Clinical Trial Results:
A double blind placebo controlled study to evaluate the effects of bexagliflozin on hemoglobin A1c in patients with type 2 diabetes and increased risk of cardiovascular adverse events
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Summary
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EudraCT number |
2015-001760-19 |
Trial protocol |
CZ DE PL DK NL |
Global end of trial date |
06 Nov 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 May 2021
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First version publication date |
26 May 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
THR-1442-C-476
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02558296 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
EMA UPI number: 498543 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Theracos Sub, LLC
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Sponsor organisation address |
225 Cedar Hill St #200, Marlborough, United States, 01752
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Public contact |
Albert Collinson, Theracos Sub, LLC, +1 5086884221, acollinson@theracos.com
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Scientific contact |
Albert Collinson, Theracos Sub, LLC, +1 5086884221, acollinson@theracos.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Nov 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Nov 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary efficacy objective of this trial is to evaluate the placebo-adjusted change in HbA1c from baseline after 24 weeks of exposure to bexagliflozin in type 2 diabetic subjects with increased risk of cardiovascular adverse events.
The primary safety objective of this study is the contribution of at least 134 major adverse cardiovascular events (MACE+) to an eventual meta-analysis that is intended to exclude a hazard ratio of 1.8 or greater for subjects exposed to bexagliflozin compared to subjects exposed to placebo. MACE+ is defined as cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction (MI), non-fatal stroke, or hospitalization for unstable angina.
An additional objective is the evaluation of the safety of exposure to bexagliflozin for a minimum of 52 weeks in a treatment population that is at elevated risk for major adverse cardiovascular events.
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Protection of trial subjects |
Safety information was drawn from review of adverse events (AEs), concomitant medications, vital signs, electrocardiograpms (ECGs), results from physical examinations, and blood and urine specimen collections. At every visit, subjects were to be queried regarding AEs and information on all events potentially represent major adverse cardiovascular events will be forwarded to a cardiovascular endpoint committee for blinded adjudication of the event. During the first 24 weeks of the treatment period, persistent hyperglycemia despite diet and exercise counseling was managed with intensification of the antidiabetic regimen based on the guideline in the protocol. After 24 weeks, medical therapy for hyperglycemia was to be adjusted at the discretion of the investigator based on self-monitored blood glucose (SMBG), FPG, and HbA1c using local standards of care for subjects with T2DM. Blood pressure and lipid values were to be managed according to standards of care for the management of hypertension and dyslipidemia. Following the end of study visit, subjects are advised to see their primary physician for treatment of their diabetes and cardiovascular conditions.
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Background therapy |
Standard of Care | ||
Evidence for comparator |
N/A | ||
Actual start date of recruitment |
23 Oct 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 293
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 170
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 140
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 602
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 91
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 183
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 74
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 66
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Worldwide total number of subjects |
1700
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EEA total number of subjects |
544
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
838
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From 65 to 84 years |
850
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85 years and over |
12
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 1701 patients were recruited from 10 countries: Canada, Czech Republic, Demark, Republic of Korea, Mexico, the Netherlands, Poland, Russian Federation, Taiwan, and the United States. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects ≥ 40 years old with inadequately controlled T2DM with HbA1c between 7.5% (7.0% since protocol version 8) and 11% on stable medications and elevated risk for CV adverse events were enrolled. All subjects must belong to 1 of 3 CV risk groups to be eligible. All eligible subjects took placebo during 13 ± 2 days run-in period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (treatment period) (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Bexagliflozin tablets, 20 mg and placebo tablets were not distinguishable in appearance. Eligible subjects were randomly assigned to the bexagliflozin or the placebo arm in 2:1 proportion by an interactive web response system. The results of urinary glucose testing were not made available to any study personnel or subjects to prevent accidental unblinding.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Bexagliflozin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
The subjects received Bexagliflozin tablets, 20 mg, once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bexagliflozin tablets, 20 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The subjects received Bexagliflozin tablets, 20 mg, orally once daily.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
The subjects received placebo tablets once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo tablet, orally, once daily
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Bexagliflozin
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Reporting group description |
The subjects received Bexagliflozin tablets, 20 mg, once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
The subjects received placebo tablets once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Intention-to-treat
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All subjects who are randomized regardless of treatment adherence or availability of follow up data will be included in the intention-to-treat analysis set (ITT). All analyses of the ITT will be based on each subject’s randomized assigned treatment by the IWRS.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Bexagliflozin
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Reporting group description |
The subjects received Bexagliflozin tablets, 20 mg, once daily. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
The subjects received placebo tablets once daily. | ||
Subject analysis set title |
Intention-to-treat
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All subjects who are randomized regardless of treatment adherence or availability of follow up data will be included in the intention-to-treat analysis set (ITT). All analyses of the ITT will be based on each subject’s randomized assigned treatment by the IWRS.
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End point title |
Analysis of Change From Baseline in HbA1c (%) at Week 24 | ||||||||||||||||
End point description |
The null hypothesis is that the mean change in HbA1c from baseline to Week 24 in the bexagliflozin cohort would be equal to or greater than the mean change from baseline to Week 24 in the placebo cohort. Rejection of the null hypothesis would imply that the mean change in baseline HbA1c from baseline to Week 24 was less than that in the placebo cohort by a value that could not not be attributed to chance alone.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Data from Week 6, 12, and 24 are used in the model.
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| Notes [1] - Number corresponds to subjects with a value at baseline and at the specified visit. [2] - Number corresponds to subjects with a value at baseline and at the specified visit. |
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Statistical analysis title |
Difference from Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The full model is a mixed-effects repeated measures analysis that includes region, baseline eGFR categories (<60 or >=60 mL/min/1.73 m2), baseline BMI (< or >=25 kg/m2), history of heart failure (yes or no), insulin use or not, treatment, visit, treatment-by-visit interaction and the baseline HbA1c value as a fixed effect covariate. An unstructured covariance matrix is used.
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Comparison groups |
Bexagliflozin v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
1577
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [4] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.48
|
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Confidence interval |
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level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
1-sided
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lower limit |
- | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.39 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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| Notes [3] - The null hypothesis for the primary endpoint was that the mean change in HbA1c from baseline to Week 24 in the bexagliflozin arm would be equal to or greater than the mean change in the placebo arm. Rejection of the null hypothesis would imply that the mean change in baseline HbA1c from baseline to Week 24 was less than that in the placebo arm by a value that could not be attributed to chance alone. [4] - p-value is presented based on one-sided statistical tests using a 0.025 level of significance. |
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End point title |
Change in HbA1c from baseline to Week 24 in randomized subjects who had been prescribed insulin | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Data from Week 6, 12, and 24 are used.
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| Notes [5] - Subjects prescribed insulin at baseline with a value at baseline and at week 24 were included. |
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Statistical analysis title |
Difference from Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
In the population prescribed insulin at baseline, the placebo-adjusted change in HbA1c from baseline to Week 24 was analyzed using an MMRM ANCOVA model with unstructured covariance. The model was to include terms for treatment, baseline eGFR categories, baseline BMI, and history of heart failure, visit, treatment-by-visit interaction, and region as fixed effects and the baseline HbA1c value as an additional fixed effect covariate.
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Comparison groups |
Placebo v Bexagliflozin
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Number of subjects included in analysis |
853
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [6] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.52
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
1-sided
|
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lower limit |
- | ||||||||||||
upper limit |
-0.4 | ||||||||||||
| Notes [6] - The p-value is presented based on one-sided statistical tests using a 0.025 level of significance. |
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End point title |
Change in Body Mass from Baseline to Week 48 in Subjects with BMI >= 25 kg/m2 | ||||||||||||||||
End point description |
The change in body mass was to be tested if the null hypothesis was rejected for the first secondary point (Change in HbA1c from baseline to Week 24 in randomized subjects who had been prescribed insulin).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Data from Weeks 6, 12, 36 and 48 are used.
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| Notes [7] - Number of subjects with a value at baseline and at the specified visits [8] - Number of subjects with a value at baseline and at the specified visit. [9] - Subjects in the ITT analysis set with a baseline BMI >= 25 mg/m2 are included. |
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Statistical analysis title |
Difference from Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The placebo-adjusted change in body weight from baseline to Week 48 was analyzed using an MMRM ANCOVA model with unstructured covariance. The model included treatment, visit, treatment-by-visit interaction, baseline HbA1c, geographical region, baseline eGFR categories, baseline BMI, history of heart failure and insulin prescription category as fixed effects and the corresponding baseline body weight value as an additional fixed effect covariate.
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Comparison groups |
Placebo v Bexagliflozin
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1378
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [10] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-2.65
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
1-sided
|
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lower limit |
- | ||||||||||||||||
upper limit |
-2.24 | ||||||||||||||||
| Notes [10] - p-value is presented based on one-sided statistical tests using a 0.025 level of significance |
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End point title |
Change in SBP from Baseline to Week 24 in subjects with Baseline SBP >= 140 mmHg | ||||||||||||
End point description |
The change in SBP was to be tested if the null hypothesis was rejected for the second key secondary endpoint (Change in Body Mass from Baseline to Week 48 in subjects with BMI >= 25 kg/m2).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Data from Week 6, 12 and 24 are used.
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| Notes [11] - Number of subjects with a value at baseline and at the specified visit. [12] - Number of subjects with a value at baseline and at the specified visit. |
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Statistical analysis title |
Difference from Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The placebo-adjusted change in seated SBP from baseline to Week 24 was analyzed using an MMRM ANCOVA model with unstructured covariance. The model included treatment, visit, treatment-by-visit interaction, baseline HbA1c, geographical region, baseline eGFR categories, baseline BMI, history of heart failure and insulin prescription category as fixed effects and the corresponding baseline SBP value as an additional fixed effect covariate. Only subjects with baseline SBP >= 140 mmHg are included.
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||||||||||||
Comparison groups |
Bexagliflozin v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
621
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0112 [13] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-2.96
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
1-sided
|
||||||||||||
lower limit |
- | ||||||||||||
upper limit |
-0.42 | ||||||||||||
| Notes [13] - p-value is presented based on one-sided statistical tests using a 0.025 level of significance |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
December 2015 to November 2019
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Adverse event reporting additional description |
All treatment-emergent serious adverse events were reported by System Organ Class and Preferred Terms. For non-serious treatment-emergent adverse events, those occurred in > 5% of the subjects in either of the treatment groups were reported.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Bexagliflozin
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Jun 2015 |
The figure delineating the cardiovascular risk groups under Synopsis (page 10) and Section 3.2.1 (page 18) was revised to ensure consistency with the text of the protocol. |
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07 Jul 2015 |
The figure delineating the cardiovascular risk groups under Synopsis (page 10) and Section 3.2.1 (page 18) was revised to ensure consistency with the text of the protocol. Changes include: Inclusion of equal-to sign for History of HF & LVEF <= 40%, inclusion of equal-to sign for NYHA class II (N <= 200) and correction of age to 40 from 20 (this error was accidentally introduced into version 2.0). |
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08 Sep 2015 |
(Continued) Include instructions for subjects to contact the clinic in case of hypoglycaemia or symptoms suggestive of ketoacidosis.
Rescue medications cannot be an SGLT2 inhibitor.
Removal of the 10mg dose for dose selection.
Clarified treatment for hyperglycemia with antidiabetic regimen for SMBG >= 200 mg/dL to include a set timeline between week 12 and week 24.
Rescue medication is defined as antidiabetic therapy for treating hyperglycemia persisting for more than 2 weeks.
Modified exclusion criteria to state that patient cannot be currently participating in another interventional trial.
Replaced IRAE form with CRF AE form.
Added clarification that INR to be assessed at the investigator's clinical judgement and discretion.
Monitoring for potential signs of hypoglycemia to include hyperglycemia/symptoms suggestive of ketoacidosis.
End of treatment period is re-defined as: i) all randomized subjects have either completed at least 52 weeks of treatment/withdrawn from the study and ii) at least 134 subjects have an adjudicated MACE+ event confirmed by the CEC.
Inclusion of: The sample size is determined based on the required number of MACE+ for the program-wide meta-analysis of bexagliflozin cardiovascular safety assessment. Non-inferiority of bexagliflozin to placebo is assessed from a hazard ratio perspective.
Inclusion of assumptions that randomization ratio is 2:1 bexagliflozin vs. placebo and the actual hazard ratio is an equivalence hazard ratio of 1.00 and the reference group hazard rate is 0.00308.
Included justification that the sample size was based on the SAVOR cardiovascular study.
Inclusion of ITT analysis set, which is to be based on each subject's randomized assigned treatment regardless of treatment adherence/availability to follow up.
Inclusion of Safety Analysis Set, in case of randomization error. The analysis for SAS population will be performed based on the actual treatment received by the subjects.
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08 Sep 2015 |
Primary Objectives changed to Primary Efficacy Objective and safety objective moved to separate heading.
Modification of secondary efficacy objectives:
a. Evaluating the effect of bexagliflozin on the change in body weight from baseline to week 48 in randomized subjects
b. Evaluating the effect of bexagliflozin on systolic blood pressure from baseline to week 24
c. Removal of the evaluation of mycotic genital infections compared to placebo.
Revised Safety Objectives:
a. Primary safety objective is the contribution of at least 134 major adverse cardiovascular events (MACE+) to an eventual meta-analysis that is intended to exclude a hazard ratio of 1.8 or greater for subjects exposed to bexagliflozin compared to those exposed to placebo.
b. Inclusion of additional safety objective to evaluate the safety exposure of bexagliflozin for a minimum of 52 weeks in high risk MACE population.
Inclusion of Other Objective: Measurement of bexagliflozin plasma concentration as a function of time from dosing, to be conducted at 30 sites and include approximately 240 subjects.
Inclusion of instructions specifying management of hyperglycemia.
Removal of planned blinded interim event rate evaluation.
Change to the inclusion criteria of Group 2 subjects: Subjects with NYHA II/III heart failure at screening with LVEF <=40% and no subsequent LVEF>40% within 6 months will be eligible.
Duration of treatment modified to completion of at least 52 weeks of treatment and at least 134 subjects have experienced a MACE+.
Statistical methods: Addition of ITT population to include all randomized subjects. Secondary efficacy endpoints will be tested for comparison using MMRM ANCOVA if there is a statistically significant benefit effect on the primary endpoint.
Specified sample size of 1650 patients.
Subjects will be included in Group 1 if they don't have heart failure history and history of atherosclerotic vascular disease.
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02 Feb 2016 |
Addition of cardiovascular biomarkers relevant in the CV disease diagnosis and prognosis at baseline and week 12. Biomarker analysis will be performed separately.
Modified study qualification: Subjects will be randomized only if they met the compliance by missing no more than 1 dose during run-in period.
Addition of symptom assessment for possible DKA at every visit; Potential DKA assessments were added to the schedule for V2-V10 and every visit to the end of treatment. DKA adjudication committee to review all suspected DKA cases. Addition of detailed procedures for suspected DKA events.
Removal of MACE+ endpoints.
Incorporated recent published data from empagliflozin study.
Addition of language to clarify that blood pressure to be measured in seated position.
Clarification of criteria to include any surgical procedure.
Addition of language to clarify that the investigational product is to be taken at the clinic on V2 and V3.
DKA adjudication committee was added following recommendations by FDA.
Height will be measured only at screening.
P-wave axis and QRS-axis were removed and not to be analyzed.
Blood volume for chemistry and electrolytes were changed to 5 mL from 10 mL.
Deletion of urine drug screen from laboratory tests and removal of footnote regarding drug abuse screening.
HIV testing to be added in Canada per requirement from Health Canada.
The sample volume for Infectious Disease Testing was increased from 6 mL to 9 mL per central laboratory procedures.
Language added to clarify when the urine culture should be performed.
Microscopic urine study is to be performed by the central laboratory.
Addition of instruction to allow investigators to obtain lab testing locally if clinically indicated.
Clarification of AE assessment to begin after a subject consents to the study.
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02 Feb 2016 |
Deleted language relating to treatment effect of 0.22% HbA1c as the sample size was not determined based on the required power to detect treatment effect in HbA1c reduction.
Removed paragraph for the full analysis set, as the primary efficacy analysis was to be performed using the ITT population.
Protocol was modified to clarify efficacy and safety analyses:
1. All observed data to be analyzed and data obtained after rescue will not be excluded and considered as missing; 2. Missing primary efficacy endpoint information will be imputed via multiple imputation linear regression approach; 3. Analyses on safety endpoint (MACE+) data to be analyzed in the meta-analyses only.
Instead of BMI, body weight was considered as an analysis variable in the study.
For exploratory efficacy endpoint, either hospitalization for heart failure or time to hospitalization for heart failure were examined and not both.
Addition of sensitivity analysis of time-to-event data for the primary MACE+ endpoint.
DKA events will be included in AESI under acid-base disorders.
Addition of AE and potential DKA under Schedule of Events.
Addition of language to describe glycemic control diary to be dispensed at V3 to reflect the change in protocol visit schedule.
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04 Oct 2016 |
Medical monitor changed to Dr. J. Paul Lock.
Addition of a secondary endpoint to perform an analysis of bexagliflozin treatment effect (change in HbA1c) on those who are taking insulin.
The eligibility criteria was modified to include subjects with baseline HbA1c between 7.0 % (instead of 7.5 %) and 11 %.
The eligibility criteria was modified to include subjects with FPG <= 300 mg/dL (instead of 250 mg/dL) at screening.
The heart failure definition for Group 2 subjects was modified to allow more heart failure patients to be included. A cutoff for NT-proBNP was added to the criteria to confirm heart failure diagnosis. Rationale for the cut point based on arrhythmia is also included.
Addition of sensitivity analyses for a key secondary efficacy endpoint; effect of bexagliflozin on the change in HbA1c from baseline to week 24 in subjects taking insulin at baseline, using MMRM ANCOVA.
Clarified that subjects can continue in the study after randomization even if they omit the run-in drug due to acute illness.
Addition of sensitivity analyses to evaluate potential impact on the population enrolled before or after the amendment.
Clarified that the anticipated subjects to be included in the analysis should have sufficient power to demonstrate treatment effect.
Safety profile for subjects in the insulin sub-population to be separately analyzed.
Modified statement to clarify that a complete physical examination to be performed at V3 prior to randomization and at the follow up visit (instead of end of treatment visit).
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
