E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Adult patients (age > = 18 years) with histologically or cytologically documented transitional cell carcinoma (transitional cell and mixed transitional/non transitional cell histologies) of the urothelium (including renal pelvis, ureters, urinary bladder, and urethra), unresectable Stage IV (ie, > = T4bN0M0 for bladder), and who are chemotherapy-naive. |
Pazienti adulti (età > = 18) con carcinoma a cellule transizionali (con istologia a cellule transizionali e mista di cellule transizionali/non transizionali) dell’urotelio (inclusi la pelvi renale, gli ureteri, la vescica urinaria e l’uretra), documentato istologicamente o citologicamente, non resecabile, allo stadio IV (ad esempio, > = T4bN0M0 per la vescica), che non siano stati trattati precedentemente con chemioterapia di prima linea. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Urothelial Cancer |
Tumore uroteliale |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10022880 |
E.1.2 | Term | Invasive bladder cancer stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To assess the efficacy of MEDI4736 + tremelimumab combination therapy versus SoC in terms of OS in patients with unresectable Stage IV UC; 2. To assess the efficacy of MEDI4736 monotherapy versus SoC in terms of OS in patients with unresectable Stage IV PD L1 High UC |
1. Valutare l’efficacia della terapia combinata MEDI4736 + tremelimumab rispetto al trattamento SoC in termini di OS, in pazienti con tumore uroteliale non operabile allo stadio IV. 2. Valutare l'efficacia di MEDI4736 in monoterapia rispetto al trattamento SoC in termini di OS in pazienti con tumore uroteliale non operabile allo stadio IV ed elevati livelli di espressione di PD L1. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the efficacy of MEDI4736 +tremelimumab combination therapy versus SoC in terms of PFS in patients with UC. 2. To assess the efficacy of MEDI4736 monotherapy compared to SoC in terms of PFS in patients with PD-L1-High UC 3. To further assess the efficacy of MEDI4736 + tremelimumab combination therapy compared to SoC in terms of ORR. 4. To further assess the efficacy of MEDI4736 monotherapy compared to SoC in terms of ORR 5. To assess disease-related symptoms and HRQoL in UC patients treated with MEDI4736 monotherapy and MEDI4736 + tremelimumab combination therapy compared with SoC and each other using the FACTBL questionnaire. 6. To assess the PK of MEDI4736 monotherapy and MEDI4736 + tremelimumab combination therapy. 7. To investigate the immunogenicity of MEDI4736 monotherapy and MEDI4736 + tremelimumab combination therapy 8. To assess the efficacy profile of MEDI4736 monotherapy in patients who are not cisplatin-eligible |
Valutare l'efficacia di MEDI4736 in monoterapia rispetto al trattamento SoC in termini di PFS in pazienti con UC Valutare l'efficacia della monoterapia con MEDI4736 rispetto alla terapia con SoC in termini di PFS nei pazienti con UC ed elevati livelli di espressione di PD L1 Valutare i sintomi correlati alla malattia e l’Health Related Quality of Life HRQoL nei pazienti affetti da UC trattati con MEDI4736 in monoterapia e MEDI4736 + tremelimumab in terapia combinata rispetto a terapia con SoC e l’una rispetto all’altra utilizzando il questionario FACTBL Valutare la PK della terapia combinata con MEDI4736+tremelimumab e di MEDI4736 in monoterapia Valutare l'immunogenicità della terapia combinata con MEDI4736 + tremelimumab e di MEDI4736 in monoterapia Valutare l'efficacia della terapia combinata con MEDI4736 + tremelimumab rispetto al trattamento SoC in termini di Objective Response Rate ORR Valutare l'efficacia di MEDI4736 in monoterapia rispetto al trattamento SoC in termini di ORR |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patients with histologically or cytologically documented, unresectable, Stage IV transitional cell carcinoma of the urothelium who have not been previously treated with first-line chemotherapy. 2) Patients eligible or ineligible for cisplatin-based chemotherapy. Cisplatin ineligibility is defined as meeting 1 of the following criteria: • Creatinine clearance <60 mL/min calculated by Cockcroft-Gault equation (using actual body weight) or by measured 24-hour urine collection • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade > =2 audiometric hearing loss • CTCAE Grade 2 peripheral neuropathy • New York Heart Association Class III heart failure. 3) Tumor PD-L1 status, with IHC assay confirmed by a reference laboratory, must be known prior to randomization. |
1) Pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio, documentato istologicamente o citologicamente, non operabile, allo stadio IV, che non siano stati trattati precedentemente con chemioterapia di prima linea. 2) Pazienti eleggibili o non eleggibili per la chemioterapia a base di cisplatino. La non eleggibilità al trattamento con cisplatino viene determinata quando è soddisfatto uno dei seguenti criteri: • Clearance della creatinina (CrCl) < 60 mL/min calcolata utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo; si veda Appendix A) o misurandola dall’urina raccolta nelle 24 ore • Perdita dell’udito di grado > = 2 sulla base del Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); • Neuropatia periferica di grado 2 secondo CTCAE; • Arresto cardiaco di classe III secondo la New York Heart Association 3) Prima della randomizzazione deve essere noto lo status di PD-L1 nel tumore, che deve essere confermato da un laboratorio di riferimento mediante il test IHC. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1, Prior exposure to immune-mediated therapy, including but not limited to, other anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 antibodies, including therapeutic anticancer vaccines. Prior local intervesical chemotherapy or immunotherapy is allowed if completed at least 28 days prior to the initiation of study treatment. 2, History of allogenic organ transplantation that requires use of immunosuppressive agents. 3, Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders. The following are exceptions to this criterion: • Patients with vitiligo or alopecia • Patients with hypothyroidism (eg, following Hashimoto syndrome) stable on hormone replacement • Any chronic skin condition that does not require systemic therapy • Patients without active disease in the last 3 years may be included but only after consultation with AstraZeneca • Patients with celiac disease controlled by diet alone may be included but only after consultation with AstraZeneca. 4, Brain metastases or spinal cord compression unless the patient's condition is stable and off steroids for at least 14 days prior to the start of study treatment. Patients with suspected or known brain metastases at screening should have an MRI (preferred)/CT, preferably with IV contrast to access baseline disease status. 5, Active infection including tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C, or human immunodeficiency virus (HIV). 6, Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of investigational product (IP). The following are exceptions to this criterion: • Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (eg, intra articular injection) • Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or its equivalent • Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication). 7, Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IP. Note: Patients, if enrolled, should not receive live vaccine during the study and up to 30 days after the last dose of IP. |
1) Precedente esposizione a terapia immuno-mediata, che include ma non è limitata ad anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, o anti-PD-L2, inclusi vaccini terapeutici anticancro. La precedente chemioterapia endovescicale locale o immunoterapia sono consentite, se vengono completate almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di studio. 2) Precedente storia di trapianto d’organo allogenico che comporta l’utilizzo di agenti immunosoppressivi. 3) Precedente storia documentata, o attiva presenza di disturbi autoimmuni o infiammatori. Di seguito le eccezioni a questo criterio: •Pazienti con vitiligine e alopecia •Pazienti con ipotiroidismo (es. Sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale •Qualsiasi condizione cronica della pelle che non necessita di terapia sistemica.•Possono essere inclusi i pazienti che negli ultimi 3 anni non hanno avuto malattia attiva, ma solo dopo la consultazione con AstraZeneca •Possono essere inclusi i pazienti affetti da celiachia, controllata solo con la dieta, ma solo dopo la consultazione con AstraZeneca 4) Metastasi cerebrali o compressione della corda midollare, salvo condizioni stabili del paziente (asintomatico senza evidenza di nuove o emergenti metastasi cerebrali) e non deve aver assunto steroidi per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti con sospette o conosciute metastasi cerebrali allo screening dovrebbero sottoporsi a RMN (preferita)/TAC, preferibilmente utilizzando un contrasto IV per valutare lo stato della malattia al baseline al cervello prima di entrare nello studio 5) Infezioni attive inclusa l’epatite B, epatite C, o virus dell’immunodeficienza umana (HIV) 6) Trattamento concomitante o antecedente con immunosoppressori nei 14 giorni precedenti alla prima dose di MEDI4736 o tremelimumab. Di seguito sono elencate le eccezioni al presente criterio: • Steroidi topici, intranasali, inalatori o iniezione locale di steroidi (es.: iniezione intra-articolare) • Corticosteroidi sistemici alla dose fisiologica non superiore a 10 mg/die di prednisone o equivalente • Steroidi come pretrattamento per le reazioni di ipersensibilità (es.: premedicazione per la TC) 7) Ricezione di vaccini vivi attenuati entro i 30 giorni precedenti alla prima dose del farmaco in studio. Nota: I pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi attenuati durante lo studio e dopo i 30 giorni successivi all’ultima dose di farmaco di studio assunta. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
overall survival (OS). |
Sopravvivenza Globale (OS). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to 4 years |
Fino a 4 anni |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
OS24; Objective response rate; Duration of response; Disease control rate; Best objective response; Proportion of patients alive and progression-free at 12 months.; PROGRESSION FREE SURVIVAL (PFS); Proportion of patients alive and progression-free at 24 months.; PROGRESSION FREE SURVIVAL (PFS); Proportion of patients alive and progression-free at 24 months. |
Proporzione di pazienti vivi a 24 mesi dalla randomizzazione (OS24); Tasso di risposta obiettiva ; Durata della risposta; Tasso di controllo della patologia ; Miglior risposta obiettiva; Proporzione di pazienti vivi e liberi da progressione di malattia a 12 mesi dalla randomizzazione ; Sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS); Proporzione di pazienti vivi a 24 mesi dalla randomizzazione (OS24); Sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS); Proporzione di pazienti vivi a 24 mesi dalla randomizzazione (OS24) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to 4 years; Up yo 4 years; Up to 4 years; Up yo 4 years; Up to 4 years; Up to 4 years; up to 4 years; up to 4 years; up to 4 years; up to 4 years |
Fino a 4 anni; Fino a 4 anni; Fino a 4 anni; Fino a 4 anni; Fino a 4 anni; Fino a 4 anni; Fino a 4 anni; Fino a 4 anni; Fino a 4 anni; Fino a 4 anni |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 93 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Canada |
China |
Denmark |
France |
Germany |
Greece |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
Spain |
Taiwan |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |