Clinical Trial Results:
An Open-Label, Single-Arm, Phase 3 Study to Evaluate the Effects of KRN23 on Osteomalacia in Adults with X-linked Hypophosphatemia (XLH)
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Summary
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EudraCT number |
2015-001775-41 |
Trial protocol |
DK FR |
Global end of trial date |
13 Dec 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Dec 2019
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First version publication date |
29 Dec 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
UX023-CL304
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02537431 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
EMA/902676: Unique Product Identifier | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Ultragenyx Pharmaceutical Inc.
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Sponsor organisation address |
60 Leveroni Court, Novato, United States, California 94949
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Public contact |
Medical Information, Ultragenyx Pharmaceutical Inc., 1 8887568567, medinfo@ultragenyx.com
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Scientific contact |
Medical Information, Ultragenyx Pharmaceutical Inc., 1 8887568567, medinfo@ultragenyx.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 Dec 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Dec 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to establish the effect of KRN23 treatment on improvement in XLH-associated osteomalacia
as determined by osteoid volume (osteoid volume/bone volume, OV/BV).
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Protection of trial subjects |
The trial was designed, conducted, recorded, and reported in accordance with the principles established by the 18th World Medical Association General Assembly (Helsinki, 1964) and subsequent amendments and clarifications adopted by the General Assemblies. The investigators made every effort to ensure that the study was conducted in full conformance with Helsinki principles, International Council for Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines, current Food and Drug Administration (FDA) regulations, EU Clinical Trial Directive 2001/20/EC, and local ethical and regulatory requirements. Each investigator was thoroughly familiar with the appropriate administration and potential risks of administration of the study drug, as described in the protocol and Investigator’s Brochure, prior to the initiation of the study. The method of obtaining and documenting informed consent and the contents of
the informed consent form (ICF) complied with ICH GCP guidelines, the requirements of 21 CFR Part 50, “Protection of Human Subjects,” the Health Insurance Portability and Accountability Act regulations, and all other applicable regulatory requirements. Investigators were responsible for preparing the ICF and submitting it to the Sponsor for approval prior to submission to the Institutional Review Board (IRB). All ICFs were written in regional language and contained the minimum elements for consent as mandated by the ICH guidelines. An IRB-approved ICF was provided by the Sponsor prior to initiation of the study. Investigators obtained signed written informed consent from each potential study subject prior to the conduct of any study procedures and after the methods, objectives, requirements, and potential risks of the study were fully explained to each potential subject. Consent for participation could be withdrawn at any time for any reason by the subject.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Dec 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 4
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Worldwide total number of subjects |
14
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EEA total number of subjects |
1
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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||
Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
14
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Potential subjects came in to the site to sign informed consent and complete the initial Screening. Subjects were contacted by telephone within 1 week of the Screening visit to communicate available test results related to eligibility. | ||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Open-Label Period (Week 0 to Week 48)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
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Arms
|
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Arm title
|
Open-Label Burosumab Q4W | ||||||||||
Arm description |
1.0 mg/kg burosumab monthly (Q4W), calculated based on baseline weight and up to a maximum dose of 90 mg. | ||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
burosumab
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Investigational medicinal product code |
KRN23
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Other name |
UX023, Crysvita
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
The amount of drug administered was calculated based on Baseline weight, up to a maximum dose of 90 mg.
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Period 2
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Period 2 title |
Treatment Extension Period I
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
|
Arms
|
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Arm title
|
Open-Label Burosumab Q4W | ||||||||||
Arm description |
1.0 mg/kg burosumab monthly (Q4W), calculated based on baseline weight and up to a maximum dose of 90 mg. | ||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
burosumab
|
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Investigational medicinal product code |
KRN23
|
||||||||||
Other name |
UX023, Crysvita
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
The amount of drug administered was calculated based on Baseline weight, up to a maximum dose of 90 mg.
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Investigational medicinal product name |
burosumab
|
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Investigational medicinal product code |
KRN23
|
||||||||||
Other name |
UX023, Crysvita
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||
Dosage and administration details |
The amount of drug administered was calculated based on Baseline weight, up to a maximum dose of 90 mg.
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Period 3
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Period 3 title |
Treatment Extension Period II
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
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Arms
|
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Arm title
|
Open-Label Burosumab Q4W | ||||||||||
Arm description |
1.0 mg/kg burosumab monthly (Q4W), calculated based on baseline weight and up to a maximum dose of 90 mg. | ||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
burosumab
|
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Investigational medicinal product code |
KRN23
|
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Other name |
UX023, Crysvita
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||
Dosage and administration details |
The amount of drug administered was calculated based on Baseline weight, up to a maximum dose of 90 mg.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: 5 subjects completing Treatment Extension Period I did not enter Treatment Extension Period II |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Open-Label Burosumab Q4W
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Reporting group description |
1.0 mg/kg burosumab monthly (Q4W), calculated based on baseline weight and up to a maximum dose of 90 mg. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Open-Label Burosumab Q4W
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Reporting group description |
1.0 mg/kg burosumab monthly (Q4W), calculated based on baseline weight and up to a maximum dose of 90 mg. | ||
Reporting group title |
Open-Label Burosumab Q4W
|
||
Reporting group description |
1.0 mg/kg burosumab monthly (Q4W), calculated based on baseline weight and up to a maximum dose of 90 mg. | ||
Reporting group title |
Open-Label Burosumab Q4W
|
||
Reporting group description |
1.0 mg/kg burosumab monthly (Q4W), calculated based on baseline weight and up to a maximum dose of 90 mg. | ||
Subject analysis set title |
Primary Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Enrolled subjects with baseline and follow-up (Week 48/end of treatment) bone biopsy data.
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Subject analysis set title |
Full Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All enrolled subjects who receive at least one dose of study drug.
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End point title |
Percent Change From Baseline in OV/BV at Week 48 [1] | ||||||||
End point description |
OV/BV: percent of a given volume of bone tissue that consists of unmineralized bone (osteoid).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, 48 weeks
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analyses are provided in the pdf attachment (data could not be entered due to system limitations). |
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Percent Change From Baseline in OV_BV at Week 48.docx) |
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| Notes [2] - subjects with non-missing results |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Achieving Mean Serum Phosphorus Levels Above the Lower Limit of Normal (LLN) at the Mid-Point of the Dose Interval, as Averaged Across Dose Cycles Between Baseline and Week 24 | ||||||||
End point description |
The LLN was defined as 2.5 mg/dL (0.81 mmol/L). The 95% confidence interval (CI) was calculated using Wilson score method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, up to 24 weeks
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Attachments |
Untitled (Filename: Percentage of Participants Achieving Mean Serum Phosphorus Levels Above the LLN at the Midpoint.docx) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in O.Th at Week 48 | ||||||||
End point description |
O.Th: mean thickness, given in micrometers, for osteoid seams.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline, 48 weeks
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Percent Change From Baseline in O.Th at Week 48.docx) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in OS/BS at Week 48 | ||||||||
End point description |
OS/Bs: percent of bone surface covered in osteoid.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 48 weeks
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Percent Change From Baseline in OS_BS at Week 48.docx) |
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| Notes [3] - subjects with non-missing results |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in MLt at Week 48 | ||||||||
End point description |
MLt: average time interval between osteoid formation and its subsequent mineralization; calculated by dividing the osteoid thickness by the adjusted apposition rate (O.Th/Aj.AR). Aj.AR; amount of new bone created (bone formation rate over the entire osteoid surface). Based on imputed MLt values.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 48 weeks
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Percent Change From Baseline in MLt at Week 48.docx) |
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| Notes [4] - subjects who had non-missing results |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change From Baseline in MAR at Week 48 | ||||||||
End point description |
MAR: linear rate of new bone deposition; mean distance between the double labels, divided by the time interval between them.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 48 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change From Baseline in MS/BS at Week 48 | ||||||||
End point description |
MS/BS: percent of bone surface that displays a tetracycline label reflecting active mineralization; calculated as the double-labeled surface plus one half of the single-labeled surface and is expressed as a function of total bone surface ([dLS + sLS/2]/BS). It is a measure of the proportion of bone surface upon which new mineralized bone was being deposited during the period of tetracycline labeling.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 48 weeks
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| Notes [5] - subjects who had non-missing data |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change From Baseline in BFR/BS at Week 48 | ||||||||
End point description |
BFR/BS: amount of new bone formed in unit time per unit of bone surface; calculated by multiplying MS/BS by the MAR.
MS/BS: percent of bone surface that displays a tetracycline label reflecting active mineralization; calculated as the double-labeled surface plus one half of the single-labeled surface and is expressed as a function of total bone surface ([dLS + sLS/2]/BS). It is a measure of the proportion of bone surface upon which new mineralized bone was being deposited during the period of tetracycline labeling. MAR: linear rate of new bone deposition; mean distance between the double labels, divided by the time interval between them.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 48 weeks
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| Notes [6] - subjects with non-missing results. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change From Baseline in BFR/OS at Week 48 | ||||||||
End point description |
BFR/OS: bone formation rate to osteoid surface ratio, related to the Aj.AR (amount of new bone created [bone formation rate over the entire osteoid surface]).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 48 weeks
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| Notes [7] - subjects with non-missing results |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change From Baseline in BFR/BV at Week 48 | ||||||||
End point description |
BFR/BV: equivalent to bone turnover rate.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 48 weeks
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| Notes [8] - subjects with non-missing results |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Achieving Mean Serum Phosphorus Levels Above the LLN at the End of the Dosing Cycle Between Baseline and Week 24 | ||||||||
End point description |
The LLN was defined as 2.5 mg/dL (0.81 mmol/L). The 95% CI was calculated using Wilson score method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, up to 24 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Mean Change of Serum Phosphorus Levels at the Mid-Point of Dosing Cycle, as Averaged Across Dose Cycles Between Baseline and Week 24 | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, up to 24 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percent Change of Serum Phosphorus Levels at the Mid-Point of Dosing Cycle, as Averaged Across Dose Cycles Between Baseline and Week 24 | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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||||||||
End point timeframe |
Baseline, up to 24 weeks
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|||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Mean Change of Serum Phosphorus Levels at the End of Dosing Cycle, as Averaged Across Dose Cycles Between Baseline and Week 24 | ||||||||
End point description |
|||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||
End point timeframe |
Baseline, up to 24 weeks
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|||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage Change of Serum Phosphorus Levels at the End of Dosing Cycle, as Averaged Across Dose Cycles Between Baseline and Week 24 | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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||||||||
End point timeframe |
Baseline, up to 24 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Time-Adjusted Area Under the Curve (AUC) of Serum Phosphorus Between Baseline and Week 24 | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, up to 24 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change From Baseline Over Time in Serum 1,25(OH)2D | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 1, Week 2, Week 4, Week 20, Week 21, Week 22, Week 24, Week 48, Week 60, Week 70, Week 72, Week 84, Week 94, Week 96Week 108, Week 120, Week 132
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Change From Baseline Over Time in Serum 1,25(OH)2D.docx) |
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| Notes [9] - subjects with non-missing results at given time point |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline Over Time in 24-Hour Urinary Phosphorus | ||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12, Week 24, Week 36, Week 48, Week 72, Week 96, End of Study II (up to Week 141)
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Change From Baseline Over Time in 24-Hour Urinary Phosphorus.docx) |
||||||||||||||||||||||
| Notes [10] - n=subjects with non-missing results at given time point |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline Over Time in TmP/GFR | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TmP/GFR: ratio of renal tubular maximum reabsorption rate of phosphate to glomerular filtration rate.
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||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline, Week 2, Week 4, Week 12, Week 22, Week 24, Week 48, Week 60, Week 72, Week 84, Week 96, EOSII (up to Week 141)
|
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Change From Baseline Over Time in TmP_GFR.docx) |
||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [11] - n=subjects with non-missing results at given time point |
|||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline Over Time in TRP | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TRP: tubular reabsorption of phosphate.
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||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline, Week 2, Week 4, Week 12, Week 22, Week 24, Week 48, Week 60, Week 72, Week 84, Week 96, EOSII (up to Week 141)
|
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Anaysis Change From Baseline Over Time in TRP.docx) |
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| Notes [12] - n=subjects with an assessment at given time point |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline Over Time in P1NP | ||||||||||||||||||||
End point description |
P1NP: procollagen type 1 N-propeptide.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 12, Week 24, Week 48, Week 72, Week 96, EOSII (up to Week 141)
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Change From Baseline Over Time in P1NP.docx) |
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| Notes [13] - n=subjects with non-missing results at given time point |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline Over Time in P1NP | ||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 12, Week 24, Week 48, Week 72, Week 96, EOSII (up to Week 141)
|
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Percent Change From Baseline Over Time in P1NP.docx) |
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| Notes [14] - n=subjects with non-missing results at given time point |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline Over Time in CTx | ||||||||||||||||||||
End point description |
CTx: carboxy-terminal cross-linked telopeptide of type I collagen.
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||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 12, Week 24, Week 48, Week 72, Week 96, EOSII (up to Week 141)
|
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Change From Baseline Over Time in CTx.docx) |
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| Notes [15] - n=subjects with non-missing results at given time point |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline Over Time in CTx | ||||||||||||||||||||
End point description |
CTx: carboxy-terminal cross-linked telopeptide of type I collagen.
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||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 12, Week 24, Week 48, Week 72, Week 96, EOSII (up to Week 141)
|
||||||||||||||||||||
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|||||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Percent Change From Baseline Over Time in CTx.docx) |
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| Notes [16] - n=subjects with non-missing results at given time point |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline Over Time in BALP | ||||||||||||||||||||
End point description |
BALP: bone-specific alkaline phosphatase.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12, Week 24, Week 48, Week 72, Week 96, EOSII (up to Week 141)
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| Notes [17] - n=subjects with non-missing results at given time point |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline Over Time in BALP | ||||||||||||||||||||
End point description |
BALP: bone-specific alkaline phosphatase.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12, Week 24, Week 48, Week 72, Week 96, EOSII (up to Week 141)
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis Percent Change From Baseline Over Time in BALP.docx) |
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| Notes [18] - n=subjects with non-missing results at given time point |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Week 0 to EOSII (up to Week 141). Mean (SE) duration of exposure to study drug was 716 (35.1) days
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Adverse event reporting additional description |
Treatment-emergent adverse events are presented.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Burosumab
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Reporting group description |
1.0 mg/kg burosumab monthly (Q4W), calculated based on baseline weight and up to a maximum dose of 90 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Mar 2016 |
• Sample Size: The sample size was increased from approximately 10 subjects to approximately 14 subjects. A provision was also added that at least 3 subjects from each sex were to be enrolled.
• Study Population: Several changes were made to the inclusion and exclusion criteria (Section 7.3.1) as indicated below:
- Inclusion criterion #1 was modified to change the age of eligibility to 18 to 65, inclusive. Previously the age was 25 to 65.
- Inclusion criterion #5 was modified to correct a duplicative value of 60 mL/min. The eGFR was to be ≥ 60 mL/min (using the CKD- EPI equation); OR eGFR of 45 to < 60 mL/min at Screening with confirmation that the renal insufficiency was not due to nephrocalcinosis.
- Inclusion criterion #6 was updated to add informed consent language for minors enrolled in the study.
- Inclusion criterion #9 was updated as follows (bolded text indicates newly added text): “Participants of child‐bearing potential or with partners of child-bearing potential who have not undergone a total hysterectomy or bilateral salpingo oophorectomy and are sexually active must consent to use two effective methods of contraception as determined by the site investigator (ie, oral hormonal contraceptives, patch hormonal contraceptives, vaginal ring, intrauterine device, physical double-barrier methods, surgical hysterectomy, vasectomy, tubal ligation, or true abstinence) from the period following the signing of the informed consent through 12 weeks after last dose of study drug.”
- Exclusion criterion #4 was modified to remove “oral” and restrict use of any bisphosphonates in the 2 years prior to Screening.
- Additional criteria were inserted to exclude individuals who have used denosumab in the 6 months prior to Screening and teriparatide in the 2 months prior to Screening. These medications were also added to the list of prohibited medications for consistency.
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29 Mar 2016 |
(continued)
- Exclusion criterion #9 (previously #7) was modified to state that patients with serum iPTH ≥2.5 times the upper limit of normal (ULN) will be excluded. Previously this value was serum iPTH ≥1.5 times ULN.
- An addition was made to exclusion criterion #19 to state that patients with a history or allergic reaction or adverse reaction tetracycline or demeclocycline will be excluded.
- A provision was added to Exclusion criterion #21 to allow individuals to participate who may had a history of recurrent dental abscesses, which are known to be associated with XLH.
• Schedule of Events: The schedule of events was updated to add that serum 1,25(OH)2D would be assayed at Week 24. In addition, post-baseline serum FGF23 assessments were only at Weeks 24 and 48, instead of previously scheduled for Weeks 4, 22, 24, 36, and 48.
• Investigational Product: Section 7.4.1 was modified to provide additional flexibility in SC dosing sites; subjects could receive study drug via SC injection to the abdomen, upper arms or thighs.
• Study Procedures and Assessments: Section 7.5 and Section 7.5.1.1 were clarified to indicate that tetracycline or demeclocycline could be used for labeling for bone biopsy. In addition, the timing of the tetracycline labeling was clarified: The bone biopsy was performed 5 days after the last dosing day for tetracycline or demeclocycline. The first dose was given on days -20 (20 days prior to Baseline Visit), -19, and -18, and the second dose given on days -8, -7, and 6.
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29 Mar 2016 |
(continued)
• General Assessments: Section 7.5.3 was modified to add that additional genetic testing for mutations in genes consistent with syndromes with clinical and biochemical phenotypic overlap with XLH could be performed if the initial PHEX mutation analysis result was negative or inconclusive and informed consent was provided by the subject. This testing included, but was not necessarily limited to, genes for Autosomal Dominant Hypophosphatemic Rickets (FGF23), Autosomal Recessive Hypophosphatemic Rickets (DMP1, ENPP1), X-Linked Recessive Hypophosphatemic Rickets (CLCN5), and Hereditary Hypophosphatemic Rickets with Hypercalciuria (SLC34A3).
• Safety Assessments: Several changes were made to the safety assessments.
• a. Blood pressure (Section 7.5.3.2) was obtained twice (2 measurements separated by 15 minutes) at indicted clinic visits.
• b. Section 7.5.3.6 was updated to indicate echocardiograms (ECHO) would no longer be read locally at the study site. All ECHO assessments were centrally read.
• c. Section 7.5.3.8 (Table 7.5.3.8.1) was updated to add assessment of lipase in all subjects.
• Ethics: Section 8.1.2 was updated to state that both the sponsor and investigator would make every effort to assure the study described in this protocol was conducted in full conformance with those principles, current FDA regulations, ICH Good Clinical Practices (GCP) guidelines, and local ethical and regulatory requirements.
• Record Retention: Section 8.4.3 was updated to state that all study records must be retained for at least 25 years after the end of the clinical trial or in accordance with national law.
• Safety Contact Information: The medical monitor information for this study was updated in Section 8.5.4.7. |
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07 Oct 2016 |
• Overall Study Design: A 48-week Treatment Extension Period was added to the study design. The corresponding Schedule of Events for this period is provided in Table 2.3.
• Primary Analysis: Section 7.6.4.1 was narrowed to focus on osteoid volume (osteoid volume/bone volume, OV/BV) as the primary efficacy endpoint. The other histomorphometric parameters were specified as secondary endpoints under Section 7.6.4.2.
• Contraception Methods: The list of examples of highly effective contraception methods was updated in Section 7.5.3.9.
• Schedule of Events: The frequency of pregnancy testing in females with child bearing potential was increased to every 4 weeks.
• End of Study: Section 7.4.3.1 was updated to clarify that the End of Study is the last subject’s Safety Follow-up Phone Call (12 weeks (± 5 days) after the Final Dose).
• Exploratory Endpoints: In Section 7.6.4.4, language describing the exploratory endpoint of pseudofracture healing was modified to read: Healing of pre-existing pseudofractures and/or Looser zones, as defined by skeletal survey at baseline and subsequent targeted radiography. Previously this endpoint had indicated “time to healing” of pre-existing pseudofractures and/or Looser zones. An additional change was made in Section 7.6.4.4 to clarify that the endpoints for Brief Fatigue Inventory (BFI) will be based on BFI question 3-Worst Fatigue, and a BFI Global Fatigue score calculated by averaging all 9 items on the BFI, rather than separate BFI Severity and BFI Interference scores.
• Study Objectives: In Section 6, the Pharmacokinetics Objective has been clarified as: Assess the PK of burosumab throughout the dosing cycle following the first doses and at steady state. It had previously stated, “…following single and multiple doses.”
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07 Oct 2016 |
• Genetic Testing: In Section 7.5.3, one gene, for Raine Syndrome (FAM20C), has been added to the list of genes that may be assessed for mutation in subjects whose initial PHEX mutation analysis is negative or inconclusive and who provide informed consent. The wording “not necessarily limited to” regarding the list of genes has been removed. |
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29 Aug 2017 |
• Study Design and Duration: In Sections 7.1 and 7.4.3.1, a second Treatment Extension Period II that included an approximately 45 additional weeks of burosumab treatment, until end of September 2018, was added for subjects enrolled at sites in the US only. The maximum study duration was changed approximately 149 weeks.
• Safety Monitoring: In Section 8.5.4.1, Safety Follow-up telephone calls (TCs) over an interval of up to 8 weeks following the End of Study or Early Termination Visit were added for subjects not immediately continuing burosumab treatment under commercial use or another mechanism upon completion of study drug treatment or early withdrawal from this study.
Section 7.6.7 and Section 8.5.4.6 were updated to describe safety monitoring during
the Treatment Extension Periods I and II of the study. The DMC monitored safety through Week 48. During the Treatment Extension Periods I and II, safety was
monitored on an ongoing basis by the Study Safety Review Team (SSRT), an internal safety review team defined and in place since the original protocol.
• Exploratory Efficacy Endpoint: In Section7.6.4.4, the exploratory endpoint of healing of pre-existing pseudofractures and/or Looser zones was updated to clarify that it comprises the following components:
- the number of active pseudofractures and/or fractures as defined by skeletal survey at baseline and the numbers and percentages of the baseline active pseudofractures/fractures that were healed, partially healed, unchanged, and worsened at post-baseline visits
- the number of subjects with baseline active pseudofractures and/or fractures at baseline and the numbers of those subjects who had changes from baseline to healed, partially healed, unchanged, and worsened at post-baseline visits.
This was done to reflect the exploratory efficacy endpoints planned for analysis in this study.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
