| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia with FLT3 Mutation in Patients Not Eligible for Intensive Induction Chemotherapy |
| Leucémies aiguës myéloïdes (LAM) de novo associées à une mutation de FLT3 chez les patients non éligibles à un traitement d’induction par chimiothérapie intensive |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
AML is cancer of myeloid line of blood cells characterized by rapid growth of abnormal white blood cells that accumulate in bone marrow and interfere with production of normal blood cells.
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| LAM est un cancer de la lignée myéloïde des cellules sanguines caractérisé par un envahissement médullaire de cellules immatures dû à un blocage de maturation des globules blancs dns la moelle osseuse |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Determine the efficacy superiority of ASP2215 and/or ASP2215 plus azacitidine versus azacitidine as measured by overall survival (OS). |
| Déterminer la supériorité de l'ASP2215 et/ou de l'ASP2215 plus azacitidine seule, comparées à l'azacitidine, sur la survie globale (SG). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Determine the efficacy superiority of ASP2215 and/or ASP2215 plus azacitidine versus azacitidine as measured by event-free survival (EFS). |
| Déterminer la supériorité de l'ASP2215 et/ou de l'ASP2215 plus azacitidine, comparées à l'azacitidine seule, sur survie sans événement (SSE). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Retrospective PGx Sub-study (Optional) |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Institutional Review Board (IRB)-/Independent Ethics Committee (IEC)-approved written informed consent and privacy language as per national regulations (e.g., Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] Authorization for United States [US] sites) must be obtained from the subject or legally authorized representative prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable).
2. Subject is considered an adult according to local regulation at the time of obtaining informed consent.
3. Subject has a diagnosis of previously-untreated AML according to World Health Organization (WHO) classification [Swerdlow et al, 2008] as determined by pathology review at the treating institution.
4. Subject is positive for FLT3 mutation (ITD or TKD [D835/I836] mutation) in bone marrow or whole blood as determined by central laboratory.
5. Subject is ineligible for intensive induction chemotherapy by meeting at least 1 of the following criteria:
a. Subject is ≥ 75 years of age.
b. Subject has any of the following comorbidities:
i. Congestive heart failure or ejection fraction (Ef) ≤ 50%;
ii. Creatinine > 2 mg/dL (177 μmol/L), dialysis or prior renal transplant;
iii. ECOG performance status ≥ 3;
iv. Prior or current malignancy that does not require concurrent treatment;
v. Subject has received a cumulative anthracycline dose above 400 mg/m2.
6. Subject must meet the following criteria as indicated on the clinical laboratory tests:
● Serum AST and ALT ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN)
● Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN
● Serum potassium ≥ lower limit of normal (LLN)
● Serum magnesium ≥ LLN
7. Subject is suitable for oral administration of study drug.
8. Female subject must either:
● Be of nonchildbearing potential:
o Postmenopausal (defined as at least 1 year without any menses) prior to
screening, or
o Documented surgically sterile or status posthysterectomy (at least 1 month
prior to screening)
● Or, if of childbearing potential,
o Agree not to try to become pregnant during the study and for 45 days after the final study drug administration
o And have a negative urine pregnancy test at screening
o And, if heterosexually active, agree to consistently use 2 forms of effective
contraception per locally accepted standards, 1 of which must be a barrier
method, starting at screening and throughout the study period and for 45 days
after the final study drug administration.
9. Female subject must agree not to breastfeed starting at screening and throughout the study period, and for 45 days after the final study drug administration.
10. Female subject must not donate ova starting at screening and throughout the study period, and for 45 days after the final study drug administration.
11. Male subject and their female partners who are of childbearing potential must be using 2 forms of effective contraception per locally accepted standards, 1 of which must be a barrier method, starting at screening and continue throughout the study period, and for 105 days after the final study drug administration.
12. Male subject must not donate sperm starting at screening and throughout the study period and for 105 days after the final study drug administration.
13. Subject agrees not to participate in another interventional study while on treatment.
Waivers to the inclusion criteria will NOT be allowed. |
1. Formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'éthique (CPP, comité de protection des personnes) et termes de confidentialité conformes aux réglementations locales (par exemple, autorisation HIPAA [Insurance Portability and Accountability Act] aux États-Unis), fournis par le patient ou son représentant légal avant toute activité liée à l'étude (y compris le retrait des médicaments interdits, si applicable).
2. Patient adulte d'après les réglementations locales au moment de l'obtention du formulaire de consentement éclairé.
3. Diagnostic de LAM non traitée auparavant d'après la classification de l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé), déterminé par l'examen anatomo-pathologique effectué dans l'hôpital.
4. Présence de mutations de FKT3 (mutation ITD ou TKD [D835/I836]) mises en évidence dans la moelle osseuse ou le sang du patient, d'après l'évaluation du laboratoire central.
5. Inéligibilité du patient pour recevoir une chimiothérapie d'induction intensive, fondée sur au moins 1 des critères suivants :
a. Âge ≥ 75 ans.
b. Présence d'une des comorbidités suivantes :
i. Insuffisance cardiaque congestive ou fraction d'éjection (FE) ≤ 50 % ;
ii. Créatininémie > 2 mg/dl (177 μmol/l), dialyse ou antécédents de greffe rénale ;
iii. Indice de performances ECOG ≥ 3 ;
iv. Cancer en cours ou antérieur ne nécessitant pas de traitement concomitant ;
v. Administration antérieure d'une dose cumulative d'anthracycline supérieure à 400 mg/m2.
6. Présence des critères suivants, indiqués sur les résultats des analyses biologiques cliniques :
● Taux sériques d'ASAT et d'ALAT ≤ 2,5 la limite supérieure de la normale (LSN)
● Taux sériques de bilirubine totale ≤ 1,5 LSN
● Taux sériques de potassium ≥ la limite inférieure de la normale (LIN)
● Taux sériques de magnésium ≥ LIN
7. Capacité du patient à recevoir le médicament à l'étude par voie orale.
8. Les femmes participant à l'étude doivent être dans une des catégories suivantes :
- Non aptes à procréer :
● Ménopause avérée (définie comme au moins 1 an sans règles) avant la sélection, ou
● Antécédents de stérilisation chirurgicale documentée ou statut de post-hystérectomie (au moins 1 mois avant la sélection)
- Ou, si aptes à procréer,
● Consentement à éviter toute grossesse pendant l'étude et les 45 jours après l'administration finale du médicament à l'étude
● Test urinaire de grossesse négatif lors de la sélection
● Si activité hétérosexuelle, consentement à utiliser de façon constante 2 moyens efficaces de contraception conformément aux normes localement acceptées, dont 1 doit être une méthode mécanique (« barrière »), en commençant à la sélection et pendant toute la période d'étude et les 45 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
9. Pour les femmes participant à l'étude, consentement de ne pas allaiter, en commençant à la sélection et pendant toute la période d'étude et les 45 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
10. Pour les femmes participant à l'étude, consentement de ne pas effectuer de dons d'ovules, en commençant à la sélection et pendant toute la période d'étude et les 45 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
11. Pour les hommes participant à l'étude et leurs partenaires féminines en âge de procréer, utilisation de 2 formes efficaces de contraception conformément aux normes localement acceptées, dont 1 doit être une méthode mécanique (« barrière »), en commençant à la sélection et pendant toute la période d'étude et les 105 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
12. Pour les hommes participant à l'étude, consentement de ne pas effectuer de dons de sperme, en commençant à la sélection et pendant toute la période d'étude et les 105 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
13. Consentement à ne pas participer ç une autre étude interventionnelle pendant le traitement.
AUCUNE dérogation aux critères d'inclusion ne sera tolérée. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject was diagnosed as acute promyelocytic leukemia (APL).
2. Subject has BCR-ABL-positive leukemia (chronic myelogenous leukemia in blast crisis).
3. Subject has received previous therapy for AML, with the exception of the following:
● Emergency leukapheresis
● Hydroxyurea for ≤ 14 days
● Preemptive treatment with retinoic acid prior to exclusion of APL ≤ 7 days
● Growth factor or cytokine support
● Steroids for the treatment of hypersensitivity or transfusion reactions
4. Subject has clinically active central nervous system leukemia.
5. Subject has been diagnosed with another malignancy that requires concurrent treatment or hepatic malignancy regardless of need for treatment.
6. Subject has clinically significant coagulation abnormality unless secondary to AML in the opinion of the investigator.
7. Subject has had major surgery within 4 weeks prior to the first study dose.
8. Subject has radiation therapy within 4 weeks prior to the first study dose.
9. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inducers of CYP3A4.
10. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inhibitors or inducers of P-gp with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
11. Subject requires treatment with concomitant drugs that target serotonin 5HT1R or 5HT2BR or sigma nonspecific receptor with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
12. Subject has congestive heart failure classified as New York Hearth Association Class IV.
13. Subject with mean Fridericia-corrected QT interval (QTcF) > 450 ms at screening based on central reading.
14. Subject with Long QT Syndrome at screening.
15. Subject has known pulmonary disease with diffusion capacity of lung for carbon monoxide (DLCO) ≤ 65%, forced expiratory volume in the first second (FEV1) ≤ 65%, dyspnea at rest or requiring oxygen or any pleural neoplasm.
16. Subject has an active uncontrolled infection. If an infection is present, the patient must be receiving definitive therapy and have no signs of progressing infection. Progressing infection is defined as hemodynamic instability attributable to sepsis or new symptoms, worsening physical signs or radiographic findings attributable to infection. Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
17. Subject is known to have human immunodeficiency virus infection.
18. Subject has active hepatitis B or C or other active hepatic disorder.
19. Subject has any condition which, in the investigator’s opinion, makes the subject unsuitable for study participation.
Waivers to the exclusion criteria will NOT be allowed. |
Un patient ne pourra pas participer à l'étude s'il présente un des critères suivants :
1. Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire (LAP).
2. Présence d'une leucémie BCR-ABL-positive (leucémie myéloïde chronique en crise blastique).
3. Antécédents de traitement contre la LAM, à l'exception des traitements suivants :
● Leucophérèse en urgence
● Hydroxyurée pendant 14 jours ou moins
● Traitement préemptif par acide rétinoïque avant l'exclusion d'une Leucémie à Promyélocytes (LAP) pendant 7 jours ou moins
● Traitement par facteurs de croissance ou cytokines
● Corticoïdes pour le traitement des réactions d'hypersensibilité ou des réactions aux transfusions
4. Leucémie cliniquement active au niveau du système nerveux central.
5. Diagnostic d'un autre cancer nécessitant un traitement concomitant ou cancer hépatique quelle que soit la nécessité de traitement.
6. Anomalies cliniquement significatives du bilan de la coagulation sauf si secondaires à la LAM selon le médecin-investigateur.
7. Antécédents d'intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de médicament à l'étude.
8. Antécédents de radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose de médicament à l'étude.
9. Nécessité d'un traitement concomitant avec des médicaments constituant des inducteurs puissants du CYP3A4.
10. Nécessité d'un traitement concomitant avec des médicaments constituant des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du P-gp, sauf les médicaments considérés comme absolument essentiels pour la prise en charge du patient.
11. Nécessité d'un traitement concomitant avec des médicaments ciblant les récepteurs de sérotonine 5HT1R ou 5HT2BR ou le récepteur non spécifique sigma, sauf les médicaments considérés comme absolument essentiels pour la prise en charge du patient.
12. Insuffisance cardiaque congestive, de classe IV, selon la classification de la New York Hearth Association.
13. Intervalle QT moyen corrigé selon Fridericia (QTcF) > 450 ms à la sélection, d'après l'interprétation du laboratoire central.
14. Présence d'un syndrome du QT long à la sélection.
15. Pneumopathie connue avec capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) ≤ 65 %, volume expiratoire maximum seconde (VEMS) ≤ 65 %, dyspnée de repos ou nécessitant de l'oxygène ou toute néoplasie pleurale.
16. Infection non contrôlée active. En cas d'infection, le patient doit recevoir un traitement radical et ne pas présenter de signes de progression de l'infection. Par définition, une infection progressive est une instabilité hémodynamique imputable à une septicémie ou l'apparition de nouveaux symptômes, l'aggravation de signes cliniques ou des données radiographiques imputables à l'infection. Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection progressive.
17. Infection connue à virus de l'immunodéficience humaine.
18. Hépatite B ou C active ou autre affection hépatique active.
19. Présence d'une pathologie qui, d'après le médecin-investigateur, ne permet pas au patient de participer à l'étude.
AUCUNE dérogation aux critères de non inclusion ne sera accéptée. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Overall Survival |
| Survie Globale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section E.5.1 and also the protocol. |
| Voir le protocole et la section E.5.1 de la formulaire EudraCT |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoint:
- Event-free survival
Secondary Efficacy Endpoints:
- Best Response
- Leukemia-free survival
- Duration of remission
- Patient reported fatigue from BFI
Safety Endpoints:
- AEs
- Clinical laboratory results
- Vital sign measurements
- Ophthalmology assessments
- ECGs
- ECOG performance scores
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Critère d’évaluation secondaire fondamental de l'efficacité :
• Survie Sans Evénement (SSE)
Critères d’évaluation secondaires de l'efficacité :
• Meilleure réponse
• Survie Sans Leucémie (SSL)
• Durée de la rémission
• Fatigue rapportée par le patient, d'après le questionnaire BFI
Critères d’évaluation de la tolérance :
• Evénement Indésirable
• Résultats d'analyses biologiques cliniques
• Mesure des signes vitaux
• Examens ophtalmologiques :
• ECG
• Scores de performances ECOG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section E.5.2 and also the protocol. |
| Voir le protocole et la section E.5.2 de la formulaire EudraCT |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last subject last visit |
| LSLV |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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