) at the week 24 visit compared with baseline, and/or clinical asthma exacerbation during weeks 20 through 24. |
La variable y el criterio de valoración principal de la eficacia en este estudio es la reducción porcentual de la dosis diaria de CCO durante las semanas 20 a 24 frente a la dosis administrada al final de la fase de optimización.La reducción porcentual se
clasificará de la forma siguiente:
- entre el 90 % y el 100 %
- entre el 75 % y <90 %
- entre el 50 % y <75 %
- entre >0 % y <50 %
- sin reducción de la dosis de CCO, o pérdida del control basal del asma durante las semanas 20 a 24 o interrupción del tratamiento con el fármaco del estudio
La pérdida del control basal del asma se definirá como un valor del FEV1 inferior al 80 % del valor basal en la visita de la semana 24, o un empeoramiento clínicamente significativo de la puntuación obtenida en el Cuestionario sobre el control del asma (ACQ)-6 (variación de la
puntuación de 0,5) en la visita de la semana 24, en comparación con el momento basal, y/o exacerbación clínica del asma (según se define en la sección 6.7) durante las semanas 20 a 24). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| during the 20-24-week treatment period |
| Durante el periodo de tratamiento entre las semanas 20-24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are as follows:
- Proportion of patients achieving ?50% reduction in OCS dose at eeks 20 to 24 relative to the OCS dose at DoR/baseline, while maintaining asthma control
- Proportion of patients achieving dose reduction to ?5 mg daily dose at weeks 20 to 24, while maintaining asthma control
- Percent change from DoR/baseline in OCS dose at weeks 20 to 24
- Proportion of patients achieving less than 5 mg decrement in OCS dose (ie, the minimal and non-responders) at weeks 20 to 24 compared with the OCS dose at DoR/baseline, while maintaining asthma control
- Clinical asthma exacerbation related:
- Annualized rate of clinical asthma exacerbations requiring a burst of systemic corticosteroid (injection, or if oral, at least a doubling from the current OCS dose for at least 3 days); an asthma-specific hospital admission; or an asthma-specific emergency department visit during the treatment period (weeks 0 to 24)
- Proportion of patients discontinuing OCS at weeks 20 to 24, while maintaining asthma control |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia de este estudio son:
- Proporción de pacientes que logran una reducción ?50 % en la dosis de CCO entre las semanas 20 y 24 en relación con la dosis de CCO en el día de la aleatorización (DdA)/momento basal, con mantenimiento del control del asma
- Proporción de pacientes que logran una reducción de la dosis a ?5 mg diarios entre las semanas 20 y 24, con mantenimiento del control del asma
- Variación porcentual de la dosis de CCO con respecto al DdA/momento basal entre las semanas 20 y 24
- Proporción de pacientes que logran una reducción inferior a 5 mg en la dosis de CCO (esto es, respuesta mínima o ausencia de respuesta) entre las semanas 20 y 24 en comparación con la dosis de CCO en el DdA/momento basal, con mantenimiento del control del asma
- Relacionados con la exacerbación clínica del asma:
- Tasa anualizada de exacerbaciones clínicas del asma que precisan tratamiento agudo con corticosteroides sistémicos (inyectables o, si son orales, al menos el doble de la dosis de CCO que ya esté recibiendo durante un mínimo de 3 días); hospitalización específicamente por asma; o visita a un servicio de urgencias específicamente por asma durante el período de tratamiento (entre las semanas 0 y 24)
- Proporción de pacientes que suspenden la administración de CCO entre las semanas 20 y 24, con mantenimiento del control del asma |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| during the 24-week treatment period. |
| durante el periodo de tratamiento en la semana 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Subject Last Visit (LSLV) treatment period is defined as end of treatment (approximately week 24). LSLV late follow up, for immunogenicity testing only, will be performed after the treatment period (approximately week 48). This will be considered the end of the trial for the purposes of end of trial notification. |
El período de tratamiento de la última visita del último sujeto (UVUS) se define como el final del tratamiento (aproximadamente en la semana 24). Se realizará un seguimiento tardío en la UVUS únicamente para pruebas de inmunogenicidad después del período de tratamiento (aproximadamente en la semana 48). Ese momento se considerará el final del ensayo a los
efectos de su notificación. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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