| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia (AML) |
| leucemia mieloide acuta |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia (AML) |
| leucemia mieloide acuta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: The primary objectives of Part A of the study are to assess safety and to confirm the recommended Phase 2 dose (RP2D) of JNJ-56022473 monotherapy.
Part B: The primary objectives of Part B of the study are to assess complete response (CR) rate and overall survival (OS) in patients with previously untreated AML who are not eligible for intense induction chemotherapy and who are randomly assigned to receive decitabine plus JNJ-56022473 at the RP2D or decitabine alone. |
Gli obiettivi primari della Parte A dello studio sono la valutazione della sicurezza e la conferma della dose di JNJ 56022473 in monoterapia raccomandata nella fase 2 (RP2D).
Gli obiettivi primari della Parte B dello studio sono la valutazione della percentuale di risposta completa (CR) e la valutazione della sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con AML non precedentemente trattata non idonei alla chemioterapia intensiva di induzione e assegnati mediante randomizzazione al trattamento con decitabina + JNJ 56022473 alla dose RP2D o con decitabina in monoterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to assess the event-free survival (EFS), the overall response rate (ORR, defined as the rate of CR + complete response with incomplete blood count recovery [CRi]), the rate of CR plus MRD negative CRi, relapse-free survival (RFS), time to and duration of response, and the safety profile of study treatments; to assess the pharmacokinetics (PK) of decitabine and JNJ-56022473 when used alone or in combination; to assess the immunogenicity of JNJ-56022473 in
combination with decitabine, to evaluate minimal residual disease (MRD) and to evaluate patient-reported outcomes measures (PRO) using the FACT LEU and EQ-5D-5L instruments. |
| Gli obiettivi secondari sono i seguenti: la valutazione della sopravvivenza libera da eventi (EFS), della percentuale di risposta globale (ORR, definita come la percentuale di CR + risposta completa con recupero incompleto delle conte delle cellule ematiche [CRi]), percentuale di CR piu¿ malattia residua minima (MRD) negativa a CRi, della sopravvivenza libera da recidiva (RFS), del tempo alla risposta, della durata della risposta e del profilo di sicurezza dei trattamenti dello studio; la valutazione della farmacocinetica (PK) della decitabina e di JNJ-56022473 utilizzati in monoterapia o in associazione; la valutazione dell¿immunogenicit¿ di JNJ-56022473 in associazione alla decitabina; la valutazione della malattia residua minima (MRD) e la valutazione delle misure degli esiti riferiti dal paziente (PRO) registrate con gli strumenti FACT LEU ed EQ 5D-5L. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
De novo or secondary acute myeloid leukemia (AML) according to WHO 2008 criteria
For Part A: -Participants With AML: treatment naive or relapsed for whom experimental therapy is appropriate (as assessed by their treating physician)
For Part B: =75 years of age or 65 up to 75 years of age and have at least one of the following:
-Congestive heart failure or ejection fraction =50%
-Creatinine >2 mg/dL, dialysis or prior renal transplant
-Documented pulmonary disease with lung diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO) =65% of expected, or forced expiratory volume in 1 second (FEV1) =65% of expected or dyspnea at rest requiring oxygen
-ECOG performance status of 2
-Prior or current malignancy that does not require concurrent treatment
-Unresolved infection
-Comorbidity that, in the Investigator's opinion, makes the patient unsuitable for intensive chemotherapy and must be documented and approved by the Sponsor before randomization
-De novo or secondary AML (post myelodysplastic syndrome [MDS] or myeloproliferative neoplasm [MPN] or after leukemogenic chemotherapy)
-Previously untreated AML (except: emergency leukapheresis and/or hydroxyurea during the screening phase to control hyperleukocytosis
but must be discontinued at least one day prior to start of study therapy)
-Not eligible for an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
-ECOG Performance Status score of 0, 1 or 2
-A woman must be either: Not of childbearing potential: postmenopausal
(more than [>] 45 years of age with amenorrhea for at least 12 months;
If,
of childbearing potential must be practicing a highly effective method of birth control
-A woman of childbearing potential must have a negative serum (betahuman chorionic gonadotropin [betahCG]) or urine pregnancy test at screening
-A man who is sexually active with a woman of childbearing potential and has not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth
control eg, either condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository or partner with occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository for at least 3 months after last study treatment |
AML de novo o secondaria in accordo con i criteri WHO del 2008.
Per la parte A:
- Pazienti con AML (nuovi al trattamento o con recidiva) per i quali è appropriata la terapia sperimentale (secondo la valutazione del medico curante).
Per la parte B:
Età = 75 anni o
Eta’ =65 anni fino a 75 anni ed hanno almeno una delle seguenti condizioni:
- Insufficienza cardiaca congestizia o frazione di eiezione =50%
-Creatinina >2 mg/dL, dialisi o precedente trapianto renale
-Malattia polmonare documentata con diffusione alveolo capillare del monossido di carbonio (DLCO) =65% dell’atteso o volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) =65% dell’atteso o dispnea a riposo con richiesta di ossigeno.
-ECOG performance status pari a 2
-Prior or current malignancy Tumore precedente o concomitante che non richiede trattamento concomitante
-Infezione non risolta
-Comorbidità che, nell’opinione dello sperimentatore, rende il paziente non adatto per la chemioterapia intensiva, il che va documentato e approvato dallo Sponsor prima della randomizzazione
-AML de novo o secondaria, sindrome postmielodisplastica [MDS] o neoplasma mieloproliferativo [MPN] o dopo chemioterapia leuchemogenica),
-AML non precedentemente trattata (tranne leucaferesi e/o idrossiurea di emergenza durante la fase di screening per il controllo dell’iperleucocitosi ma deve essere interrotto almeno un giorno prima dell’inizio del trattamento dello studio.
- Soggetti non idonei al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche;
- Performance status ECOG 0, 1 o 2;
Le donne devono soddisfare una delle seguenti condizioni:
- Donne non fertili: devono essere in post-menopausa (> 45 anni di età con amenorrea da almeno 12 mesi);
- Donne potenzialmente fertili che praticano un metodo contraccettivo altamente efficace;
- Le donne potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza sul siero (¿ gonadotropina corionica umana [¿ hCG]) o sulle urine negativo allo screening.
- Gli uomini sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili e che non sono stati sottoposti a vasectomia devono acconsentire a usare un metodo contraccettivo a barriera, ad es. un profilattico con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida oppure la partner deve indossare un cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida per almeno 3 mesi dopo l’ultimo trattamento dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Acute promyelocytic leukemia with t(15;17), or its molecular equivalent (PMLRARalpha)
-For Part B only: Known leukemic involvement or clinical symptoms of leukemic involvement of the central nervous system
-Participants who received prior treatment with a hypomethylating agent
-ForPart A only: Participants who did not recover from all clinically significant toxicities (excluding alopecia and hematologic toxicities) of any
previous surgery, radiotherapy, targeted therapy, or chemotherapy to less than or equal to Grade 1
-A diagnosis of other malignancy that requires concurrent treatment -Any uncontrolled active systemic infection that requires treatment with
IV antibiotics
-Active systemic hepatitis infection requiring treatment or other clinically active liver disease |
- Leucemia promielocitica acuta con t(15;17) o l’equivalente molecolare (PML-RARa);
- Solo per la Parte B: noto coinvolgimento leucemico o sintomi clinici di coinvolgimento leucemico del sistema nervoso centrale;
- Soggetti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un agente ipometilante;
- Solo per la Parte A: soggetti che non si sono rimessi da tutte le tossicità clinicamente significative (escluse alopecia e tossicità ematologiche) di un precedente intervento chirurgico o ciclo di radioterapia, terapia mirata o chemioterapia raggiungendo un grado pari o inferiore a 1;
- Diagnosi di un’altra neoplasia maligna che richiede trattamento concomitante
- Qualsiasi infezione attiva sistemica non controllata che richieda trattamento con antibiotici IV
-Infezione sistemica epatica attiva che richiede trattamento o altra epatopatia clinicamente attiva |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1-Complete Response Rate
2-Overall Survival |
1 Percentuale di CR
2 Sopravvivenza globale (OS)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-Disease assessment will continue until treatment failure or relapse or clinical cutoff (Approximately up to 4 years after first participant enrollment)
2-Approximately up to 4 years after first participant enrollment |
1-La valutazione malattia continuerà fino fallimento del trattamento o alla ricaduta o al cutoff clinico (Approssimativamente fino a 4 anni dopo l'arruolamento del primo soggetto)
2-Approssimativamente fino a 4 anni dopo l'arruolamento del primo soggetto |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1-Overall response rate (ORR)
2- Event Free Survival (EFS)
3 - Rate of CR plus MRD negative CRi
4-Relapse free survival (RFS)
5- Number of Participants With Adverse Event
6-Number of Participants With Anti-drug Antibody at any Visit
7-Functional Assessment of Cancer Therapy Leukemia (FACT-Leu) Score
8-European Quality of Life- 5 Dimension 5 Level (EQ-5D-5L) Score
9-Area under the concentration- time curve between time t1 and t2 (AUC
t1-t2)
10-Total Systemic Clearance (CL)
11- Maximum Observed Serum Concentration (Cmax)
12- Minimum Observed Concentration (Cmin)
13- Volume of Distribution
14-Time to Response
15- Duration of Response |
1-percentuale di risposta globale ORR
2-sopravvivenza libera da eventi (EFS)
3-percentuale di CR piu¿ malattia residua minima (MRD) negativa a CRi,
4-Sopravvivenza libera da recidiva (RFS)
5-Numero di soggetti con eventi avversi
6-Numero di soggetti con anticorpi anti-farmaco a ogni visita
7-Valutazione del punteggio del questionario FACT-LEU
8-Valutazione del punteggio del questionario EQ-5D-5L
9-Area sotto la curva concentrazione-tempo tra il tempo t1 e t2 (AUC T1-T2)
10-clearance sistemica totale (CL)
11-Massima concentrazione di siero osservata (Cmax)
12-Minima concentrazione osservata (Cmin)
13-Volume di distribuzione
14-Tempo della risposta
15-Durata della risposta |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: Disease assessment will continue until treatment failure or relapse or clinical cutoff (Approx up to 4 years after first participant enrollment)
2-6: Approximately up to 4 years after first participant enrollment
7-8: Baseline to first followup after completion of study treatment, up to
4 years after first participant enrollment
9-13: Pre-specified time points during treatment through Cycle 1 (Days 1,2,3,4,8), cyc 2(Day 1), cyc 3,5 (Day 8) for part A and Cycle 1,4 (Days 1,5,8,9,22,23) cyc 2 (Days 1,8) for part B and also up to 30 days after last dose of any study drug in part A and B
14-15: Disease assessment will continue until treatment failure or relapse or clinical cutoff (Approximately up to 4 years after first participant enrollment) |
1-La valutazione malattia continuer¿ fino fallimento del trattamento o alla ricaduta o al cutoff clinico (Approssimativamente fino a 4 anni dopo l'arruolamento del primo soggetto);
2-6: Approssimativamente fino a 4 anni dopo l'arruolamento del primo soggetto
7-8: Baseline al primo follow-up dopo il completamento del trattamento in studio, fino a 4 anni dopo l'arruolamento del primo soggetto
9-13: predefiniti time points nel ciclo 1 (giorni 1,2,3,4,8), ciclo 2 (giorno 1), cicli 3,5 (giorno 8) per la parte A e nei cicli 1,4 (giorni
1,5,8,9,22,23), ciclo 2 (giorni 1,8) per la parte B e anche fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di ogni farmaco in studio nelle parti A e B;
14-15: La valutazione malattia continuer¿ fino fallimento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, Biomarker |
| Immunogenetica, Biomarcatori |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| European Union |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as when 270 deaths have occurred or at 6 months after the last subject is randomized, whichever occurs later.
At that time, follow up of subjects and data collection will end. Subjects who are continuing to derive benefit from treatment as assessed by their investigator will continue to receive treatment and be monitored for safety by the sponsor. |
| EoS è definita nel momento in cui avvengono 270 decessi 6 mesi dopo la randomizzazione dell'ultimo soggetto, a patto che tutti gli eventi che siano stati raggiunti ( vedi protocollo 9.1.5 ). A quel punto si concluderanno il follow-up dei pazienti e la raccolta dei dati. I pazienti che continuano a trarre beneficio dal trattamento a giudizio dello sperimentatore continueranno a ricevere il trattamento e saranno monitorati sotto il punto di vista della sicurezza da parte dello sponsor . |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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