E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients who underwent a clinically successful TAVI procedure. |
Pacientes a los que se les ha realizado una TAVI con éxito. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Trans Aortic Valve Implantation |
implantación valvular aórtica por vía percutánea |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10002906 |
E.1.2 | Term | Aortic stenosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the superiority of anti-coagulation strategy with apixaban 5mg bid* with dose* adjustment (anti-Xa group) compared with conventional treatment (SOC group =AVK or platelet inhibitor) defined by the first occurrence following randomisation of one of the main judgement criterion events. Composite criterion associating death, myocardial infarction, AVC, AIT or peripheral embolism, intra-cardiac thrombosis, aortic prosthesis, deep-vein thrombosis, pulmonary embolism and major or fatal bleeding underlying a handicap defined according to the VARC-2 classification during the first year of follow-up. *2.5mgx2 daily if creatinine clearance is 15-29mL/min or if two of the three following criteria are present: age ≥ 80, weight ≤ 60kg or creatinine ≥ 1.5mg/dL (133µMol). |
Demostrar la superioridad de una estrategia de anticoagulación con el apixaban 5 mg/dos veces al día con ajuste de dosis* (Grupo Anti-Xa) en relación con el tratamiento habitual (Grupo SOC=AVK o antiagregante plaquetario) definida por la primera aparición desde la aleatorización de uno de los eventos del criterio de valoración primario. Variable combinada de muerte, infarto de miocardio, ACV o accidente isquémico transitorio (AIT) o embolia periférica, trombosis intracardíaca o de la prótesis aórtica, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, sangrado mayor o fatal y origen de una incapacidad definida según la clasificación VARC-2 durante el primer año. *2,5 mg x2/día si el aclaramiento de creatinina 15-29 mL/min o si dos de los tres parámetros siguientes están presentes: edad ≥ 80 años, peso ≤ 60kg o creatinina ≥ 1,5 mg/dL (133µMol). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Main secondary objective To test whether there exists any significant interaction as regards the existence or otherwise of an indication of long-term anti-coagulation (other than that linked to TAVI). These sub-groups will be defined at the time of randomisation by stratification. The main secondary criterion will be evaluated according to the same definition as the primary judgement criterion.
-Other secondary objectives The other objectives are to compare the first occurrence following randomisation of one of the events of the primary judgement criterion between the apixaban branch and the conventional treatment branch: •Death, infarction, all types of cerebral vascular incident occurring during the first year of follow-up following randomisation •Death, infarction, all types of cerebral vascular incident or peripheral embolism •Each of the individual parameters of the primary judgement criterion |
-Principal variable secundaria Comprobar si existe una interacción significativa en función de la existencia o no de una indicación con una anticoagulación a largo plazo (otra que la relacionada con la TAVI). Estos subgrupos se definirán en el momento de la aleatorización estratificada. La principal variable secundaria se evaluará según la misma definición que el criterio de valoración primario.
-Otros objetivos secundarios Otros objetivos son comparar en el grupo apixaban y en el de tratamiento habitual la primera aparición después de la aleatorización de uno de los eventos del criterio de valoración primario: •Muerte, infarto, cualquier tipo de accidente cerebrovascular ocurrido durante el primer año después de la aleatorización. •Muerte, infarto, cualquier tipo de accidente cerebrovascular o embolia periférica. •Cada uno de los criterios individuales del criterio de valoración primario. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients undergoing successful TAVI procedure independent of previous anti-thrombotic treatment. - Ability to understand and to comply with the study protocol. - Written informed consent. - Men and women ≥ 18. |
-Pacientes a los que se les ha realizado una TAVI con éxito, independientemente de un tratamiento antitrombótico anterior. -Aptitud para comprender y respectar el protocolo del estudio. -Consentimiento informado por escrito. -Hombres y mujeres ≥ 18 años. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-Creatinine Clearance < 15mL/min (Cockcroft formula) or patient undergoing dialysis. -Mechanical valves. -Known severe mitral valve stenosis requiring an intervention. -Failure of TAVI procedure necessitating re-operation. -Ongoing major bleeding or vascular complication (such patients may become eligible once stabilised). -Prior history of cerebral haemorrhage with absolute counter-indication for anti-coagulant and platelet treatment (AVK, apixaban). -Cerebral vascular or ischemic incident based on anti-coagulant treatment . -Cardiogenic shock manifested by low cardiac output, dependency on pressor amines, non-invasive ventilation or cardiac assistance. -Surgery with major haemorrhagic risk scheduled during the follow-up period and necessitating a halt to treatment with relays by parenteral anti-thrombotic. -Concomitant disease with life expectancy less than one year. -Concomitant use of prasugrel or ticagrelor. -Concomitant treatment with CYP3A4 inhibitors such as anti-fungal azoles (itracozanole and ketoconazole), macrolides (clarithromycine and telithromycin), protease inhibitors (ritonavir, indinavir, nelfinavir and aquinavir) and nefazadone. -Women of childbearing potential (WOCBP). -Men who are sexually active with WOCBP partners. -Pregnancy and breast feeding. -Participation in another interventional therapeutic trial (medication or medical device) on-going or in the previous 30 days. -Hepatic failure associated with haemostatic anomalies and significant bleeding risk. -Cancer progression. -Inability to give informed consent or high likelihood of being unavailable for follow-up. |
-Aclaramiento de la creatinina <15mL/min (según Cockroft) o paciente dializado. -Válvulas mecánicas. -Estenosis mitral severa conocida, relacionada con intervención quirúrgica. -Procedimiento TAVI fallido con necesidad de nueva intervención. -Sangrado mayor en curso o complicación vascular (el paciente podrá ser incluido una vez estabilizado). -Antecedentes de hemorragia cerebral con contraindicación absoluta a tratamiento anticoagulante (AVK, apixaban) o antiplaquetario. -Accidente cerebrovascular constituido o accidente isquémico constituido sobre tratamientos anticoagulantes. -Choque cardiogénico traducido por un bajo gasto cardíaco, dependencia de aminas vasopresoras, de ventilación no invasiva o de asistencia cardíaca. -Cirugía con riesgo hemorrágico mayor programada durante el período de seguimiento y necesidad de suspensión del tratamiento para cambiarlo por un tratamiento con antitrombóticos parenterales. -Enfermedad concomitante con esperanza de vida inferior a un año. -Uso concomitante de prasugrel o de ticagrelor. -Tratamientos concomitantes inhibidores de CYP3A4 como antifungicos imidazolicos (itraconazol y ketoconazol), los macrólidos (claritromicina y telitromicina), y los inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) y nefazadone. -Mujer en edad fértil. -Hombres que tienen actividad sexual con mujer en edad fértil -Embarazo y lactancia. -Participación en curso en otro ensayo terapéutico quirúrgico (medicamento o dispositivo médico) o en los 30 días precedentes, a la exclusión del registro. -Insuficiencia hepática asociada con anomalías de la hemostasia y un riesgo significativo de sangrado. -Cáncer en evolución. -Incapacidad de dar un consentimiento informado o alta probabilidad de seguimiento difícil de efectuar. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PRIMARY EVALUATION CRITERION Composite criterion associating death, myocardial infarction, AVC, AIT or peripheral embolism, intra-cardiac thrombosis, aortic prosthesis, deep-vein thrombosis, pulmonary embolism and major or fatal bleeding underlying a handicap defined according to the VARC-2 classification during the first year of follow-up. |
CRITERIO DE VALORACIÓN PRIMARIO Variable combinada de muerte, infarto de miocardio, ACV o accidente isquémico transitorio (AIT) o embolia periférica, trombosis intracardíaca o de la prótesis aórtica, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, sangrado mayor o fatal y origen de una incapacidad definida según la clasificación VARC-2 durante el primer año. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Main secondary assessment criterion Defined as the primary evaluation criterion as regards the presence or otherwise of an indication for anti-coagulant (other than TAVI).
-Other secondary assessment criteria The first occurrence of any event among the composite criteria during the first year of follow-up following randomisation: •Death, infarction, any type of cerebral vascular incident. •Death, infarction, any type of cerebral vascular incident or peripheral embolism. •Each of the individual primary judgement criterion parameters.
Percentages of the following events will also be compared: •Major or fatal bleeding causing a handicap (BARC 4, 3a, b and c) (primary security judgement criterion) as defined by the VARC-2 classification •Minor bleeding (BARC 2 or 3a) •All types of bleeding. |
-Principal criterio de valoración secundario Definido igual que el criterio de evaluación primario, en función de la presencia o no de una indicación para anticoagulante (otra que para la TAVI).
-Otros criterios de valoración secundarios La primera aparición durante el primer año de seguimiento después de la aleatorización de alguno de los eventos de entre los criterios de valoración combinados: •Muerte, infarto, cualquier tipo de accidente cerebrovascular. •Muerte, infarto, cualquier tipo de accidente cerebrovascular o embolia periférica. •Cada uno de los criterios individuales del criterio de valoración primario.
Los porcentajes de los eventos siguientes también serán objeto de comparación: •Sangrados mayores o fatales y origen de una incapacidad (BARC tipo 4, 3a, b y c) (parámetro primario de evaluación de seguridad) según lo definido en la clasificación VARC-2. •Sangrados menores (BARC tipo 2 o 3a). •Cualquier otro tipo de sangrado. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |