| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia with FLT3 Mutation in Patients Not Eligible for Intensive Induction Chemotherapy |
| Leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi con mutazione FLT3 in pazienti non eleggibili alla chemioterapia di induzione intensiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| AML is cancer of myeloid line of blood cells characterized by rapid growth of abnormal white blood cells that accumulate in bone marrow and interfere with production of normal blood cells. |
| La LMA è un tumore alle cellule staminali ematopoietiche caratterizzato da una rapida crescita dei globuli bianchi anomali che si accumulano nel midollo osseo ed interferiscono con la produzione... |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Determine the efficacy superiority of ASP2215 plus azacitidine versus azacitidine as measured by overall survival (OS). |
| Stabilire la superiorità in termini di efficacia di ASP2215 più azacitidina rispetto ad azacitidina misurata in relazione alla sopravvivenza globale (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Determine the efficacy superiority of ASP2215 plus azacitidine versus azacitidine as measured by event-free survival (EFS).
The additional secondary objectives are to:
Evaluate the safety and efficacy of ASP2215 plus azacitidine versus
azacitidine in terms of:
• Complete remission (CR) rate
• Complete remission with partial hematologic recovery (CRh) rate
• CR/CRh rate
• Transfusion conversion rate; transfusion maintenance rate
• Leukemia-free survival (LFS)
• Duration of remission
• Composite complete remission (CRc) rate
• Patient reported fatigue (Brief Fatigue Inventory [BFI])
• Adverse events (AEs), clinical laboratory results, physical examinations, vital signs, electrocardiograms (ECGs), and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance scores |
Stabilire la superiorità in termini di efficacia di ASP2215 più azacitidina rispetto ad azacitidina misurata in relazione alla sopravvivenza libera da eventi (EFS).
Gli obiettivi secondari aggiuntivi sono:
Valutare la sicurezza e l’efficacia di ASP2215 più azacitadina rispetto ad azacitadina in termini di:
• Tasso di remissione completa (CR)
• Tasso di remissione completa con parziale recupero ematologico (CRh)
• Tasso CR/CRh
• Tasso di conversione della trasfusione; tasso di mantenimento della trasfusione
• Sopravvivenza libera da leucemia (LFS)
• Durata della remissione
• Tasso di remissione completa composita (CRc)
• Astenia riferita dal paziente (questionario di autovalutazione dell’astenia, BFI)
• Eventi avversi (AE), risultati clinici di laboratorio, esami obiettivi, parametri vitali,
elettrocardiogrammi (ECG) e punteggi dello stato di validità dell’Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: N.A. (Incluso nel protocollo di studio)
Date: 09/02/2016
Title: Retrospective PGx Sub-study (Optional)
Objectives: The PGx research that may be conducted in the future with acquired blood samples and/or buccal swab is exploratory. The objective of this research will be to analyze or determine genes of relevance to clinical response, pharmacokinetics and toxicity/safety issues. By analyzing genetic variations, it may be possible to predict an individual subject’s response to treatment in terms of efficacy and/or toxicity.
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Farmacogenomica
Versione: N.A. (Incluso nel protocollo di studio)
Data: 09/02/2016
Titolo: Sottostudio di Farmacogenomica Retrospettivo (Opzionale)
Obiettivi: La ricerca di farmacogenomica che potrebbe essere condotta in futuro con i campioni di sangue raccolti e/o il tampone boccale è esplorativo. L'obiettivo della ricerca sarà analizzare o determinare i geni rilevanti alla risposta clinica, farmacocinetica e i problemi di tossicitià/sicurezza. Analizzando le variazioni genetiche sarà possibile prevedere la risposta individuale del soggetto al trattamento in termini di efficacia e/o tossicità.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Institutional Review Board -/Independent Ethics Committee (IRB / IEC) -approved written informed consent and privacy language as per national regulations (e.g., Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] Authorization for United States [US] sites) must be obtained from the subject or legally authorized representative prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable).
2. Subject is considered an adult according to local regulation at the time of obtaining informed consent.
3. Subject has a diagnosis of previously-untreated AML according to World Health Organization (WHO) classification [Swerdlow et al, 2008] as determined by pathology review at the treating institution.
4. Subject is positive for FLT3 mutation (ITD or TKD [D835/I836] mutation) in bone marrow or whole blood as determined by central laboratory. NOTE: Only applicable to the randomization portion of the study.
5. Subject is ineligible for intensive induction chemotherapy by meeting at least 1 of the following criteria:
a. Subject is = 75 years of age.
b. Subject has any of the following comorbidities:
i. Congestive heart failure (New York Heart Association (NYHA) class = 3) or ejection fraction (EF) = 50%;
ii. Creatinine > 2 mg/dL (177 µmol/L), dialysis or prior renal transplant;
iii. ECOG performance status = 2;
iv. Prior or current malignancy that does not require concurrent treatment;
v. Subject has received a cumulative anthracycline dose above 400 mg/m2 of doxorubicin (or cumulative maximum dose of other another anthracycline)
vi. Known pulmonary disease with decreased diffusion capacity of lung for carbon monoxide (DLCO) and/or requiring oxygen < 2 liters per minute
6. Subject must meet the following criteria as indicated on the clinical laboratory tests:
¿ Serum AST and ALT = 2.5 x institutional upper limit of normal (ULN)
¿ Serum total bilirubin = 1.5 x institutional ULN
¿ Serum potassium = institutional LLN
¿ Serum magnesium = institutional LLN
7. Subject is suitable for oral administration of study drug.
8. A female subject is eligible to participate if she is not pregnant and at least one of the following condictions applies:
a) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in [Appendix 12.1 Contraception Requirements]
OR
b) WOCBP agrees to follow the contraceptive guidance as defined in [Appendix 12.1 Contraception Requirements] starting at screening and continue through the study period, and for at least 180 days after the final study drug administration.
9. Female subject must agree not to breastfeed starting at screening and throughout the study period, and for 60 days after the final study drug administration.
10. Female subject must not donate ova starting at screening and throughout the study period, and for 180 days after the final study drug administration.
11. A male subject with female partner(s) of childbearing potential must agree to use contraception as detailed in [Appendix 12.1 Contraception Requirements] starting at screening and continue through the study period, and for at least 120 days after the final study drug
administration.
12. Male subject must not donate sperm starting at screening and throughout the study period and for 120 days after the final study drug administration.
13. Subject agrees not to participate in another interventional study while on treatment.
Waivers to the inclusion criteria will NOT be allowed. |
1. Il modulo di consenso informato scritto e l’informativa sulla privacy approvati dal comitato etico indipendente (IRB/IEC) secondo le normative nazionali (ad esempio, l’Autorizzazione secondo la legge sulla portabilità e sulla responsabilità delle polizze di assicurazione sanitaria [HIPAA] per i centri negli Stati Uniti) devono essere ottenuti dal soggetto o dal rappresentante legale prima di qualsiasi procedura correlata allo studio (incluso il ritiro di farmaci proibiti, se applicabile).
2. Il soggetto deve avere raggiunto la maggiore età legale secondo le normative locali al momento della firma del consenso informato.
3. Il soggetto ha una diagnosi di LMA precedentemente non trattata secondo la classificazione dell’Organizzazione mondiale della sanità [Swerdlow et al, 2008] come stabilito dall’analisi della patologia presso l’istituto di trattamento.
4. Il soggetto è positivo alla mutazione FLT3 (mutazione della duplicazione interna a tandem [ITD] o del dominio della tirosina chinasi [TKD] [D835/I836]) nel midollo osseo o nel sangue intero come stabilito dal laboratorio centrale. NOTA: Applicabile solo alla porzione di randomizzazione dello studio.
5. Il soggetto è ineleggibile alla chemioterapia di induzione intensiva in quanto soddisfa almeno 1 dei seguenti criteri:
a) Il soggetto ha un’età pari o superiore a 75 anni.
b) Il soggetto presenta una delle seguenti comorbilità:
i insufficienza cardiaca congestizia (classe =3 in base alla New York Heart Association [NYHA]) o frazione di eiezione (EF) = 50%;
ii creatinina > 2 mg/dL (177 µmol/L), dialisi o precedente trapianto renale;
iii stato di validità ECOG = 2;
iv malignità precedente o corrente che non richiede trattamento concomitante;
v il soggetto ha ricevuto una dose cumulativa di antracicline superiore a 400 mg/m2 di
doxorubicina (o dose cumulativa massima di un’altra antraciclina).
vi malattia polmonare nota con capacità di diffusione polmonare ridotta per il monossido di
carbonio (DLCO) e/o necessità di ossigeno < 2 litri al minuto
6. Il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri come indicato nei test clinici di laboratorio:
¿ Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi nel siero ¿2,5 ¿limite superiore della
norma (ULN) secondo l’istituto
¿ Bilirubina totale nel siero ¿1,5 ¿ULN secondo l’istituto
¿ Potassio nel siero = limite inferiore della norma (LLN) secondo l’istituto
¿ Magnesio nel siero = LLN secondo l’istituto
7. Il soggetto è idoneo per la somministrazione orale del farmaco in studio.
8. Un soggetto di sesso femminile è eliggibile a partecipare se non in stato di gravidanza [vedi
Appendice 12.1 Requisiti di contraccezione] e se almeno una delle seguenti condizioni è
applicabile:
a) Non è una donna in età fertile (WOCBP) secondo la definizione di cui all’[Appendice
12.1 Requisiti di contraccezione]
OPPURE
b) È una WOCBP che accetta di seguire la guida sulla contraccezione secondo la definizione di cui all’[Appendice 12.1 Requisiti di contraccezione] a partire dallo screening, continuando per l’intera durata del periodo dello studio e per almeno 180 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.
9. Il soggetto di sesso femminile deve acconsentire a non allattare al seno a partire dallo screening
e per l’intera durata del periodo dello studio e per 60 giorni dopo la somministrazione finale del
farmaco in studio.
10. Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening e per l’intera
durata del periodo dello studio e per 180 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in
studio.
11. Un soggetto di sesso maschile con la/e propria/e partner di sesso femminile in età fertile
deve/ono accettare di utilizzare la contraccezione come indicato nell’[Appendice 12.1 Requisiti
di contraccezione] a partire dallo screening, continuando per l’intera durata del periodo dello
studio e per almeno 120 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.
12. Il soggetto...(v. protocollo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject was diagnosed as acute promyelocytic leukemia (APL).
2. Subject has BCR-ABL-positive leukemia (chronic myelogenous leukemia in blast crisis).
3. Subject has received previous therapy for AML, with the exception of the following:
¿ Emergency leukapheresis
¿ Hydroxyurea
¿ Preemptive treatment with retinoic acid prior to exclusion of APL = 7 days
¿ Growth factor or cytokine support
¿ Steroids
4. Subject has clinically active central nervous system leukemia.
5. Subject has been diagnosed with another malignancy that requires concurrent treatment (with the exception of hormone therapy) or hepatic malignancy regardless of need for treatment.
6. Subject has clinically significant coagulation abnormality unless secondary to AML in the opinion of the investigator.
7. Subject has had major surgery within 4 weeks prior to the first study dose.
8. Subject has radiation therapy within 4 weeks prior to the first study dose.
9. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inducers of cytochrome P450 (CYP)3A.
10. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inhibitors or inducers of P-gp with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
11. Subject requires treatment with concomitant drugs that target serotonin 5-hydroxytryptamine receptor 2B (5HT2BR) or sigma nonspecific receptor with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
12. Subject has congestive heart failure classified as New York Hearth Association Class IV.
13. Subject with mean Fridericia-corrected QT interval (QTcF) > 450 ms at screening based on central reading.
14. Subject with a history of Long QT Syndrome at screening.
15. Subject has known pulmonary disease with DLCO = 50%, forced expiratory volume in the first second (FEV1) = 60%, dyspnea at rest or any pleural neoplasm. (Transient use of supplemental oxygen is allowed.)
16. Subject has an active uncontrolled infection. If an infection is present, the patient must be receiving definitive therapy and have no signs of progressing infection. Progressing infection is defined as hemodynamic instability attributable to sepsis or new symptoms, worsening physical signs or radiographic findings attributable to infection. Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
17. Subject is known to have human immunodeficiency virus infection.
18. Subject has active hepatitis B or C or other active hepatic disorder.
19. Subject has any condition which, in the investigator's opinion, makes the subject unsuitable for study participation, including any contraindications of azacitidine listed in the country package insert.
Waivers to the exclusion criteria will NOT be allowed.
Subjects who present with leukocytosis are required to achieve a myeloblast count < 50 x 10^9/L prior to initiating study treatment to reduce the risk of differentiation syndrome. The following cytoreduction guidelines can be used to achieve this myeloblast count. |
1. Il soggetto ha una diagnosi di leucemia promielocitica acuta (LPA).
2. Il soggetto è affetto da leucemia BCR-ABL-positiva (leucemia mielogena cronica in crisi
blastica).
3. Il soggetto ha ricevuto una terapia precedente per la LMA, ad eccezione di quanto riportato di
seguito:
¿ Leucaferesi di emergenza
¿ Idrossiurea
¿ Trattamento preventivo con acido retinoico prima dell’esclusione di LPA = 7 giorni
¿ Supporto di citochine o fattore di crescita
¿ Steroidi
4. Il soggetto è affetto da leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente attiva.
5. Al soggetto è stata diagnosticata un’altra malignità che necessita di un trattamento concomitante (a eccezione della terapia ormonale) o di una malignità epatica, indipendentemente dalla necessità di trattamento.
6. Il soggetto presenta un’anomalia della coagulazione clinicamente significativa, a meno che non sia secondaria alla LMA secondo il parere dello sperimentatore.
7. Il soggetto è stato sottoposto a un intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
8. Il soggetto ha ricevuto radioterapia nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in
studio.
9. Il soggetto necessita di essere trattato con farmaci concomitanti che sono forti induttori del
citocromo P450 (CYP)3A.
10. Il soggetto necessita di essere trattato con farmaci concomitanti che sono forti inibitori o induttori della glicoproteina-P (P-gp), ad eccezione dei farmaci che sono considerati assolutamente fondamentali per la cura del soggetto.
11. Il soggetto necessita di essere trattato con farmaci concomitanti che bersagliano il recettore 2B della serotonina 5-idrossitriptamina (5HT2BR) o il recettore sigma non specifico, ad eccezione dei farmaci che sono considerati assolutamente fondamentali per la cura del soggetto.
12. Il soggetto presenta insufficienza cardiaca congestizia di Classe IV secondo la New York Heart Association.
13. Il soggetto presenta un intervallo QT medio corretto secondo Fridericia (QTcF) > 450 ms allo
screening secondo la lettura centrale.
14. Il soggetto presenta anamnesi di sindrome del QT lungo allo screening.
15. Il soggetto è affetto da malattia polmonare nota con DLCO = 50%, volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) = 60%, dispnea a riposo o neoplasia pleurica (è consentito l’impiego temporaneo di ossigeno supplementare).
16. Il soggetto presenta un’infezione incontrollata attiva. In questo caso, il paziente deve ricevere una terapia definitiva e non presentare alcun segno di infezione in progressione. Per infezione in progressione si intende un’instabilità emodinamica attribuibile a sepsi o nuovi sintomi, parametri vitali in peggioramento o esiti radiografici attribuibili a un’infezione. Una febbre persistente che non presenta altri segni o sintomi non verrà interpretata come un’infezione in progressione.
17. Il soggetto è affetto da infezione da virus dell’immunodeficienza umana.
18. Il soggetto è affetto da epatite B o C attiva o altro disturbo epatico attivo.
19. Il soggetto presenta una condizione che, a parere dello sperimentatore, rende il soggetto non idoneo per partecipare allo studio, tra cui eventuali controindicazioni all’azacitidina elencate nel foglietto illustrativo del Paese.
NON saranno consentite deroghe ai criteri di esclusione.
I soggetti che presentano leucocitosi devono raggiungere una conta dei mieloblasti < 50x 109 /l prima di iniziare il trattamento in studio per ridurre il rischio di sindrome da differenziazione. Le seguenti linee guida di citoriduzione sono utilizzabili per ottenere la conta dei mieloblasti. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section E.5.1 and also the protocol. |
| Si prega di fare riferimento alla sezione E.5.1 e al protocollo di studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Key Secondary Efficacy Endpoint: - Event-free survival Secondary Efficacy Endpoints: - Best Response - Leukemia-free survival - Duration of remission - Patient reported fatigue from BFI Safety Endpoints: - AEs - Clinical laboratory results - Physical examinations - Vital sign measurements - ECGs - ECOG performance scores |
| Endpoint di efficacia secondario chiave: - EFS Endpoint di efficacia secondari: - Miglior risposta - LFS - Durata della remissione - Astenia riferita dal paziente mediante BFI Endpoint di sicurezza: - AE - Risultati clinici di laboratorio - Esami fisici - Misurazioni dei parametri vitali - ECG - Punteggi dello stato di validità ECOG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section E.5.2 and also the protocol. |
| Si prega di fare riferimento alla sezione E.5.2 e al protocollo di studio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last subject last visit |
| Ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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