| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia with FLT3 Mutation in Patients Not Eligible for Intensive Induction Chemotherapy |
| Leucemia mieloide aguda de diagnóstico reciente con mutación de FLT3 no elegibles para quimioterapia de inducción intensiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
AML is cancer of myeloid line of blood cells characterized by rapid
growth of abnormal white cells that accumulate in bone marrow
and interfere with production of normal blood cells. |
| LMA es cáncer de línea mieloide de células sanguíneas caracterizado por rápido crecimiento de células blancas anormales acumuladas en médula ósea e interfieren con producción de células normales. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Determine the efficacy superiority of ASP2215 and/or ASP2215 plus azacitidine versus azacitidine as measured by overall survival (OS). |
| Determinar la superioridad de la eficacia de ASP2215 y/o ASP2215 más azacitidina frente a azacitidina a juzgar por la supervivencia global (SG). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Determine the efficacy superiority of ASP2215 and/or ASP2215 plus azacitidine versus azacitidine as measured by event-free survival (EFS). |
| Determinar la superioridad de la eficacia de ASP2215 y/o ASP2215 más azacitidina frente a azacitidina a juzgar por la supervivencia sin acontecimientos (SSA). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Retrospective PGx Sub-study (Optional) |
| Sub-estudio Farmacogenético retrospectivo (opcional) |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Institutional Review Board (IRB)-/Independent Ethics Committee (IEC)-approved written informed consent and privacy language as per national regulations (e.g., Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] Authorization for United States [US] sites) must be obtained from the subject or legally authorized representative prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable).
2. Subject is considered an adult according to local regulation at the time of obtaining informed consent.
3. Subject has a diagnosis of previously-untreated AML according to World Health Organization (WHO) classification [Swerdlow et al, 2008] as determined by pathology review at the treating institution.
4. Subject is positive for FLT3 mutation (ITD or TKD [D835/I836] mutation) in bone marrow or whole blood as determined by central laboratory.
5. Subject is ineligible for intensive induction chemotherapy by meeting at least 1 of the following criteria:
a. Subject is > = 75 years of age.
b. Subject has any of the following comorbidities:
i. Congestive heart failure or ejection fraction (Ef) < = 50%;
ii. Creatinine > 2 mg/dL (177 ?mol/L), dialysis or prior renal transplant;
iii. ECOG performance status > = 3;
iv. Prior or current malignancy that does not require concurrent treatment;
v. Subject has received a cumulative anthracycline dose above 400 mg/m2.
6. Subject must meet the following criteria as indicated on the clinical laboratory tests:
-Serum AST and ALT <=2.5 x upper limit of normal (ULN)
-Serum total bilirubin <=1.5 x ULN
- Serum potassium >=lower limit of normal (LLN)
-Serum magnesium>= LLN
7. Subject is suitable for oral administration of study drug.
8. Female subject must either:
-Be of nonchildbearing potential:
Postmenopausal (defined as at least 1 year without any menses) prior to screening, or
Documented surgically sterile or status posthysterectomy (at least 1 month prior to screening)
-Or, if of childbearing potential,
Agree not to try to become pregnant during the study and for 45 days after the final study drug administration
And have a negative urine pregnancy test at screening
And, if heterosexually active, agree to consistently use 2 forms of effective contraception per locally accepted standards, 1 of which must be a barrier method, starting at screening and throughout the study period and for 45 days after the final study drug administration.
9. Female subject must agree not to breastfeed starting at screening and throughout the study period, and for 45 days after the final study drug administration.
10. Female subject must not donate ova starting at screening and throughout the study period, and for 45 days after the final study drug administration.
11. Male subject and their female partners who are of childbearing potential must be using 2 forms of effective contraception per locally accepted standards, 1 of which must be a barrier method, starting at screening and continue throughout the study period, and for 105 days after the final study drug administration.
12. Male subject must not donate sperm starting at screening and throughout the study period and for 105 days after the final study drug administration.
13. Subject agrees not to participate in another interventional study while on treatment.
Waivers to the inclusion criteria will NOT be allowed. |
1.Obtención del consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética de la Investigación/Institutional Review Board, incluido el texto sobre confidencialidad de acuerdo con la reglamentación nacional (por ejemplo, conforme a la Ley de responsabilidad y transferibilidad de seguros médicos [HIPAA] en el caso de los centros de Estados Unidos), del sujeto o de su representante legal, antes de la práctica de cualquier procedimiento del estudio (incluida la retirada de medicamentos prohibidos, si procede).
2.El sujeto se considera adulto de acuerdo con la reglamentación local en el momento de obtención del consentimiento informado.
3.Se le ha diagnosticado al sujeto LMA no tratada previamente, conforme a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud [Swerdlow et al, 2008], determinada mediante examen anatomopatológico en el centro a cargo del tratamiento.
4.El sujeto presenta mutación de FLT3 (mutación por duplicación en tándem interna [ITD] o del dominio tirosina-cinasa [TKD] [D835/I836]) en médula ósea o en sangre total, determinada por el laboratorio central.
5.El sujeto no es elegible para quimioterapia de inducción intensiva debido a que cumple como mínimo uno de los criterios siguientes:
a) Edad >=75 años.
b) Presencia de cualquiera de las siguientes enfermedades concomitantes:
i Insuficiencia cardiaca congestiva o fracción de eyección (EF) <=50%
ii Creatinina >2 mg/dl (177 µmol/l), diálisis o trasplante renal previo
iii Estado funcional del ECOG >=3
iv Antecedentes o presencia de neoplasia maligna que no precise tratamiento simultáneo
v Recepción de una dosis acumulada de antraciclinas por encima de 400 mg/m2.
6. El sujeto debe cumplir los siguientes criterios relativos a los análisis clínicos de laboratorio:
-Aspartato-aminotransferasa y alanina-aminotransferasa en suero <=2,5 × límite superior de la normalidad (LSN)
-Bilirrubina total sérica <=1,5 × LSN
-Potasio sérico>= límite inferior de la normalidad (LIN)
-Magnesio sérico >=LIN
7. El sujeto es apto para la administración oral del fármaco del estudio.
8. Las mujeres:
- Deben carecer de potencial procreativo:
Por posmenopausia (definida como al menos un año sin menstruación) antes de la selección, o
Por esterilización quirúrgica documentada o histerectomía (como mínimo un mes antes de la selección)
- O bien, si son potencialmente fértiles, deben:
Aceptar no intentar quedarse embarazadas durante el estudio y los 45 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio
Y dar resultado negativo en una prueba de embarazo en orina en la selección
Y, si mantienen relaciones heterosexuales, comprometerse a utilizar sistemáticamente dos métodos anticonceptivos efectivos y aceptados según las normas locales, uno de los cuales deberá ser un método de barrera, a partir de la selección, a lo largo del periodo del estudio y durante los 45 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
9. Las mujeres deben aceptar prescindir de la lactancia natural a partir de la selección, a lo largo del periodo del estudio y durante los 45 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
10. Las mujeres no podrán donar óvulos a partir de la selección, a lo largo del periodo del estudio y durante los 45 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
11. Los sujetos varones y las mujeres potencialmente fértiles con las que mantengan relaciones sexuales deben utilizar dos métodos anticonceptivos efectivos y aceptados según las normas locales, uno de los cuales deberá ser un método de barrera, a partir de la selección, a lo largo del periodo del estudio y durante los 105 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
12. Los varones no podrán donar semen a partir de la selección, a lo largo del periodo del estudio y durante los 105 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
13. El sujeto acepta no participar en otro estudio intervencional mientras se encuentre en tratamiento.
NO se permitirán exenciones a los criterios de inclusión. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject was diagnosed as acute promyelocytic leukemia (APL).
2. Subject has BCR-ABL-positive leukemia (chronic myelogenous leukemia in blast crisis).
3. Subject has received previous therapy for AML, with the exception of the following:
-Emergency leukapheresis
-Hydroxyurea for <=14 days
-Preemptive treatment with retinoic acid prior to exclusion of APL <=7 days
-Growth factor or cytokine support
-Steroids for the treatment of hypersensitivity or transfusion reactions
4. Subject has clinically active central nervous system leukemia.
5. Subject has been diagnosed with another malignancy that requires concurrent treatment or hepatic malignancy regardless of need for treatment.
6. Subject has clinically significant coagulation abnormality unless secondary to AML in the opinion of the investigator.
7. Subject has had major surgery within 4 weeks prior to the first study dose.
8. Subject has radiation therapy within 4 weeks prior to the first study dose.
9. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inducers of CYP3A4.
10. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inhibitors or inducers of P-gp with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
11. Subject requires treatment with concomitant drugs that target serotonin 5HT1R or 5HT2BR or sigma nonspecific receptor with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
12. Subject has congestive heart failure classified as New York Hearth Association Class IV.
13. Subject with mean Fridericia-corrected QT interval (QTcF) > 450 ms at screening based on central reading.
14. Subject with Long QT Syndrome at screening.
15. Subject has known pulmonary disease with diffusion capacity of lung for carbon monoxide (DLCO) <=65%, forced expiratory volume in the first second (FEV1) <=65%, dyspnea at rest or requiring oxygen or any pleural neoplasm.
16. Subject has an active uncontrolled infection. If an infection is present, the patient must be receiving definitive therapy and have no signs of progressing infection. Progressing infection is defined as hemodynamic instability attributable to sepsis or new symptoms, worsening physical signs or radiographic findings attributable to infection. Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
17. Subject is known to have human immunodeficiency virus infection.
18. Subject has active hepatitis B or C or other active hepatic disorder.
19. Subject has any condition which, in the investigator?s opinion, makes the subject unsuitable for study participation.
Waivers to the exclusion criteria will NOT be allowed. |
1.Se ha diagnosticado al sujeto leucemia promielocítica aguda (LPA).
2.El sujeto presenta leucemia con BCR-ABL (leucemia mieloide crónica en crisis blástica).
3.El sujeto ha recibido tratamiento previo para la LMA, con excepción de lo siguiente:
-Leucaféresis de urgencia
-Hidroxicarbamida (hidroxiurea) durante <=14 días
T-ratamiento de anticipación con ácido retinoico antes de excluirse la LPA <=7 días
-Soporte con factores de crecimiento o citocinas
-Corticosteroides para tratar reacciones de hipersensibilidad o a la transfusión
4.El sujeto presenta leucemia del sistema nervioso central clínicamente activa.
5.Se ha diagnosticado al sujeto otra neoplasia maligna que requiera tratamiento simultáneo o una neoplasia maligna hepática, precise o no tratamiento.
6.El sujeto presenta alteraciones de la coagulación de importancia clínica, salvo que se deban a la LMA, en opinión del investigador.
7.El sujeto ha sido intervenido de cirugía mayor en el plazo de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio.
8.El sujeto ha recibido radioterapia en el plazo de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio.
9.El sujeto precisa tratamiento con fármacos concomitantes que sean inductores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4.
10.El sujeto precisa tratamiento con fármacos concomitantes que sean inhibidores o inductores potentes de la glucoproteína P (P-gp), excepto los fármacos que se consideren absolutamente esenciales para tratar al sujeto.
11.El sujeto precisa tratamiento con fármacos concomitantes dirigidos a los receptores 1 o 2B de la serotonina (5 hidroxitriptamina; 5HT1R o 5HT2BR) o al receptor sigma inespecífico, excepto los fármacos que se consideren absolutamente esenciales para tratar al sujeto.
12.El sujeto presenta insuficiencia cardiaca congestiva de clase IV de la New York Heart Association (NYHA).
13.El sujeto presenta un valor medio del intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms en la selección, según la lectura central.
14.El sujeto presenta síndrome del QT largo en la selección.
15.El sujeto presenta una enfermedad pulmonar con capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO) <=65%, volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) <=65%, disnea en reposo o que precise oxígeno, o presenta una neoplasia pleural.
16.El sujeto presenta una infección activa no controlada. En caso de infección, el paciente debe estar recibiendo un tratamiento definitivo y no presentar signos de empeoramiento de la infección, que se define como inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis o síntomas nuevos, deterioro de las manifestaciones físicas o signos radiológicos atribuibles a la infección. La fiebre persistente sin otros signos o síntomas no se interpretará como empeoramiento de la infección.
17.El sujeto presenta una infección comprobada por el virus de la inmunodeficiencia humana.
18.El sujeto presenta hepatitis B o C activa u otra hepatopatía activa.
19.El sujeto presenta cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, hace que no sea adecuado para participar en el estudio.
NO se permitirán exenciones a los criterios de exclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Overall Survival |
| -Supervivencia Global |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section E.5.1 and also the protocol. |
| Por favor consulten la sección E.5.1 y también el protocolo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoint:
- Event-free survival
Secondary Efficacy Endpoints:
- Best Response
- Leukemia-free survival
- Duration of remission
- Patient reported fatigue from BFI
Safety Endpoints:
- AEs
- Clinical laboratory results
- Vital sign measurements
- Ophthalmology assessments
- ECGs
- ECOG performance scores |
Criterio secundario clave de valoración de
la eficacia:
-Supervivencia sin Acontecimiento
Criterio de eficacia secundario:
-Mejor respuesta
-Supervivencia sin leucenmia
-Duración de la remisión
-Astenia comunicada por el paciente según el BFI
Criterios de valoración de la seguridad:
-AA
-Resultados de los análisis clínicos de laboratorio (bioquímica sérica, hematología, coagulación y análisis de orina)
-Determinaciones de las constantes vitales
-Evaluaciones oftalmológicas
-ECG
-Puntuaciones del estado funcional del ECOG
Criterios de valoración de eficacia |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section E.5.2 and also the protocol. |
| Por favor consulten la sección E.5.2 y también el protocolo. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last subject last visit |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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