| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Suspected or known Coronary Artery Disease |
| Vermutete oder bekannte koronare Herzkrankheit |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Suspected or known Coronary Artery Disease |
| Vermutete oder bekannte koronare Herzkrankheit |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10011082 |
| E.1.2 | Term | Coronary artery disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective(s):
• To assess the efficacy of LUMASON/SonoVue-enhanced dobutamine stress echocardiography (DSE) in subjects with suspected or known coronary artery disease (CAD) having suboptimal left ventricular (LV) endocardial border delineation (EBD) at unenhanced echocardiography in terms of:
1) Sensitivity and specificity for the detection or exclusion of CAD in unenhanced versus SonoVue-enhanced DSE using coronary angiography or clinical follow-up as the truth standard;
2) Critical shift from suboptimal (≥2 adjacent segments inadequate on any apical view) at unenhanced dobutamine stress echocardiography (UE-DSE) to adequate images (reduction of suboptimal adjacent segments) for LV EBD at contrast-enhanced dobutamine stress echocardiography (CE-DSE).
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Primärziel(e):
• Bewertung der Wirksamkeit der LUMASON/SonoVue-verstärkten Dobutamin-Stress-Echokardiographie (DSE) bei Patienten mit vermuteter oder bekannter koronarer Herzkrankheit (KHK) mit suboptimaler linksventrikulärer (LV) Endokardabgrenzung (EBD) in der nativen Echokardiographie, mittels:
1) Sensitivität und Spezifität der nativen gegenüber der SonoVue-verstärkten DSE zum Nachweis oder Ausschluss von KHK unter Verwendung der Koronarangiographie oder einer klinischen Nachbeobachtung als Goldstandard.
2) Entscheidende Veränderung von suboptimalen Bildern (≥2 benachbarte Segmente in einer beliebigen Apikalansicht unzureichend dargestellt) unter der nativen DSE zu adäquaten Bildern (Reduktion der suboptimalen, benachbarten Segmente) bei LV-EBD unter kontrastmittelverstärkter DSE.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objective(s)
1) Change from peak stress non-contrast ultrasound (UE-DSE) versus peak stress contrast-enhanced ultrasound (CE-DSE) in total LV EBD score.
2) To obtain safety data in subjects undergoing DSE with SonoVue. |
Sekundärziel(e):
1) Änderung der Spitzenbelastung bei nativer DSE gegenüber kontrastmittelverstärkter DSE im Gesamt-LV-EBD-Score.
2) Sammlung von sicherheitsrelevanten Daten für Patienten unter DSE mit SonoVue. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Enroll a subject in this study if the subject meets the following inclusion criteria:
• Provides written Informed Consent and is willing to comply with protocol requirements;
• Is at least 18 years of age;
• Has suspected or known CAD and is scheduled to undergo coronary angiography within 6 months after the SonoVue DSE;
• Has undergone a previous echocardiography prior to enrollment; resulting in suboptimal unenhanced images at rest, defined as ≥ 2 suboptimal adjacent segments in any apical view.
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Patienten können in diese Studie aufgenommen werden, wenn sie die folgenden Einschlusskriterien erfüllen:
• Sie müssen in der Lage sein, ihre schriftliche Einwilligung zu erteilen und bereit sein, die Anforderungen des Prüfplans zu erfüllen.
• Mindestalter 18 Jahre.
• Es muss der Verdacht auf oder eine bestätigte KHK vorliegen und innerhalb von 6 Monaten nach der SonoVue-DSE muss eine Koronarangiographie geplant sein.
• Dem Einschluss muss eine Echokardiographie vorausgegangen sein, mit dem Ergebnis einer suboptimalen, nativen Bildgebung in Ruhe, bei der ≥2 benachbarte Segmente in einer beliebigen Apikalansicht unzureichend dargestellt sind.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclude a subject from this study if the subject does not fulfill the inclusion criteria, or if any of the following conditions are observed:
• Is a pregnant or lactating female. Exclude the possibility of pregnancy:
1) by testing on site at the institution (serum or urine βHCG) within 24 hours prior to the start of SonoVue administration(s),
2) by surgical history (e.g., tubal ligation or hysterectomy),
3) post menopausal with a minimum 1 year without menses;
• Has any known hypersensitivity to 1 or more ingredients of SonoVue(sulfur hexafluoride or to any components of SonoVue);
• Has any known hypersensitivity to dobutamine;
• Has an ongoing or recent (within the last 30 days) acute myocardial infarction;
• Has known right-to-left, bidirectional or transient cardiac shunt (ruled out with agitated saline study performed before administration of SonoVue);
• Has electrolyte (especially potassium and magnesium) abnormalities;
• Has unstable pulmonary and/or systemic hemodynamic conditions e.g.:
- decompensated or inadequately controlled congestive heart failure (NYHA Class IV)
- hypovolemia
- uncontrolled hypertension, i.e. resting systolic blood pressure >200 mmHg or diastolic blood pressure >110 mmHg
- unstable angina
- acute coronary syndrome
- aortic dissection
- acute pericarditis
- myocarditis or endocarditis
- stenosis of the main left coronary artery
- hemodynamically significant outflow obstruction of the left ventricle, including hypertrophic obstructive cardiomyopathy
- hemodynamically significant cardiac valvular defect
- acute pulmonary embolism;
• Has uncontrolled cardiac arrhythmias;
• Has significant disturbance in conduction;
• Has hypertrophic subaortic stenosis;
• Has an acute illness (e.g., infections, hyperthyroidism, or severe anemia);
• Was previously entered into this study or received an investigational compound within 30 days before admission into this study;
• Has been treated with any other contrast agent either intravascularly or orally within 48 hours of the first SonoVue administration;
• Has any medical condition or other circumstances which would significantly decrease the chances of obtaining reliable data, achieving study objectives, or completing the study and/or postdose follow-up examinations.
In addition, due to the use of Atropine in subjects who have not reached targeted heart rate with peak dobutamine infusion, subjects with the following will be excluded:
• Glaucoma;
• Pyloric stenosis;
• Prostatic hypertrophy.
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Patienten müssen aus dieser Studie ausgeschlossen werden, wenn sie die Einschlusskriterien nicht erfüllen oder wenn eine der folgenden Bedingungen festgestellt wird:
• Schwangere oder stillende Frauen. Die Möglichkeit einer Schwangerschaft muss wie folgt ausgeschlossen werden:
1) Durch einen Test vor Ort in der Einrichtung (Serum- oder Urin-ß-HCG) innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der SonoVue-Verabreichung(en);
2) Durch die chirurgische Anamnese (z.B. Tubenligatur oder Hysterektomie);
3) Postmenopause mit mindestens 1 Jahr ohne Menstruationsblutung.
• Bekannte Allergie gegenüber einem oder mehreren Inhaltsstoffen vonSonoVue (Schwefelhexafluorid oder andere Bestandteile von SonoVue).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Dobutamin.
• Andauernder oder erst kürzlich stattgefundener (innerhalb der letzten 30 Tage) akuter Myokardinfarkt.
• Bekannter kardialer Rechts-Links-Shunt, bidirektionaler Shunt oder vorübergehend auftretende kardiale Shunts (Ausschluss mittels agitierter Kochsalzlösung vor Gabe von SonoVue).
• Elektrolytabnormalitäten (insbesondere Kalium und Magnesium).
• Instabiler pulmonaler und/oder systemischer, hämodynamischer Zustand wie z.B.:
- dekompensierte oder inadäquat kontrollierte Herzinsuffizienz (NYHA Klasse IV)
- Hypovolämie
- unkontrollierte Hypertonie, d.h. systolischer Blutdruck >200 mmHg oder diastolischer Blutdruck >110 mmHg in Ruhe
- instabile Angina
- akutes Koronarsyndrom
- Aortendissektion
- akute Perikarditis
- Myokarditis oder Endokarditis
- Hauptstammstenose der linken Koronararterie
- hämodynamisch-signifikante linksventrikuläre Ausfluss-Stenose, einschließlich hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie
- hämodynamisch-signifikanter Herzklappendefekt
- akute Lungenembolie.
• Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.
• Signifikante Erregungsleitungsstörung.
• Hypertrophe Subaortenstenose.
• Akute Erkrankung (z.B. Infektionen, Hyperthyreoidismus oder schwere Anämie).
• Frühere Aufnahme in diese Studie oder Verabreichung eines zur klinischen Prüfung bestimmten Präparates innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme in die vorliegende Studie.
• Intravaskuläre oder orale Verabreichung eines anderen Kontrastmittels innerhalb von 48 Stunden vor der ersten SonoVue-Gabe.
• Ein gesundheitlicher Zustand oder andere Umstände, die die Chancen, zuverlässige Daten zu erhalten, die Studienziele zu erreichen oder die Studie und/oder die Nachbeobachtungsuntersuchungen nach der Behandlung abzuschließen, bedeutend verringern würden.
Aufgrund der Verwendung von Atropin bei Patienten, die die benötigte Spitzenherzfrequenz unter Dobutamin nicht erreicht haben, werden darüber hinaus auch Patienten mit folgenden Erkrankungen ausgeschlossen:
• Glaukom
• Pylorusstenose
• Prostatahypertrophie
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endoint:
Sensitivity and specificity for detection and exclusion of CAD:
• CE-DSE is superior to UE-DSE for at least 2 out of the 3 blinded readers and for the same 2 readers a lower limit of 2-sided 95% CI for sensitivity/specificity is ≥ 50% (a rate considered greater than chance);
Co-Primary endpoint:
Critical shift of subjects with suboptimal images at UE-DSE to adequate images at CE-DSE:
• For at least 2 out of the 3 blinded readers lower limit of 2-sided 95% CI is above 35%. |
Primärer Endpunkt:
Sensitivität und Spezifität zum Nachweis und Ausschluss einer KHK:
• Überlegenheit der kontrastmittelverstärkten DSE gegenüber der nativen DSE ist von mindestens zwei der drei verblindeten Auswertern bestätigt und für dieselben zwei Auswerter ist die untere Grenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalls ≥ 50% (eine Rate, die höher als die Zufallsrate ist).
Zusätzlicher primärer Endpunkt:
Patienten mit einer entscheidenden Veränderung von suboptimalen Bildern unter nativer DSE zu adäquaten Bildern unter kontrastmittelverstärkter DSE:
• Für mindestens zwei der drei verblindeten Auswerter liegt die untere Grenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalls über 35%.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the blinded reading |
| Nach Abschluss der verblindeten Auswertung |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Change in total LV EBD scores at peak stress from UE-DSE to CE-DSE. |
| Änderung der Gesamt-LV-EBD-Scores bei Spitzenbelastung von UE-DSE zu CE-DSE. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the blinded reading |
| Nach Abschluss der verblindeten Auswertung |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the last subject's image review conducted by the off-site blinded assessor(s). |
| Das Ende der Studie ist erreicht, sobald die Bewertung der Bildgebung des letzten Patienten durch den verblindeten Auswerter/die verblindeten Auswerter durchgeführt wurde. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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