| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| nausea and vomiting in cancer patients receiving highly emetogenic therapy |
| Náuseas y vómitos en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia altamente emetogénica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| nausea and vomiting in cancer patients receiving chemotherapy |
| Náuseas y vómitos en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036899 |
| E.1.2 | Term | Prophylaxis against chemotherapy induced vomiting |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004865 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to assess the safety and tolerability of a single dose of IV NEPA FDC (260 mg/0.25 mg) infused over 30 minutes, with oral dexamethasone, in initial and repeated cycles of HEC. |
| El principal objetivo del ensayo es evaluar la seguridad y tolerabilidad de una dosis única de una CDF de NEPA i.v. (260 mg/0,25 mg) administrada mediante infusión durante 30 minutos, con dexametasona por vía oral,durante las fases aguda (0 - 24 horas), tardía (> 24 - 120 horas) y en total (0 -120 horas) de los ciclos iniciales y repetidos de QAE. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to describe the efficacy of a single dose of IV NEPA FDC (260 mg/0.25 mg) infused over 30 minutes, with oral dexamethasone, during the acute (0-24 hours), delayed (>24-120 hours) and overall (0-120 hours) phases of initial and repeated cycles of HEC. |
| El objetivo secundario es describir la eficacia de una dosis única de la CDF de NEPA i.v. (260 mg/0,25 mg) administrada mediante infusión durante 30 minutos, con dexametasona por vía oral, durante las fases aguda (0 - 24 horas), tardía (> 24 - 120 horas) y en total (0 -120 horas) de los ciclos iniciales y repetidos de QAE |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Cycle 1:
The following inclusion criteria must be checked prior to inclusion at Cycle 1:
1. Signed written informed consent.
2. Male or female patient ? 18 years of age.
3. Histologically or cytologically confirmed solid tumor malignancy.
4. Naïve to cytotoxic chemotherapy. Previous biological or hormonal therapy will be permitted.
5. Scheduled to receive at least 4 repeated consecutive cycles of the following highly emetogenic reference chemotherapies (HEC), alone or in combination with other chemotherapeutic agents* on Day 1:
- cisplatin administered as a single IV dose of ? 70 mg/m2
- cyclophosphamide ? 1500 mg/m2
- carmustine (BCNU) >250mg/m2
- dacarbazine (DTIC)
- mechloretamine (nitrogen mustard)
* on Day 1, additional chemotherapeutic agents have to be administered after the start of the reference chemotherapy administration and their administration must be completed no more than 6 hours after the start of reference chemotherapy infusion. Low, minimally or not emetogenic chemotherapies can be administered at any time from Day 2 onwards.
6. ECOG Performance Status of 0, 1, or 2
7. If a patient is female, she shall be:
a) of non-childbearing potential or
b) of childbearing potential using reliable contraceptive measures and having a negative urine pregnancy test.
8. Hematologic and metabolic status adequate for receiving a HEC regimen and fulfillment of the following criteria:
a. Total Neutrophils ? 1500/mm3 (Standard units: ? 1.5 x 10^9/L)
b. Platelets ? 100,000/mm3 (Standard units: ? 100.0 x 10^9/L)
c. Bilirubin ? 1.5 x Upper Limit of Normal (ULN)
d. Liver enzymes:
ii. Without known liver metastases, Aspartate aminotransferase (AST) and Alanine aminotransferase (ALT) </= 2.5 x ULN
iii. With known liver metastases, AST and ALT </= 5.0 x ULN
e. Serum Creatinine </= 1.5 mg/dL (Standard units: </= 132.6 µMol/L) or Creatinine Clearance ? 60 mL/min.
9. Able to read, understand, follow the study procedure and complete patient diary.
Cycles 2 to 4:
The following inclusion criteria must be checked prior to inclusion at each repeated cycle:
1. Participation in the study during the next cycle of chemotherapy is considered appropriate by the Investigator and does not pose unwarranted risk to the patient.
2. Scheduled to receive the same chemotherapy regimen as Cycle 1 or one of the reference chemotherapies as defined in Inclusion criterion # 5 for Cycle 1.
3. If a patient is female, she shall be:
a) of non-childbearing potential or
b) of childbearing potential using reliable contraceptive measures and having a negative urine pregnancy test.
4. Adequate hematologic and metabolic status according to the Investigator?s opinion. |
Ciclo 1:
Los siguientes criterios de inclusión deberán comprobarse antes
de la inclusión en el ciclo 1:
1. Firma del consentimiento informado por escrito.
2. Varones o mujeres >= 18 años.
3. Tumor sólido maligno histológica o citológicamente confirmado.
4. Pacientes que no hayan recibido quimioterapia citotóxica
previa. Se permitirá el tratamiento hormonal o biológico previo.
5. Pacientes en los que se haya programado la administración
de un mínimo de 4 ciclos consecutivos repetidos de los
siguientes tratamientos de quimioterapia altamente emetogénica (QAE) de referencia, en monoterapia o en combinación con otros quimioterápicos* el día 1:
- cisplatino administrado en una dosis única i.v. de >=70 mg/m2
- ciclofosfamida >=1500 mg/m2
- carmustina (BCNU) > 250 mg/m2
- dacarbazina (DTIC)
- clormetina (mostaza nitrogenada)
*El día 1 deben administrarse quimioterápicos adicionales después del inicio de la administración de la quimioterapia de referencia y su
administración se debe llevar a cabo como máximo 6 horas después de iniciar la infusión de la quimioterapia de referencia. Se pueden administrar quimioterápicos poco emetogénicos, mínimamente
emetogénicos o no emetogénicos en cualquier momento desde el día 2 en adelante.
6. Estado funcional del ECOG de 0, 1 o 2.
7. En el caso de mujeres, la paciente deberá:
a) no ser fértil o
b) ser potencialmente fértil y utilizar métodos anticonceptivos fiables y haber obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina.
8. Estado hematológico y metabólico aceptable para recibir una pauta adecuada de QAE y cumplimiento de los siguientes criterios:
a. Neutrófilos totales >=1500/mm3 (unidades estándar: >=1,5 × 10^9/l)
b. Plaquetas >=100 000/mm3 (unidades estándar: >=100,0 × 10^9/l)
c. Bilirrubina >=1,5 × límite superior de la normalidad (LSN)
d. Enzimas hepáticas:
ii. Sin metástasis hepáticas diagnosticadas, aspartato-aminotransferasa (AST) y alanina-aminotransferasa (ALT) </=2,5 × LSN
iii. Con metástasis hepáticas diagnosticadas, AST y
ALT</=5,0 × LSN
e. Creatinina sérica </=1,5 mg/dl (unidades estándar: </=132,6 ?mol/l) o aclaramiento de creatinina >=60 ml/min.
9. Capaz de leer, entender, seguir los procedimientos del estudio y completar el diario del paciente.
Ciclos 2 a 4:
Los siguientes criterios de inclusión deberán comprobarse antes de la inclusión en cada ciclo repetido:
1. La participación en el estudio durante el siguiente ciclo de quimioterapia se considera oportuna por parte del investigador y no le plantea un riesgo en el paciente.
2. Paciente en el que se ha programado la administración de la misma quimioterapia que en el ciclo 1 o uno de los tratamientos de quimioterapia de referencia, tal y como se define en criterio de inclusión n.º 5 para el ciclo 1.
3. En el caso de mujeres, la paciente deberá:
a) no ser fértil o
b) ser potencialmente fértil y utilizar métodos anticonceptivos fiables y haber obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina.
4. Estado hematológico y metabólico aceptable según la opinión del investigador. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
to be checked prior to inclusion at Cycle 1:
1. Lactating woman.
2. Active infection or uncontrolled disease except for malignancy that may pose unwarranted risks in administering the study drugs to the patient.
3. Current use of illicit drugs or current evidence of alcohol abuse.
4. Scheduled to receive moderately or highly emetogenic chemotherapies from Day 2 to Day 5.
5. Received or is scheduled to receive radiation therapy to the abdomen or the pelvis within 1 week prior to the start of the reference chemotherapy administration on Day 1 or between Days 1 to 5.
6. Any vomiting, retching, or nausea (grade ? 1 as defined by National Cancer Institute) within 24 hours prior to the start of the reference chemotherapy administration on Day 1.
7. Symptomatic primary or metastatic CNS malignancy.
8. Known hypersensitivity or contraindication to 5-HT3 receptor antagonists to dexamethasone or to NK-1 receptor antagonists.
9. Known contraindication to the IV administration of 50 mL 5% glucose solution.
10 . Previously received an NK-1 receptor antagonist.
11. Participation in a previous clinical trial involving IV pro-netupitant or oral netupitant administered alone or in combination with palonosetron.
12. Any investigational drugs (other than those given in this study) taken within 4 weeks prior to Day 1, and/or is scheduled to receive any investigational drug during the present study.
13. Systemic corticosteroid therapy at any dose within 72 hours prior to the start of reference chemotherapy administration on Day 1. However, topical and inhaled corticosteroids are permitted.
14. Scheduled to receive bone marrow transplantation and/or stem cell rescue therapy.
15. Scheduled to receive any strong or moderate inhibitor of CYP3A4 or its intake within 1 week prior to Day 1
16. Scheduled to receive any of the following CYP3A4 substrates within 1 week prior to Day 1: terfenadine, cisapride, astemizole, pimozide.
17. Received within 4 weeks prior to Day 1 or scheduled to receive any CYP3A4 inducer
18. Any medication with known or potential antiemetic activity within 24 hours prior to the start of reference chemotherapy administration on Day 1 of Cycle 1, including:
a. 5-HT3 receptor antagonists
b. NK-1 receptor antagonists
c. benzamides
d. phenothiazines
e. benzodiazepines (except if the patient is receiving such medication for sleep or anxiety and has been on a stable dose for at least seven days prior to Day 1)
f. butyrophenones
g. anticholinergics
h. antihistamines
i. domperidone
j. mirtazapine
k. olanzapine
l. prescribed cannabinoides
m. Over The Counter (OTC) antiemetics, OTC cold or OTC allergy medications.
19. History or predisposition to cardiac conduction abnormalities, except for incomplete right bundle branch block.
20. History of Torsade de Point or known history of risk factors for Torsade de Point
21. Severe cardiovascular diseases diagnosed within 3 months prior to Day 1 of first cycle, including myocardial infarction, unstable angina pectoris, significant valvular or pericardial disease, history of ventricular tachycardia, symptomatic Congestive Heart Failure (CHF) NYHA class III-IV, and severe uncontrolled arterial hypertension.
22. Any illness or condition that, in the opinion of the Investigator, may confound the results of the study or pose unwarranted risks in administering the investigational product to the patient.
23. Concurrent medical condition that would preclude administration of dexamethasone such as systemic fungal infection or uncontrolled diabetes.
to be checked prior to inclusion in each repeated cycle:
1. Lactating woman.
2. Active infection or uncontrolled disease except for malignancy that may pose unwarranted risks in administering the study drugs to the patient.
3. Started any of the restricted medications.
4. Any vomiting, retching, or nausea (grade ? 1 as defined by National Cancer Institute) within 24 hours prior to the start of reference chemotherapy administration on Day 1.
5. Received or is scheduled to receive radiation therapy to the abdomen or the pelvis within 1 week prior to the start of the reference chemotherapy administration on Day 1 or between Days 1 to 5.
6. Symptomatic primary or metastatic CNS malignancy.
All exclusion criteria, with exception of criterion #4, will be checked at screening visit (Visit 1). Exclusion criterion #4 will be checked at Day 1 (Visit 2) only. Exclusion criteria #3 and 5 need to be re-checked at Day 1 (Visit 2). |
Antes del ciclo 1:
1. Mujer en período de lactancia.
2. Infección activa o enfermedad no controlada, excepto neoplasia maligna que pueda plantear riesgos injustificados en la administración de los fármacos del estudio al paciente.
3. Drogadicción actual o signos actuales de alcoholismo.
4. Que se haya programado la administración de tratamientos de quimioterapia altamente o moderadamente emetogénica desde el día 2 hasta el día 5.
5. Si ha recibido o se ha programado radioterapia en el abdomen o la pelvis para la semana previa al inicio de la administración de la quimioterapia de referencia el día 1 o entre los días 1 y 5.
6. Vómitos, arcadas o náuseas (grado >=1 según la NCI) las 24 horas previas al inicio de la administración de quimioterapia de referencia el día 1.
7. Neoplasia maligna primaria o metastásica sintomática del SNC.
8. Hipersensibilidad o contraindicación conocidas a los antagonistas del receptor 5-HT3,a dexametasona o a antagonistas del receptor NK-1.
9. Contraindicación conocida a la administración i.v. de 50 ml de solución de glucosa al 5 %.
10. Si han recibido previamente un antagonista del receptor NK-1.
11. Participación en un ensayo clínico anterior en el que se
administrara pro-netupitant i.v. o netupitant oral en monoterapia o en combinación con palonosetrón.
12. Haber recibido cualquier fármaco en fase de investigación (distinto a los que se administran en este estudio) en 4 semanas anteriores al día 1 o que se tenga programado recibir algún fármaco en fase de investigación durante el presente estudio.
13. Tratamiento sistémico con corticosteroides en cualquier
dosis en las 72 horas previas al inicio de la administración de la quimioterapia de referencia el día 1.Se permiten corticosteroides tópicos
14. Recepción programada de trasplante de médula ósea y/o tratamiento de rescate con células madre.
15. Si está programada la administración de algún inhibidor potente o moderado de la isoenzima CYP3A4 o que lo haya recibido en la semana anterior al día 1.
16. Administración programada de cualquiera de los siguientes sustratos de la isoenzima CYP3A4 en la semana previa al día 1: terfenadina, cisaprida, astemizol o pimozida.
17. Pacientes que ha recibido en las 4 semanas previas al día 1 o en el que está programada la administración de cualquier inductor de la isoenzima CYP3A4.
18. Administración de cualquier medicamento con actividad antiemética posible o conocida, en las 24 horas previas al inicio de la administración de la quimioterapia de referencia el día 1 del ciclo 1, incluidos:
a.antagonistas del receptor 5-HT3
b.antagonistas del receptor NK-1
c.benzamidas
d.fenotiazinas
e.benzodiacepinas (excepto tratamiento para sueño o ansiedad con una dosis estable al menos siete días antes del día 1)
f. butirofenonas
g. anticolinérgicos (p. ej., escopolamina, con la excepción de los anticolinérgicos inhalados para trastornos respiratorios, p. ej.,bromuro de ipratropio)
h.antihistamínicos
i.domperidona
j.mirtazapina
k.olanzapina
l.canabinoides con receta médica
m. Antieméticos de venta sin receta médica, medicamentos para el resfriado de venta sin receta médica o medicamentos contra la alergia de venta sin receta médica
19. Antecedentes o predisposición a sufrir alteraciones de la conducción cardíaca, excepto bloqueo incompleto de rama derecha
20. Antecedentes de torsade de pointes o antecedentes conocidos de factores de riesgo de torsade de pointes
21. Enfermedades cardiovasculares graves diagnosticadas en 3 meses anteriores al día 1 del primer ciclo, como infarto de miocardio, angina de pecho inestable, enfermedad valvular o pericárdica significativa, antecedentes de taquicardia ventricular, ICC sintomática clase III-IV de la NYHA e hipertensión arterial grave no controlada.
22. Cualquier enfermedad o afección que, según el investigador, pueda inducir a una interpretación errónea de los resultados del estudio o conllevar riesgos injustificados en la administración del fármaco experimental al paciente.
23. Afección médica concomitante que pudiera impedir la administración de dexametasona, como infección sistémica fúngica o diabetes no controlada.
Antes de la inclusión en cada ciclo repetido:
1. Mujer en período de lactancia
2. Infección activa o enfermedad no controlada, excepto neoplasia maligna que pueda plantear riesgos injustificados en la administración de los fármacos del estudio al paciente
3. Haber iniciado tratamiento con alguno de los medicamentos no permitidos
4. Vómitos, arcadas o náuseas (grado>=1 según NCI) 24 horas antes del inicio de la quimioterapia de referencia el día 1.
5. Haber recibido o tener programada la administración de radioterapia en el abdomen o la pelvis para la semana previa al inicio de la quimioterapia de referencia el día 1 o entre los días 1 y 5.
6. Neoplasia maligna primaria o metastásica sintomática del SNC. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety endpoints
? physical examination (PE)
? vital signs
? 12-lead electrocardiogram (ECG)
? laboratory test (hematology, blood chemistry, urinalysis)
? adverse events (AEs) assessment |
Criterios de valoración de seguridad
? exploración física
? constantes vitales
? electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG)
? pruebas de laboratorio (hematología, bioquímica sanguínea, análisis de orina)
? Evaluación de los acontecimientos adversos (AA) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Assessments of safety parameters will be obtained in each cycle |
| La evaluación de los parámetros de seguridad se hará en cada ciclo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy endpoints
Proportion of patients:
? with complete response (no emetic episodes and no rescue medication) during the acute, delayed and overall phases;
? with no emetic episodes during the acute, delayed and overall phases;
? with no significant nausea (Visual Analogue Scale (VAS) <25 mm) during the acute, delayed, and overall phases (since VAS is assessed daily, for delayed and overall phases the maximum VAS value in the relevant phase will be considered). |
Las variables de eficacia
Proporción de pacientes:
? con respuesta completa (sin episodios eméticos y sin medicación de rescate) durante las fases aguda, tardía y global;
? sin episodios eméticos durante las fases aguda, tardía y global;
? sin náuseas significativas (escala analógica visual (VAS) <25 mm) durante las fases aguda, tardía y global ( VAS se evalúa diariamente, para las fases tardía y global se considerará el valor máximo de VAS en la fase correspondiente) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Acute phase (time interval 0 to 24 hours after the start of reference HEC), delayed phase (>24 to 120 hours after the start of reference HEC), and overall phase (0 to 120 hours after the start of reference HEC). |
| Fase aguda (intervalo de tiempo 0 a 24 horas después del inicio del ciclo QAE de referencia), fase tardía (> 24 a 120 horas después del inicio del ciclo QAE de referencia), y fase global (0 a 120 horas después del inicio del ciclo QAE de referencia). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| doble placebo |
| double dummy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Serbia |
| South Africa |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS (please see also study protocol, section 6.3 "Definition of Completion") |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
