| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Type 2 diabetes mellitus and inadequate glycemic control on a stable dose of metformin |
| Diabetes tipo 2 que presentan un control glucémico insuficiente con metformina con o sin sulfonilureas |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Type 2 diabetes not being controlled by current medication |
| Diabetes tipo 2 no controlados por medicación actual |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049746 |
| E.1.2 | Term | Insulin-requiring type II diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063624 |
| E.1.2 | Term | Type II diabetes mellitus inadequate control |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045242 |
| E.1.2 | Term | Type II diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To examine whether the mean change from baseline in HbA1c with co-administered saxagliptin 5 mg and dapagliflozin 10 mg plus metformin with or without SU is non-inferior to titrated insulin glargine plus metformin with or without SU after 24 weeks of open-label treatment. |
| Examinar si la media del cambio en la HbA1c respecto a la línea basal logrado con la administración conjunta de 5 mg de saxagliptina y 10 mg de dapagliflozina más metformina con o sin sulfonilureas (SU) es no inferior a la de insulina glargina ajustada más metformina con o sin SU después de 24 semanas de tratamiento en abierto. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To compare co-administered saxagliptin 5mg and dapagliflozin 10mg plus metformin with/without SU versus titrated insulin glargine plus metformin with/without SU after 24 weeks:
- the mean change from baseline in total body weight
- the proportion of confirmed hypoglycemia
[defined as: a) plasma glucose ?70 mg/dL (3.9 mmol/L);
or b) signs / symptoms of hypoglycemia with self-monitored blood glucose ?70 mg/dL (3.9 mmol/L)]
- the proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response, defined as HbA1c < 7.0%, without any hypoglycemia.
?To examine whether with co-administered saxagliptin 5mg and dapagliflozin 10mg plus metformin with/without SU is non-inferior to titrated insulin glargine plus metformin with/without SU after 24 weeks:
- the change from baseline in the mean value of 24-hour glucose readings measured by Continuous Glucose Monitoring
- the proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response, defined as HbA1c < 7.0%. |
Comparar:
-la media del cambio en el peso corporal total respecto a la línea basal con la administración conjunta de 5 mg de saxagliptina y 10 mg de dapagliflozina más metformina con o sin SU en comparación con insulina glargina ajustada más metformina con o sin SU después de 24 semanas de tratamiento en abierto.
-la proporción de hipoglucemia confirmada (definida como: a) glucosa plasmática ? 70 mg/dl [3,9 mmol/l]; o b) signos o síntomas de hipoglucemia con autocontrol de la glucemia? 70 mg/dl [3,9 mmol/l]) al administrar conjuntamente 5 mg de saxagliptina y 10 mg de dapagliflozina más metformina con o sin SU en comparación con insulina glargina ajustada más metformina con o sin SU después de 24 semanas de tratamiento en abierto. (ref a pag 4 del Protocolo v1.0) |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Continuous Glucose Monitoring (CGM) Sub-Study
In the this study, a sub-population of approximately 250 subjects (approximately 125 subjects per treatment arm stratified by background SU use) who agree to participate (separate informed consent) will have a CGM sensor inserted subcutaneously to measure glucose levels in tissue fluid. The glucose sensor will be inserted and removed by trained personnel at the site. Subjects will wear the glucose sensor for (7) consecutive days at 4 different time periods during the study:
? At baseline, prior to receiving study medication, between Week -2 and Week-1
? Between Week 2 and Week 3 of treatment
? Between Week 11 and Week 12 of treatment
? Between Week 23 and Week 24 of treatment.
Subjects in the sub-study will have (4) site visits added to the regularly scheduled visits (at Week -1, Week 3, Week 11 and Week 23). If CGM recording is insufficient at any of these timepoints, subjects may be required to wear the glucose sensor for an additional (7) day period to obtain sufficient data.
Subjects in the CGM sub-study will be required to perform a 4-point SMBG profile on days of CGM monitoring when they are not performing the 6-point SMBG profile (see Section 5.3.1.2).
This 4-point SMBG should be performed at the approximate times: before breakfast, before lunch, before dinner and before bedtime and the values recorded in the subject?s diary.
Detailed procedures (including calibration, insertion/removal and upload of data) will be described in an operations manual and site staff will be trained on the use of the CGM. Subjects will be instructed on use of the device according to the manufacturer?s instructions. |
Subestudio de vigilancia continua de la glucosa (VCG)
En este protocolo, a una subpoblación de aproximadamente 250 pacientes (aproximadamente 125 pacientes por grupo de tratamiento estratificados en función del uso de SU) que acepten participar (consentimiento informado independiente) se les introducirá subcutáneamente un sensor de VCG para medir las concentraciones de glucosa en el líquido intersticial. El sensor de glucosa será introducido y retirado por personal debidamente formado en el centro. Los pacientes llevarán el sensor de glucosa durante (7) días consecutivos en (4) períodos diferentes del estudio:
?En la línea basal, antes de recibir la medicación del estudio, entre las semanas -2 y -1.
?Entre las semanas 2 y 3 de tratamiento.
?Entre las semanas 11 y 12 de tratamiento.
?Entre las semanas 23 y 24 de tratamiento.
Los pacientes del subestudio tendrán (4) visitas más al centro de las programadas normalmente (a las semanas -1, 3, 11 y 23) para supervisar la VCG. Si el registro de la VCG es insuficiente en alguno de estos momentos, se podrá pedir a los pacientes que lleven el sensor de glucosa durante otros (7) días para obtener suficientes datos.
Durante el registro, ni los pacientes ni el investigador podrán disponer de los datos de la VCG.
A los pacientes del subestudio de VCG se les pedirá que realicen un perfil de ACG de 4 puntos en los días de VCG en los que no estén realizando el perfil de ACG de 6 puntos (véase la sección 5.3.1.2). Este ACG de 4 puntos debe realizarse aproximadamente en los momentos siguientes: antes del desayuno, antes de la comida, antes de la cena y antes de acostarse. Los procedimientos detallados (incluida la calibración, la introducción y retirada y la carga de los datos) se describirán en un manual de operaciones, y el personal del centro recibirá formación sobre el uso de la VCG. Se darán instrucciones a los pacientes sobre el uso del dispositivo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
? Males and females aged ? 18 years old at the time of screening visit.
? Subjects with T2DM with inadequate glycemic control, defined as a central laboratory HbA1c ? 8 % and ? 12 % obtained at the screening visit.
? Note: At Week -2 (Lead-In), a central laboratory fasting plasma glucose (FPG) qualification check will be performed. Subjects will only be randomized on Day 1 if their FPG is ? 270 mg/dL (15 mmol/L) at the Week -2 qualification check. A re-test will be permitted within (7) days if the Week -2 central lab FPG result was > 270mg/dL (15 mmol/L) but < 300 mg/dL (16.6 mmol/L). Subjects will be excluded if the central lab FPG value at Week -2 (Lead-In) is ? 300 mg/dL (16.6 mmol/L) or if the central lab FPG value at Week -2 (Lead-In) and the re-test FPG value are both > 270 mg/dL (15 mmol/L).
? Subjects must be taking a stable dose of metformin ? 1500 mg/day for at least 8 weeks prior to screening visit with or without a stable dose of SU of at least 50% maximal dose per local label for at least 8 weeks prior to screening visit. Subjects must not take any other antidiabetic therapy for more than 14 days (consecutive or not) during 12 weeks prior to screening.
? BMI ? 45.0 kg/m2 at the screening visit.
? Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) at screening and within 24 hours prior to the start of study drug. |
?Hombres y mujeres que tengan ? 18 años en el momento de la visita de selección.
?Pacientes con DMT2 con un control glucémico insuficiente, definido como HbA1c según el laboratorio central ? 8 % y ?12 % obtenido en la visita de selección.
?Nota: en la semana -2 (preinclusión) se efectuará una comprobación de cualificación según la glucosa plasmática en ayunas (GPA) determinada en el laboratorio central. Solo se aleatorizará a los pacientes en el día 1 si su GPA es ? 270 mg/dl (15 mmol/l) en la comprobación de la cualificación de la semana -2. Se permitirá repetir las pruebas en un plazo de (7) días si el resultado de GPA del laboratorio central en la semana -2 es > 270 mg/dl (15 mmol/l), pero < 300 mg/dl (16,6 mmol/l). Se excluirá a los pacientes si el valor de GPA del laboratorio central en la semana -2 (preinclusión) ? 300 mg/dl (16,6 mmol/l) o si tanto el valor de GPA del laboratorio central en la semana -2 (preinclusión) como el valor del análisis repetido de GPA son > 270 mg/dl (15 mmol/l).
?Los pacientes deberán estar tomando una dosis estable de metformina ? 1.500 mg/día durante al menos 8 semanas antes de la visita de selección, con o sin una dosis estable de SU de al menos el 50 % de la dosis máxima según la ficha técnica local durante al menos 8 semanas antes de la visita de selección. Los pacientes no deben haber tomado ningún otro antidiabético durante más de 14 días (consecutivos o no) en las 12 semanas previas a la selección.
?IMC ? 45,0 kg/m2 en la visita de selección.
?Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana (human chorionic gonadotropin, HCG) en la selección y en las 24 horas anteriores al comienzo del tratamiento con el fármaco de estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Clinical diagnosis of Type 1 Diabetes.
? History of unstable or rapidly progressing renal disease, hepatic insufficiency or current, acute or chronic pancreatitis.
? Any of the following cardiovascular/vascular diseases within 3 months of enrollment visit: MI, CABG, PTCA, valvular disease or repair, unstable angina or unstable CHF, TIA, Class III or IV heart failure, known left ventricular ejection fraction of < 40%, or significant cerebrovascular disease.
? Impairment of renal function (defined as creatinine clearance [CrCl] < 60 mL/min [estimated by Cockcroft-Gault] or serum creatinine [SCr] ? 1.5 mg/dL in males or ? 1.4 mg/dL in females).
? Hematuria (confirmed by microscopy at screening) with no explanation as judged by the investigator up to randomization. If bladder cancer is identified, subjects are not eligible to participate.
? Hematological or oncological diseases or conditions.
? Participation in a commercial weight loss program or history of bariatric surgery.
? Replacement or chronic systemic corticosteroid therapy.
? Administration of any other investigational drug or participation in any interventional clinical study within (30) days prior to screening for this study. |
?Diagnóstico clínico de diabetes tipo 1.
?Antecedentes de nefropatía inestable o de progresión rápida, insuficiencia hepática o pancreatitis aguda o crónica en curso.
?Cualquiera de las enfermedades cardiovasculares o vasculares siguientes durante los 3 meses previos a la visita de inscripción: infarto de miocardio (IM), injerto de derivación aortocoronaria (IDAC), angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), valvulopatía o valvuloplastia, angina de pecho inestable o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) inestable, ataque isquémico transitorio (AIT), insuficiencia cardíaca de clases III o IV, fracción de eyección ventricular izquierda conocida < 40 % o enfermedad cerebrovascular significativa.
?Deterioro del funcionamiento renal (definido como aclaramiento de creatinina [creatinine clearance, CrCl] < 60 ml/min [estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault] o creatinina sérica [Crs] ? 1,5 mg/dl en los hombres o ? 1,4 mg/dl en las mujeres).
?Hematuria (confirmada mediante microscopía en la selección) no filiada según el criterio del investigador hasta la aleatorización. Si se detecta cáncer de vejiga, los pacientes no serán aptos para participar.
?Enfermedades o afecciones hematológicas u oncológicas.
?Participación en programas comerciales de pérdida de peso o antecedentes de cirugía bariátrica.
?Tratamiento crónico o de reposición con corticoesteroides sistémicos.
?Administración de cualquier otro fármaco en investigación o participación en cualquier estudio clínico de intervención en los (30) días previos a la selección para este estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in HbA1c at Week 24. |
| Cambio en la HbA1c en la semana 24 respecto a la línea basal. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At baseline, prior to receiving study medication, between Week -2 and Week -1, Week 24 |
| En la línea basal, antes de recibir la medicación del estudio, entre Semana -2 y Semana -1, Semana 24 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints for the short-term treatment period include:
1) Change from baseline in total body weight at Week 24
2) Proportion of subjects with confirmed hypoglycemia [defined as: a) plasma glucose ? 70 mg/dL (3.9 mmol/L); or b) signs / symptoms of hypoglycemia with self-monitored blood glucose ? 70 mg/dL (3.9 mmol/L)] at Week 24
3) Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response, defined as HbA1c < 7.0%, without any reported hypoglycemia (for the duration of the Short-term Period) at Week 24
4) In a sub-study, change from baseline in the mean value of 24-hour glucose readings measured by Continuous Glucose Monitoring (CGM) at Week 2
5) Proportion of subjects achieving a therapeutic glycemic response, defined as HbA1c < 7.0% at Week 24 |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia para el período de tratamiento a corto plazo son:
1) Cambio en el peso corporal total en la semana 24 respecto a la línea basal;
2) Proporción de pacientes con hipoglucemia confirmada (definida como: a) glucosa plasmática 70 mg/dl [3,9 mmol/l]; o b) signos o síntomas de hipoglucemia con autocontrol de la glucemia 70 mg/dl [3,9 mmol/l]) en la semana 24;
3) Proporción de pacientes que consiguen una respuesta glucémica terapéutica, definida como HbA1c < 7,0 %, sin ningún episodio de hipoglucemia descrito (durante el período de tratamiento a corto plazo) en la semana 24;
4) En un subestudio, cambio producido desde la línea basal en el valor medio de las lecturas de glucosa de 24 horas obtenidas mediante vigilancia continua de la glucosa (VCG) en la semana 2;
5) Proporción de pacientes que consiguen una respuesta glucémica terapéutica, definida como HbA1c < 7,0 %, en la semana 24.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) At baseline, prior to receiving study medication, between Week -2 and Week -1, Week 24
2) Week 24
3) Week 24
4) At baseline, prior to receiving study medication, between Week -2 and Week -1, Week 24
5) Week 24 |
| 1) En la linea basal, antes de recibir la medicación del estudio, entre Semana -2 y -1 Semana, Semana 24 2) Semana 24 3) Semana 24 4) En la linea basal, antes de recibir la medicación del estudio, entre Semana -2 y -1 Semana, Semana 24 5) Semana 24 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Germany |
| Hungary |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
