| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients who underwent a clinically successful TAVI procedure. |
| Patienten, die eine TAVI erfolgreich durchlaufen haben. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Trans Aortic Valve Implantation |
| perkutaner Aortenklappenersatz |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002906 |
| E.1.2 | Term | Aortic stenosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the superiority of anti-coagulation strategy with apixaban 5mg bid* with dose* adjustment (anti-Xa group) compared with conventional treatment (SOC group =AVK or platelet inhibitor) defined by the first occurrence following randomisation of one of the main judgement criterion events. Composite criterion associating death, myocardial infarction, AVC, AIT or peripheral embolism, intra-cardiac thrombosis, aortic prosthesis, deep-vein thrombosis, pulmonary embolism and major or fatal bleeding underlying a handicap defined according to the VARC-2 classification during the first year of follow-up.
*2.5mgx2 daily if creatinine clearance is 15-29mL/min or if two of the three following criteria are present: age ≥ 80, weight ≤ 60kg or creatinine ≥ 1.5mg/dL (133µMol). |
Nachweis der Überlegenheit einer Antikoagulationstherapie mit 2 x täglich 5 mg* Apixaban mit Anpassung der Dosis* (Gruppe Anti-Xa) im Vergleich zur herkömmli-chen Behandlung (Gruppe SoC = VKA oder Thrombozytenaggregationshemmer), wobei die Überlegenheit anhand der Zeit nach der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines der klinischen Ereignisse des zusammengesetzten primären Endpunkts innerhalb einer Nachverfolgung von einem Jahr definiert wird.
*2x 2,5 mg/Tag bei einer Kreatinin-Clearance von 15-29 ml/min oder bei Vorliegen von zwei der drei folgenden Kriterien: Alter ≥ 80 Jahre, Gewicht ≤ 60 kg oder Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 µMol). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Main secondary objective
To test whether there exists any significant interaction as regards the existence or otherwise of an indication of long-term anti-coagulation (other than that linked to TAVI). These sub-groups will be defined at the time of randomisation by stratification. The main secondary criterion will be evaluated according to the same definition as the primary judgement criterion.
-Other secondary objectives
The other objectives are to compare the first occurrence following randomisation of one of the events of the primary judgement criterion between the apixaban branch and the conventional treatment branch:
•Death, infarction, all types of cerebral vascular incident occurring during the first year of follow-up following randomisation
•Death, infarction, all types of cerebral vascular incident or peripheral embolism
•Each of the individual parameters of the primary judgement criterion |
-Sekundäres Hauptziel
Untersuchung, ob je nach Vorliegen oder Nichtvorliegen einer Indikation zur lang-fristigen Antikoagulation (die nicht durch die TAVI bedingt ist) eine statistische Interaktion besteht. Diese Untergruppen werden zum Zeitpunkt der Randomisierung durch eine entsprechende Stratifizierung definiert. Der sekundäre Hauptendpunkt wird nach derselben Definition bewertet wie der primäre Endpunkt.
-Weitere sekundäre Ziele
Weitere Ziele bestehen im Vergleich des Erstauftretens ab der Randomisierung eines der Ereignisse des primären Endpunkts zwischen dem Apixaban-Arm und dem Arm, der herkömmlich behandelt wird:
•Tod, Myokardinfarkt, jeglicher Schlaganfall, die im ersten Jahr nach der Randomisierung auftreten
•Tod, jeglicher Schlaganfall/TIA oder systemische Embolie
•Jeder der individuellen Parameter des primären Endpunkts |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients undergoing successful TAVI procedure independent of previous anti-thrombotic treatment.
- Ability to understand and to comply with the study protocol.
- Written informed consent.
- Men and women ≥ 18. |
- Patienten die unabhängig einer früheren antithrombotischen Behandlung eine TAVI-Prozedur erfolgreich durchlaufen haben.
- Fähigkeit zum Verständnis und zur Einhaltung des Studienprotokolls.
- Schriftliches Einverständnis zur Teilnahme.
- Männer und Frauen ≥ 18 Jahre. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Creatinine Clearance < 15mL/min (Cockcroft formula) or patient undergoing dialysis.
-Mechanical valves.
-Known severe mitral valve stenosis requiring an intervention.
-Unsuccessful TAVI requiring re-intervention.
-Ongoing major bleeding or vascular complication (patients may become candidate to the study once stabilized).
-Prior history of intracranial haemorrhage.
-Recent cerebro-vascular event (CVE) or transient ischemic attack on anticoagulant therapy (<6 weeks).
-Cardiogenic shock manifested by low cardiac output, vasopressor or respiratory dependence, or mechanical hemodynamic support.
-Planned major surgery during follow-up defined as high-bleeding risk according to ESC/EHRA and requiring interruption of the study drug with bridging
-Concomitant medical illness (terminal malignancy) that is associated with expected survival less than one year.
-Concomitant use of prasugrel or ticagrelor.
-Following concomitant treatments that are potent inhibitors of CYP3A4: azole antifungals (itracozanole and ketoconazole), macrolide antibiotics (clarithromycine and telithromycin), and protease inhibitors (ritonavir, indinavir, nelfinavir and aquinavir) and nefazadone.
-Women of childbearing potential (WOCBP).
-Men who are sexually active with WOCBP partners.
-Pregnancy and breast feeding.
-Currently participating in an investigational drug or another device trial within the previous 30 days.
-Known Liver affection associated with coagulopathy and medical significant risk of bleeding.
-Uncontrolled cancer with life expectancy of less than one year.
-Inability to give informed consent or high likelihood of being unavailable for follow-up. |
-Kreatinin-Clearance < 15 ml/min (nach Cockcroft-Gault) oder Dialysepatient.
-Patient mit mechanischer Klappe.
-Schwere bekannte Mitralstenose, die eine interventionelle Behandlung erforderlich macht.
-Scheitern der TAVI-Prozedur, die einen erneuten Eingriff erforderlich macht.
-Akute schwere Blutung oder vaskuläre Komplikation (der Patient kann eingeschlossen werden, sobald er stabilisiert ist).
-Intrakranielle Blutung in der Anamnese.
-Kürzlicher Schlaganfall oder TIA unter Antikoagulation (<6 Wochen).
-Kardiogener Schock manifestiert mit niedrigem cardiac output behandelt mit Va-sopressoren, Beatmung oder einem Herzunterstützungssystem.
-Geplanter chirurgischer Eingriff mit hohem Blutungsrisiko nach den Kriterien der ESC/EHRA innerhalb der Nachbeobachtungszeit (12 Monate), der eine Unterbrechung der Studienmedikation mit „Bridgeing“ erfordert.
-Begleiterkrankung mit einer Lebenserwartung von weniger als einem Jahr.
-Gleichzeitige Anwendung von Prasugrel oder Ticagrelor.
-Begleitende Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 wie Azol-Antimykotika (Itracozanol und Ketoconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromy-cin und Telithromycin) und Proteaseinhibitoren (Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Aquinavir) und Nefazadon.
-Frauen im gebärfähigen Alter
-Sexuell aktive Männer mit Partnerin im gebärfähigen Alter
-Schwangerschaft und Stillzeit.
-Laufende Teilnahme oder Teilnahme innerhalb der vorangegangenen 30 Tage an einer anderen interventionellen Therapiestudie (nach AMG oder MPG)
-Leberinsuffizienz mit Störungen der Hämostase und einem signifikanten Blutungsrisiko.
-Aktive Tumorerkrankung mit einer Lebenserwartung von weniger als einem Jahr.
-Unfähigkeit zur Erteilung der schriftlichen Einverständniserklärung oder hohe Wahrscheinlichkeit für die geplanten Nachbeobachtungen nicht zur Verfügung zu stehen. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PRIMARY EVALUATION CRITERION
Composite criterion associating death, myocardial infarction, AVC, AIT or peripheral embolism, intra-cardiac thrombosis, aortic prosthesis, deep-vein thrombosis, pulmonary embolism and major or fatal bleeding underlying a handicap defined according to the VARC-2 classification during the first year of follow-up. |
PRIMÄRER ENDPUNKT
Kombinierter Endpunkt bestehend aus Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder TIA oder peripherer Embolie, intrakardialer Thrombose oder Thrombose der Aortenpro-these, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, schwerer oder tödlicher sowie zu schweren körperlichen Beeinträchtigungen führender Blutung gemäß der VARC-2-Kriterien im ersten Jahr der Überwachung. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Main secondary assessment criterion
Defined as the primary evaluation criterion as regards the presence or otherwise of an indication for anti-coagulant (other than TAVI).
-Other secondary assessment criteria
The first occurrence of any event among the composite criteria during the first year of follow-up following randomisation:
•Death, infarction, any type of cerebral vascular incident.
•Death, infarction, any type of cerebral vascular incident or peripheral embolism.
•Each of the individual primary judgement criterion parameters.
Percentages of the following events will also be compared:
•Major or fatal bleeding causing a handicap (BARC 4, 3a, b and c) (primary security judgement criterion) as defined by the VARC-2 classification
•Minor bleeding (BARC 2 or 3a)
•All types of bleeding.
•Any evidence for valve thrombosis including HALT |
-Sekundärer Hauptendpunkt
Wird wie der primäre Endpunkt je nach Vorliegen oder Nichtvorliegen einer Indikation zur Antikoagulation (die nicht durch die TAVI bedingt ist) definiert.
-Weitere sekundäre Endpunkte
Das Erstauftreten von Ereignissen des kombinierten Endpunktes im ersten Jahr nach der Randomisierung:
•Tod, Myokardinfarkt, jeglicher Schlaganfall, die im ersten Jahr nach der Randomisierung auftreten.
•Tod, jeglicher Schlaganfall/TIA oder systemische Embolie.
•Jeder der individuellen Parameter des primären Endpunkts.
Auch die Prozentsätze der folgenden Ereignisse werden verglichen:
•Schwere oder tödliche sowie zu schweren körperlichen Beeinträchtigungen führende Blutung (BARC 4, 3a, b und c) (primärer Sicherheitsendpunkt) gemäß der VARC-2-Kriterien,
•Leichte Blutungen (BARC 2 oder 3a),
•Alle Arten von Blutungen.
•Jeglicher Hinweis auf eine Klappenthrombose einschließlich HALT |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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