| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Small-Cell Lung Cancer (SCLC) |
| Cáncer de pulmón microcítico (CMP) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Small-Cell Lung Cancer (SCLC) |
| Cáncer de pulmón microcítico (CMP) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041067 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine a difference in PFS by an Independent Review Committee (IRC) between lurbinectedin (PM01183)/DOX and a control arm consisting of best Investigator’s choice between CTX, DOX and VCR (CAV) or topotecan, as treatment in SCLC patients after failure of one prior platinum-containing line |
| Determinar una diferencia en la supervivencia sin progresión (SSP) por parte de un Comité de revisión independiente (CRI) entre lurbinectedina (PM01183) más doxorubicina (DOX) y un grupo de control tratado con la mejor alternativa posible a juicio del investigador entre ciclofosfamida (CTX), doxorubicina (DOX) y vincristina (VCR) (CAV) o topotecán en pacientes con CMP después del fracaso de una línea de tratamiento previa con platino. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Overall survival (OS).
-Mid- and long-term survival (OS at 12, 18 and 24 months, respectively).
-Efficacy and safety profiles in the subgroups of the PM01183/DOX arm vs. CAV or topotecan
-PFS by Investigator’s Assessment (IA).
-Antitumor activity according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1.
-Safety profile.
-Patient-reported outcomes (PRO).
-Pharmacokinetics (PK) of the combination in patients treated in the experimental arm (PM01183/DOX)
-PK/pharmacodynamic (PDy) correlations in the Experimental Arm, if any.
-Pharmacogenetics of known polymorphisms in patients treated in the experimental Arm. |
- Supervivencia global (SG)
- Supervivencia a medio y largo plazo (SG a los 12, 18 y 24 meses, respectivamente).
- Evaluar los perfiles de la eficacia y la seguridad de los subgrupos del grupo de tratamiento PM01183/DOX en comparación con CAV o topotecán.
- SSP según la evaluación del investigador (EI).
- Actividad antitumoral conforme a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v. 1.1.
- Perfil de seguridad.
- Resultados referidos por los pacientes (RRP)
- Farmacocinética (FC) del tratamiento en combinación de los pacientes del grupo experimental (PM01183/DOX).
- Correlaciones farmacodinámicas FC/FD en el grupo experimental, si las hay.
- Farmacogenética de los polimorfismos conocidos en pacientes tratados en el grupo experimental. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetic sub-study:
To explore factors that may help to explain individual variability in main pharmacokinetic parameters, the presence or absence of germline mutations or polymorphisms will be analyzed in leukocyte DNA extracted from a blood sample obtained at any time during the study in the experimental Arm |
Subestudio farmacogenético:
Con el fin de estudiar los factores que podrían ayudar a explicar la variabilidad entre los individuos en cuanto a los principales parámetros farmacocinéticos, se analizará la presencia o ausencia de mutaciones o polimorfismos de la estirpe germinal en ADN de leucocitos extraído de una muestra de sangre obtenida en cualquier momento del estudio en el grupo experimental. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Voluntary written informed consent of the patient obtained before any study-specific procedure.
2) Adult patients aged ≥ 18 years.
3) Histologically or cytologically confirmed diagnosis of limited or extensive stage SCLC which failed one prior platinum-containing regimen. Small-cell carcinoma of unknown primary site with or without neuroendocrine features confirmed in histology test(s) performed on
metastatic lesion(s) are eligible, if Ki-67/MIB-1 is expressed in >50% of tumor cells.
4) ECOG PS ≤ 2.
5) Adequate hematological, renal, metabolic and hepatic function in an assessment performed within 7 days (+ 3 day window) of randomization:
a) Hemoglobin ≥ 9.0 g/dl [patients may have received priorred blood cell (RBC) transfusion, if clinically indicated]; absolute neutrophil count (ANC) ≥ 2.0 x 10^9/l and platelet count ≥ 100 x 10^9/l.
b) Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 3.0 x upper limit of normal (ULN).
c) Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN or direct bilirubin ≤ ULN.
d) Albumin ≥ 3.0 g/dl.
e) Calculated creatinine clearance (CrCL) ≥ 30 ml/minute (using Cockcroft and Gault’s formula).
f) Left ventricular ejection fraction (LVEF) by echocardiogram (ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan within normal range (according to institutional standards).
g) Creatine phosphokinase (CPK) ≤ 2.5 x ULN (≤ 5.0 x ULN is acceptable if elevation is disease-related).
6) At least three weeks since last prior anticancer treatment and recovery to grade ≤ 1 from any adverse event (AE) related to previous anticancer treatment (excluding sensory neuropathy, anemia, asthenia and alopecia, all grade ≤ 2) according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE,
v.4).
7) Prior radiotherapy (RT): At least four weeks since completion of whole-brain RT (WBRT), at least two weeks since completion of prophylactic cranial irradiation (PCI), and to any other site not previously specified.
8) Evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential (WOCBP). WOCBP must agree to use a highly effective contraceptive measure up to six weeks after treatment discontinuation. Valid methods to determine the childbearing potential, adequate contraception and requirements for WOCBP partners |
1) Consentimiento informado por escrito voluntario del paciente, obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2) Pacientes adultos de ≥18 años de edad.
3) Diagnóstico de CMP en estadio limitado o extendido confirmado mediante histología o citología en el que ha fracasado un régimen anterior con platino. Se considerará que el carcinoma microcítico de localización primaria desconocida, con o sin características neuroendocrinas confirmadas en las pruebas de histología realizadas en las lesiones metastásicas, es elegible si Ki-67/MIB-1 se expresa en >50 % de las células tumorales.
4) EF ECOG ≤2
5) Funciones hemática, renal, metabólica y hepática adecuadas en una evaluación efectuada en los 7 días (intervalo de +3 días)previos a la aleatorización :
a) Hemoglobina ≥9,0 g/dl [los pacientes pueden haber recibido una transfusión de eritrocitos (ERI) previa si estaba clínicamente indicado]; cifra absoluta de neutrófilos (CAN) ≥2,0 x 109/l, y cifra de plaquetas ≥100 x 109/l.
b) Alanina-aminotransferasa (ALAT) y aspartato-aminotransferasa (ASAT) >3,0 x límite superior de la normalidad (LSN).
c) Bilirrubina total ≤1,5 x LSN o bilirrubina directa ≤ LSN.
d) Albúmina ≥ 3,0 g/dl.
e) Aclaramiento de la creatinina (ACr) calculado ≥30 ml/minuto (usando la fórmula de Cockcroft y Gault).
f) Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mediante ecocardiograma (ECO) o ventriculografía isotópica (MUGA) dentro del intervalo normal (conforme a las normas institucionales).
g) Creatina-cinasa (CPK) ≤2,5 x LSN (una concentración ≤5,0 x LSN es aceptable si la elevación está relacionada con la enfermedad).
6) Al menos tres semanas desde el último tratamiento antineoplásico y recuperación hasta un grado ≤1 de cualquier acontecimiento adverso (AA) relacionado con el tratamiento antineoplásico previo (salvo la neuropatía sensitiva, la anemia, la astenia y la alopecia, todas de grado ≤2) conforme a los Criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del National Cancer Institute (CTCAE del NCI, v.4).
7) Radioterapia previa (RT): Al menos cuatro semanas desde la finalización de la RT cerebral completa (RTCC), al menos dos semanas desde la finalización de la radiación profiláctica craneal (RPC) y de cualquier otra localización no especificada previamente.
8) Pruebas de ausencia de embarazo para las mujeres fértiles. Las mujeres fértiles deben acceder a utilizar un método anticonceptivo de gran eficacia hasta seis semanas después de la suspensión del tratamiento. En el APPENDIX 2 se exponen los métodos válidos para determinar si una mujer es fértil, los métodos anticonceptivos adecuados y los requisitos para las parejas de mujeres fértiles. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) More than one prior CHT-containing regimen (including patients re-challenged with same initial regimen).
2) Patients who never received any platinum-containing regimen for SCLC treatment.
3) Prior treatment with PM01183, topotecan or anthracyclines.
4) Limited-stage patients who are candidates for local or regional therapy, including PCI, thoracic RT or both, must have been offered that option and completed treatment or refused it prior to randomization.
5) Impending need for palliative RT or surgery for pathological fractures and/or for medullary compression within four weeks prior to randomization.
6) Symptomatic, or steroid-requiring, or progressing CNSdisease involvement during at least four weeks prior to randomization (asymptomatic, non-progressing patients taking steroids in the process of already being tapered within two weeks prior to randomization are allowed).
7) Concomitant diseases/conditions:
a) History (within one year prior to randomization) or presence of unstable angina, myocardial infarction, congestive heart failure or clinically significant valvular heart disease.
b) Symptomatic or uncontrolled arrhythmia despite ongoing treatment.
c) Patients with any immunodeficiency, including those known to be or have been infected by human immunodeficiency virus (HIV).
d) Ongoing, treatment-requiring, non-neoplastic chronic liver disease of any origin. For hepatitis B, this includes positive tests for both Hepatitis B surface antigen (HBsAg) and quantitative Hepatitis B polymerase chain reaction (PCR). For hepatitis C, this includes positive tests for both Hepatitis C antibody and quantitative Hepatitis C PCR.
e) Active infection or increased risk due to external drainages.
f) Intermittent or continuous oxygen requirement within two weeks prior to randomization. Patients with confirmed or suspected diagnosis of diffuse interstitial lung disease (ILD) or pulmonary fibrosis.
g) Patients with a second invasive malignancy treated with CHT and/or RT. Patients with a previous malignancy that was completely resected with curative intention three or more years prior to randomization, and who has been continuously in remission since then will be permitted.
h) Limitation of the patient’s ability to comply with the treatment or to follow the protocol.
i) Documented or suspected invasive fungal infections requiring systemic treatment within 12 weeks of randomization.
8) Pregnant or breast feeding women. |
1) Más de un régimen previo con quimioterapéuticos (incluidos los pacien es reexpuestos al mismo régimen inicial).
2) Los pacientes que nunca recibieron un régimen con platino para el tratamiento del CMP.
3) Tratamiento previo con PM01183, topotecán o antraciclinas.
4) A los pacientes en estadio limitado que son candidatos para tratamiento local o regional, incluidas la RPC, la RT torácica o ambas, se les debe haber ofrecido esa opción y deben haber finalizado el tratamiento o haberlo rechazado antes de la aleatorización.
5) Necesidad imperiosa de RT paliativa o cirugía por fracturas patológicas o por compresión medular en las cuatro semanas anteriores a la aleatorización.
6) Afectación patológica del SNC sintomática, que requiere esteroides o en progresión durante al menos cuatro semanas antes de la aleatorización (se admite a los pacientes asintomáticos y sin progresión que reciben esteroides en proceso de disminución en las dos semanas anteriores a la aleatorización).
7) Enfermedades/afecciones concomitantes:
a) Antecedentes (en el año anterior a la aleatorización) o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o valvulopatía cardíaca clínicamente significativa.
b) Arritmia sintomática o no controlada a pesar del tratamiento continuado.
c) Pacientes con inmunodeficiencia, incluidos los que se sabe que están o han estado infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
d) Hepatopatía crónica no neoplásica en curso, que requiere tratamiento, de cualquier etiología. En el caso de la hepatitis B, incluye pruebas positivas tanto para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) como para la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) cuantitativa de la hepatitis B. En el caso de la hepatitis C, incluye pruebas positivas tanto para el anticuerpo de la hepatitis C como para la RCP cuantitativa de la hepatitis C.
e) Infección activa o mayor riesgo de infección debido a drenajes externos.
f) Necesidad intermitente o continua de oxígeno en las dos semanas anteriores a la aleatorización. Pacientes con diagnóstico presunto o confirmado de neumopatía intersticial difusa (NID) o fibrosis pulmonar.
g) Pacientes con una segunda neoplasia maligna invasiva tratada con quimioterapia y/o RT. Se admitirá a los pacientes con una neoplasia maligna previa que se resecó por completo con intención curativa tres o más años antes de la aleatorización y que han estado continuamente en remisión desde entonces.
h) Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el tratamiento o para seguir el protocolo.
i) Infecciones micóticas invasivas documentadas o presuntas que requieren tratamiento sistémico en las 12 semanas previas a la aleatorización.
8) Mujeres embarazadas o en período de lactancia. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) by IRC defined as the time from the date of randomization to the date of documented progression per RECIST v.1.1 or death (regardless of the cause of death). If the patient receives further antitumor therapy or is lost to follow-up before PD, PFS will be censored at the date of last tumor assessment before the date of subsequent tumor assessment. |
| Supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el CRI, se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la progresión documentada conforme a los criterios RECIST v.1.1 o la muerte (con independencia de la causa de la muerte). Si el paciente recibe tratamiento antineoplásico adicional o se pierde durante el seguimiento antes de la PE, la SSP se censurará en la fecha de la última evaluación tumoral antes de la fecha de la siguiente evaluación tumoral. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| A lo largo del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall survival (OS) calculated from the date of randomization to the date of death (death event) or last contact.
-OS at 12/18/24 months
-Subgroup analyses
- Progression-free survival (PFS)
- Best antitumor response by Independent Review Committee (IRC)/ Investigator's Assessment (IA)
- Duration of response (DR) by IRC/IA
- Treatment safety profile
- Patient-reported outcomes (PRO)
- Plasma pharmacokinetics (PK) of PM01183 and DOX
- PK/PDy correlation
- Pharmacogenetics |
- Supervivencia global (SG), se calculará desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte (acontecimiento de fallecimiento) o el último contacto.
- SG a los 12/18/24 meses
- Análisis en subgrupos
- Supervivencia sin progresión (SSP)
- Mejor respuesta antitumoral según el CRI/EI
- Duración de la respuesta (DDR) según el CRI/EI
- Perfil de seguridad del tratamiento
- Resultados referidos por los pacientes (RRP)
- Farmacocinética (FC) plasmática de PM01183 y DOX
- Correlación FC/FD
- Farmacogenética |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| A lo largo del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 113 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Lebanon |
| Mexico |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 18 months after the last patient is randomized |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
