| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Small-Cell Lung Cancer (SCLC) |
| carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Small-Cell Lung Cancer (SCLC) |
| carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041067 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine whether there is a difference in overall
survival (OS) between lurbinectedin
(PM01183)/doxorubicin (DOX) and a control arm
consisting of best Investigator’s choice between
cyclophosphamide (CTX), doxorubicin (DOX) and
vincristine (VCR) (CAV) or topotecan, as treatment in
SCLC patients after failure of one prior platinumcontaining line. |
| Determinare se esiste una differenza nella sopravvivenza globale (OS) tra lurbinectedina (PM01183)/doxorubicina (DOX) versus ciclofosfamide (CTX), doxorubicina (DOX) e vincristina (VCR) (CAV) o topotecan, come trattamento nei pazienti con SCLC che non hanno risposto a una precedente linea di trattamento a base di platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary: To analyze:
Diff. in OS betw PM01183/DOX and CAV, in
pts with CAV as best PI’s choice.
OS/PFS in patients with and without baseline central
nervous system (CNS) involvement. Subgroup analyses restricted to the sensitive and resistant populations (i.e., chemotherapy-free interval [CTFI] =90 days and CTFI <90 days) will also be performed.
o Progression-free survival (PFS) by an Independent
Review Committee (IRC).
Antitumor activity by IRC according to the Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1.
Safety profile.
Tertiary: To analyze:
Mid- and long-term survival (OS at 12, 18 and 24
months, respectively).
Efficacy and safety profiles in the subgroups of the
PM01183/DOX arm vs. CAV or topotecan.
PFS by PI’s Assessment (IA).
Antitumor activity by IA accord. to the RECIST v.1.1.
PRO
PK of the combination in patients treated in the exper. arm (PM01183/DOX).
PK/Pharmacodynamic corr. in the exp. arm, if any. PGx of known polymorphisms in pts treated in the exp. arm |
Secondari: Analizzare:
- diff. nella OS tra PM01183/DOX e CAV nei pts trattati con CAV come miglior scelta dello Sperim.; - la OS/PFS nei pazienti con e senza coinvolgimento del SNC al basale. Analisi di sottogruppi limitate alle popolazioni sensibili e resistenti (ossia, intervallo senza chemioterapia [CTFI] = 90 giorni e CTFI < 90 giorni);
- PFS da parte di un Com. di revisione ind. (IRC);
- l'attività antitumorale da parte dell'IRC conform. ai Criteri di valutaz. della risposta nei tumori solidi (RECIST) v.1.1.;
- il profilo di sicurezza,
Terziari: Analizz.
- OS a 12, 18 e 24 mesi rispett.; i profili di efficacia e sicurezza nei sottogr. del braccio trattato con PM01183/DOX rispetto a CAV o topotecan; la PFS tramite valutaz. del PI (IA); attività antitum. tramite IA, conform ai criteri RECIST v.1.1; gli esiti riferiti dai Pts (PRO); PK della combin. nei pts trattati nel braccio PM01183/DOX; event correlaz nel braccio PK/PD; farmacog. dei polim. noti nei pts tratt. nel braccio sper |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: NA
Date: 18/03/2016
Title: Pharmacogenetic sub-study
Objectives: To explore factors that may help to explain individual variability in main pharmacokinetic (PK) parameters, the presence or absence of germline mutations or polymorphisms will be analyzed in leukocyte DNA extracted from a blood sample obtained at any time during the study in the experimental Arm
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Farmacogenetica
Versione: NA
Data: 18/03/2016
Titolo: Sottostudio farmacogenetico:
Obiettivi: Per esplorare i fattori che potrebbero aiutare a spiegare la variabilità individuale nei principali parametri farmacocinetici (PK), si analizzeranno la presenza o l'assenza di polimorfismi o mutazioni della linea germinale nel DNA leucocitario estratto da un campione di sangue ottenuto in qualsiasi momento durante lo studio nel braccio sperimentale.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Voluntary written informed consent of the patient obtained before any study-specific procedure.
2) Adult patients aged = 18 years.
3) Histologically or cytologically confirmed diagnosis of limited or extensive stage SCLC which failed one prior platinum-containing regimen and with a chemotherapy-free interval (CTFI, time from the last dose of first-line chemotherapy to the occurrence of progressive disease) = 30 days. Small-cell carcinoma of unknown primary site with or without neuroendocrine features confirmed in histology test(s) performed on metastatic lesion(s) are eligible, if Ki-67/MIB-1 is expressed in >50% of tumor cells.
4) ECOG PS = 2.
5) Adequate hematological, renal, metabolic and hepatic function in an assessment performed within 7 days (+ 3 day window) of randomization:
a) Hemoglobin = 9.0 g/dl [patients may have received prior red blood cell (RBC) transfusion, if clinically indicated]; absolute neutrophil count (ANC) = 2.0 x 109/l, and platelet count = 100 x 109/l.
b) Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate
aminotransferase (AST) = 3.0 x upper limit of normal
(ULN).
c) Total bilirubin = 1.5 x ULN or direct bilirubin = ULN.
d) Albumin = 3.0 g/dl.
e) Calculated creatinine clearance (CrCL) = 30 ml/minute (using Cockcroft and Gault’s formula).
f) Left ventricular ejection fraction (LVEF) by
echocardiogram (ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan within normal range (according to institutional standards).
g) Creatine phosphokinase (CPK) = 2.5 x ULN (= 5.0 x
ULN is acceptable if elevation is disease-related).
6) At least three weeks since last prior anticancer treatment and recovery to grade = 1 from any adverse event (AE) related to previous anticancer treatment (excluding sensory neuropathy, anemia, asthenia and alopecia, all grade = 2) according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, v.4).
7) Prior radiotherapy (RT): At least four weeks since
completion of whole-brain RT (WBRT), at least two weeks since completion of prophylactic cranial irradiation (PCI), and to any other site not previously specified.
8) Evidence of non-childbearing status for women of
childbearing potential (WOCBP). WOCBP must agree to use a highly effective contraceptive measure up to six weeks after treatment discontinuation. Valid methods to determine the childbearing potential, adequate contraception and requirements for WOCBP partners. Fertile male patients with WOCBP partners should use condoms during treatment and for four months following the last investigational medicinal product (IMP) dose. |
1) Consenso informato scritto volontario del paziente ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2) Pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni.
3) Diagnosi di SCLC in stadio limitato o esteso confermata istologicamente o citologicamente che non ha risposto a un precedente regime a base di platino e con un intervallo senza chemioterapia (CTFI [chemotherapy-free interval] periodo intercorso dall’ultima dose di chemioterapia di prima linea alla manifestazione di progressione della malatti) = 30 giorni. Sono idonei i carcinomi a piccole cellule con sito di origine primario sconosciuto, con o senza caratteristiche neuroendocrine confermati da test istologici eseguiti su lesioni metastatiche, se la Ki-67/MIB-1 è espressa in più del 50% delle cellule tumorali.
4) ECOG PS = 2.
5) Adeguata funzionalità ematologica, renale, metabolica ed epatica risultante da una valutazione eseguita entro 7 giorni (+ una finestra di 3 giorni) dalla randomizzazione:
a) Emoglobina = 9,0 g/dl [i pazienti potrebbero aver ricevuto una precedente trasfusione di globuli rossi (RBC), se clinicamente indicato]; conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 2,0 x 109/l e conta delle piastrine = 100 x 109/l.
b) Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = 3,0 x il limite superiore del valore normale (ULN).
c) Bilirubina totale = 1,5 x ULN o bilirubina diretta = ULN.
d) Albumina = 3,0 g/dl.
e) Clearance della creatinina (CrCL) calcolata = 30 ml/minute (con la formula di Cockcroft e Gault).
f) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) all'elettrocardiogramma (ECHO) o alla scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) con intervallo normale (secondo gli standard dell'istituto).
g) Creatina fosfochinasi (CPK) = 2,5 x ULN (= 5,0 x ULN è accettabile se l'aumento è correlato alla malattia).
6) Almeno tre settimane dall'ultimo precedente trattamento antitumorale e remissione al grado = 1 da qualsiasi evento avverso (AE) correlato al precedente trattamento antitumorale (escluse neuropatia sensoriale, anemia, astenia e alopecia, tutte di grado = 2) in base ai criteri terminologici comuni per la definizione degli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, v.4).
7) Precedente radioterapia (RT): almeno quattro settimane dal completamento della radioterapia panencefalica (WBRT), almeno due settimane dal completamento dell'irradiazione cranica profilattica (PCI) e su altri siti non precedentemente specificati.
8) Evidenza di stato di non fertilità per le donne considerate potenzialmente fertili WOCBP). Le WOCBP dovranno acconsentire all'uso di una misura contraccettiva altamente efficace fino a sei settimane dopo l'interruzione del trattamento. Validi metodi per stabilire la potenziale fertilità, l'adeguata contraccezione e i requisiti per i partner delle WOCBP. I pazienti fertili con partner in grado di procreare devono usare il profilattico durante il trattamento e per quattro mesi dopo l’ultima dose del farmaco sperimentale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) More than one prior chemotherapy-containing regimen (including patients re-challenged with same initial regimen).
2) Patients who never received any platinum-containing regimen for SCLC treatment.
3) Prior treatment with PM01183, topotecan or
anthracyclines.
4) Limited-stage patients who are candidates for local or regional therapy, including PCI, thoracic RT or both, must have been offered that option and completed treatment or refused it prior to randomization.
5) Impending need for palliative RT or surgery for
pathological fractures and/or for medullary compression within four weeks prior to randomization.
6) Symptomatic, or steroid-requiring, or progressing CNS disease involvement during at least four weeks prior to randomization (asymptomatic, non-progressing patients taking steroids in the process of already being tapered within two weeks prior to randomization are allowed).
7) Concomitant diseases/conditions:
a) History (within one year prior to randomization) or
presence of unstable angina, myocardial infarction,
congestive heart failure or clinically significant valvular heart disease.
b) Symptomatic or uncontrolled arrhythmia despite
ongoing treatment.
c) Patients with any immunodeficiency, including those known to be or have been infected by human
immunodeficiency virus (HIV).
d) Ongoing, treatment-requiring, non-neoplastic chronic liver disease of any origin. For hepatitis B, this includes positive tests for both Hepatitis B surface antigen (HBsAg) and quantitative Hepatitis B polymerase chain reaction (PCR). For hepatitis C, this includes positive tests for both Hepatitis C antibody and quantitative Hepatitis C PCR.
e) Active infection or increased risk due to external
drainages.
f) Intermittent or continuous oxygen requirement within two weeks prior to randomization. Patients with confirmed or suspected diagnosis of diffuse interstitial lung disease (ILD) or pulmonary fibrosis.
g) Patients with a second invasive malignancy treated with chemotherapy and/or RT. Patients with a previous malignancy that was completely resected with curative intention three or more years prior to randomization, and who has been continuously in remission since then will be permitted.
h) Limitation of the patient’s ability to comply with the |
1) Più di un precedente regime chemioterapico (inclusi i pazienti sottoposti a risomministrazione con lo stesso regime iniziale).
2) Pazienti che non hanno mai ricevuto un regime a base di platino per il trattamento dell'SCLC.
3) Precedente trattamento con PM01183, topotecan o antracicline.
4) Ai pazienti in stadio limitato, che sono candidati per la terapia locale o regionale, inclusa la PCI, la RT toracica o entrambe, deve essere stata offerta tale opzione di trattamento e gli stessi devono aver completato o rifiutato il trattamento prima della randomizzazione.
5) Imminente necessità di RT palliativa o intervento chirurgico per fratture patologiche e/o compressione midollare nelle quattro settimane che precedono la randomizzazione.
6) Coinvolgimento della malattia a livello del SNC, sintomatico, richiedente steroidi o progressivo, durante almeno quattro settimane precedenti la randomizzazione (sono ammessi i pazienti asintomatici, senza progressione che stanno assumendo steroidi già in fase di riduzione della dose nelle due settimane che precedono la randomizzazione).
7) Malattie/condizioni concomitanti:
a) Anamnesi (nell'anno che precede la randomizzazione) o presenza di angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia o cardiopatia valvolare clinicamente significativa.
b) Aritmia sintomatica o non controllata nonostante il trattamento in corso.
c) Pazienti con qualsiasi forma di immunodeficienza, inclusi quelli con accertata infezione in atto o pregressa da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
d) Malattia epatica cronica in atto di qualunque origine, non neoplastica, richiedente trattamento. Per l'epatite B, sono inclusi i test positivi sia per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) sia la reazione a catena della polimerasi (PCR) quantitativa per l'epatite B. Per l'epatite C, sono inclusi i test positivi sia per l'anticorpo per l'epatite C sia la PCR quantitativa per l'epatite C.
e) Infezione in atto o aumentato rischio di infezione dovuto a drenaggi esterni.
f) Richiesta di ossigeno continua o intermittente nelle due settimane che precedono la randomizzazione. Pazienti con diagnosi sospetta o confermata di malattia polmonare interstiziale (ILD) o fibrosi polmonare diffusa.
g) Pazienti con tumore maligno secondario invasivo trattato con chemioterapia e/o RT. Sono ammessi i pazienti con tumore maligno pregresso che sia stato completamente asportato con intenzione curativa almeno tre anni prima della randomizzazione, e che da allora siano in remissione costante.
h) Limitazione della capacità del paziente di aderire al trattamento o di seguire il protocollo.
i) Infezioni fungine invasive sospette o documentate che richiedano un trattamento sistemico entro 12 settimane dalla randomizzazione.
8) Donne in gravidanza o allattamento al seno.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| La sopravvivenza globale (OS) sarà calcolata dalla data della randomizzazione alla data del decesso (evento di decesso) o alla data dell'ultimo contatto (in tal caso, la sopravvivenza sarà censurata a quella data). |
| La sopravvivenza globale (OS) sarà calcolata dalla data della randomizzazione alla data del decesso (evento di decesso) o alla data dell'ultimo contatto (in tal caso, la sopravvivenza sarà censurata a quella data). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Final OS analysis is planned 18 months after randomization of last patient (planned end of study date). |
| L'analisi finale OS è prevista 18 mesi dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente (EoT pianificata) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Difference in OS between PM01183/DOX and CAV, in patients with CAV as best Investigator’s choice.
Overall survival (OS)/progression-free survival (PFS) per RECIST v.1.1 in patients with and without baseline CNS involvement. Subgroup analyses restricted to the sensitive and resistant populations will also be performed.
Progression-free survival (PFS) by IRC.
Best antitumor response by IRC.
Duration of response (DR) by IRC.
Treatment safety profile.
TERTIARY:
Mid- and long-term survival (OS at 12/18/24 months)
Subgroup analyses
Progression-free survival (PFS) per RECIST v.1.1 by IA.
Best antitumor response by IA.
Duration of response (DR) by IA.
Patient-reported outcomes (PRO)
Plasma pharmacokinetics (PK) of PM01183 and DOX
PK/PDy correlation
Pharmacogenetics |
Differenza nella OS tra PM01183/DOX e CAV nei pazienti trattati con CAV come miglior scelta
dello Sperimentatore.
Sopravvivenza globale (OS)/sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST v.1.1 nei pazienti con e senza
coinvolgimento del SNC al basale. Verrà condotta anche un'analisi dei sottogruppi limitata alle popolazioni sensibili e resistenti.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall'IRC.
La migliore risposta antitumorale tramite IRC.
La durata della risposta (DR) tramite IRC
Profilo di sicurezza del trattamento
TERZIARI:
La sopravvivenza a medio e lungo termine (OS a 12/18/24 mesi)
Analisi dei sottogruppi
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri RECIST v.1.1 tramite IA.
La migliore risposta antitumorale tramite IA.
Durata della risposta (DR) tramite IA
Esiti riportati dai pazienti (PRO)
Le farmacocinetiche (PK) plasmatiche di PM01183 e della DOX
Correlazione PK/PD
Farmacogenetica |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| Durante lo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 106 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Lebanon |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Approximately 18 months after the last patient is randomized |
| Approssimativamente 18 mesi dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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