E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
DS-1040b is an inhibitor of the activated form of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFIa) intended to be used for the treatment of thrombotic diseases including acute ischemic stroke (AIS). |
DS-1040b es un inhibidor de la forma activada de la fibrinólisis activado por trombina (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI) destinado a ser utilizado para el tratamiento de las enfermedades trombóticas incluyendo el ictus isquémico agudo (IIA). |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute Ischemic Stroke |
Ictus Isquémico Agudo |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10055221 |
E.1.2 | Term | Ischemic stroke |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the safety and tolerability of DS-1040b (IV infusion over 6 hours) in subjects with AIS within 4.5 to 12 hours after stroke symptom onset |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de DS-1040b (perfusión intravenosa [IV] durante 6 horas) en sujetos con IIA entre 4,5 y 12 horas después de la aparición de los síntomas de ictus. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess plasma and urinary pharmacokinetics (PK) of DS-1040b in subjects with AIS. 2. To assess the effect of DS-1040b on fibrinolysis biomarkers in subjects with AIS. 3. To assess the effect of DS-1040b on recanalization at 24 hours in subjects with AIS and a visible occlusion demonstrated on brain imaging at predose. 4. To assess the effect of DS-1040b on neurological outcome by using the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) and functional outcome by using the modified Rankin Scale (mRS) in subjects with AIS. |
1. Evaluar la farmacocinética (FC) plasmática y urinaria de DS-1040b en sujetos con IIA. 2. Evaluar el efecto de DS-1040b sobre los biomarcadores de fibrinólisis en sujetos con IIA. 3. Evaluar el efecto de DS-1040b sobre la recanalización a las 24 horas en sujetos con IIA y una oclusión visible demostrada mediante imágenes del cerebro antes de la dosis. 4. Evaluar el efecto de DS-1040b sobre el resultado neurológico utilizando la Escala de Ictus del Instituto Nacional de la Salud (National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS) de los EE.UU. y sobre el resultado funcional utilizando la escala modificada de Rankin (modified Rankin Scale, mRS) en sujetos con IIA. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects have a clinical diagnosis of acute ischemic stroke (including lacunar stroke) supported by computed topography or magnetic resonance imaging. 2. Men and women 18 years of age and older. 3. Subjects have stroke symptoms onset within 4.5 to 12 hours before initiation of study drug administration. For subjects with a wake-up stroke, symptoms onset time refers to the last time the subject was known to be well. 4. Subjects have a NIHSS score of >2 . 5. Subjects, (or their legally authorized representative -where applicable and based on country-specific practice), must give written informed consent to participate in the study prior to participating in any study-related procedures. A separate written informed consent is required for collecting a blood sample for genotyping. |
1. Tener un diagnóstico clínico de ictus isquémico agudo (incluido el ictus lacunar) respaldado por imágenes de tomografía computarizada o resonancia magnética. 2. Ser hombre o mujer de 18 años de edad como mínimo. 3. Tener síntomas de ictus aparecidos entre 4,5 y 12 horas antes del inicio de la administración del fármaco del estudio. En el caso de sujetos con ictus del despertar, el tiempo de aparición de los síntomas se refiere a la última vez en que se sabe que el sujeto se encontraba bien. 4. Tener una puntuación NIHSS ≥ 2. 5. Los sujetos (o su representante legal, cuando corresponda y teniendo en cuenta la práctica específica de cada país) deberán otorgar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio antes de poder participar en cualquier procedimiento relacionado con el mismo. Será necesario un consentimiento informado escrito independiente para la recogida de una muestra de sangre para genotipado. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Subjects have been treated or are anticipated to be treated with tissue plasminogen activator and/or endovascular thrombectomy during current stroke. Eligible subjects declining these treatments can be enrolled to this study. 2. Subjects have evidence of intracranial hemorrhage on noncontrast computed tomography (CT) (or magnetic resonance [MR]). 3. Subjects have symptoms of subarachnoid hemorrhage, even with normal CT. 4. Subjects have an Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) < 6. 5. Subjects have prior non-traumatic intracranial haemorrhage(excluding microhemorrahages observed in imaging). 6. Subjects have known arteriovenous malformation or aneurysm. 7. Subjects have evidence of active bleeding. 8. Subjects have platelet count < 100,000. 9. Subjects have INR>1.7. 10. Subjects have used unfractionated heparin within 24 hours prior to treatment and have an elevated partial thromboplastin time. 11. Subjects have used a nonvitamin K antagonist oral anticoagulant such as dabigatran, rivaroxaban, apixaban, or other factor Xa inhibitors within 24 hours prior to treatment. 12. Subjects have used fondaparinux or low molecular weight heparin at an anticoagulation dose within 24 hours prior to treatment. 13. Subjects with anticipated use of an anticoagulation dose of heparin, or fondaparinux or low molecular weight heparin, or nonvitamin K antagonist oral anticoagulant such as dabigatran, rivaroxaban, apixaban, or other factor Xa inhibitors within 48 hours of randomization. Low dose heparin or low molecular weight heparin at a preventive dose are allowed from 24 hours after treatment start and after no intracranial bleeding has been confirmed on 24 hours repeat brain imaging. 14. Subjects have blood pressure>185/110 mmHg, or require aggressive medication to maintain blood pressure below this limit (routine medical treatment is allowed to lower the blood pressure below this limit). 15. Subjects have had intracranial surgery, clinically significant head trauma (in the opinion of Principal Investigator), Alteplase treatment, or a previous stroke within 1 month. 16. Subjects have had major surgery within 14 days. 17. Subjects have had gastrointestinal or genitourinary bleeding in the last 21 days. 18. Subjects have had a lumbar puncture (or epidural steroid injection) within 14 days. 19. Subjects have a preexisting disability classified by mRS>2. 20. Subjects have an estimated glomerular filtration rate (using Modification of Diet in Renal Disease equation)<60 mL/min/1.73 m2. 21. Subjects have baseline hemoglobin<10.5 g/dL. 22. Subjects have a positive pregnancy test. Serum or urine pregnancy tests will be performed (according to site-specific practice) in women of childbearing potential (childbearing potential is assumed in women up to 55 years of age). 23. Subject is currently participating in another investigational study or has participated in an investigational drug study within 30 days or 5 half-lives of that investigational drug prior to administration of the study drug. 24. Subject is an employee or an immediate family member of an employee of the Sponsor, the CRO (INC Research), or the Site. 25. Any other reason, in the opinion of the Investigator, which precludes subject participation in the study. |
1. Haber sido tratados o tener previsto el tratamiento con activador tisular del plasminógeno y/o mediante trombectomía endovascular durante el ictus actual. Se podrá inscribir en el estudio a los sujetos aptos que rehúsen esos tratamientos. 2. Presentar indicios de hemorragia intracraneal en la tomografía computarizada (TAC) (o en la resonancia magnética [RM]) sin contraste. 3. Presentar síntomas de hemorragia subaracnoidea, incluso con una TAC normal. 4. Tener una puntuación < 6 en la escala Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS). 5. Tener una hemorragia intracraneal no traumática previa (excluidas las microhemorragias observadas en los estudios por imágenes). 6. Tener una malformación arteriovenosa o aneurisma conocidos. 7. Presentar indicios de sangrado activo. 8. Tener un recuento plaquetario de 100 000. 9. Tener un índice internacional normalizado (INR) 1,7. 10. Haber usado heparina no fraccionada en las 24 horas anteriores al tratamiento y tener un tiempo de tromboplastina parcial elevado. 11. Haber usado un anticoagulante oral no antagonista de la vitamina K, como dabigatrán, rivaroxabán, apixabán u otros inhibidores del factor Xa en las 24 horas anteriores al tratamiento. 12. Haber usado fondaparinux o heparina de bajo peso molecular a una dosis anticoagulante en las 24 horas anteriores al tratamiento. 13. Tener previsto el uso de una dosis anticoagulante de heparina, o de fondaparinux o de heparina de bajo peso molecular, o de anticoagulante oral no antagonista de la vitamina K como dabigatrán, rivaroxabán, apixabán u otros inhibidores del factor Xa en las 48 horas anteriores a la aleatorización. Se permite el uso de heparina a baja dosis o de heparina de bajo peso molecular a una dosis preventiva desde 24 horas después del inicio del tratamiento y tras la confirmación de la ausencia de sangrado intracraneal en la repetición a las 24 horas del estudio por imagen del cerebro. 14. Tener una presión arterial de 185/110 mm Hg, o necesitar medicación agresiva para mantener la presión arterial por debajo de ese límite (se permite el tratamiento médico habitual para disminuir la presión arterial por debajo de ese límite). 15. Haberse sometido a una intervención quirúrgica intracraneal o haber tenido un traumatismo craneal clínicamente significativo (en opinión del investigador principal), tratamiento con alteplasa o un ictus previo en el mes anterior. 16. Haberse sometido a cirugía mayor en los 14 días anteriores. 17. Haber sufrido un sangrado gastrointestinal o genitourinario en los últimos 21 días. 18. Haberse sometido a una punción lumbar (o haber recibido una inyección epidural de esteroides) en los 14 días anteriores. 19. Tener una discapacidad preexistente clasificada con mRS 2. 20. Tener un índice de filtración glomerular estimado (calculado con la ecuación de la modificación de la dieta en la enfermedad renal) 60 ml/min/1,73 m2. 21. Tener un valor de hemoglobina inicial 10,5 g/dl. 22. Tener un resultado positivo en una prueba de embarazo. Se realizarán pruebas de embarazo en suero o en orina (según la práctica específica del centro) a las mujeres con capacidad de concebir (se supone la capacidad de concebir en las mujeres de hasta 55 años de edad). 23. Estar participando actualmente en otro estudio de investigación o haber participado en un estudio con un fármaco en investigación en el período de 30 días o de 5 semividas de ese fármaco en investigación con anterioridad a la administración del fármaco del estudio. 24. Ser empleado o familiar directo de un empleado del promotor, la CRO (INC Research) o del centro. 25. Cualquier otro motivo que, en opinión del investigador, excluya la participación del paciente en el estudio. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• Safety parameters: Safety parameters will include adverse events occurrence,physical examination findings, vital sign measurements, standard clinical laboratory parameters (including serum chemistry, hematology, urinalysis, and coagulation parameters), and electrocardiogram (ECG) parameters. Other safety parameters will include bleeding events and neurologic function. Bleeding events will be assessed and categorized as sICH, any intracranial hemorrhage (ICH), or non-ICH major bleeding. Neurologic function will be measured using the NIHSS. |
• Parámetros de seguridad: Los parámetros de seguridad serán: incidencia de acontecimientos adversos, hallazgos en la exploración física, mediciones de las constantes vitales, parámetros analíticos clínicos habituales (incluidos los parámetros de bioquímica sérica, hematología, análisis de orina y coagulación) y parámetros electrocardiográficos (ECG). Otros parámetros de seguridad serán los episodios de sangrado y la función neurológica. Los episodios de sangrado se evaluarán y clasificarán como hemorragia intracraneal sintomática (HICs), cualquier hemorragia intracraneal (HIC) o sangrado mayor no HIC. La función neurológica se medirá mediante la NIHSS. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 1, day 2, day 3, day 4, day 5 and at follow up (day 30 and day 90). |
Día 1, día 2, día 3, día 4, día 5 y seguimiento (día 30 y día 90). |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Pharmacokinetic parameters: Standard noncompartmental PK parameters will be assessed. Plasma samples for PK assessments will be taken at multiple timepoints in the study. Additionally, a PK sample may also be obtained outside of the specified timepoints during the study if deemed clinically necessary. Urine PK samples will also be collected and evaluated in the study. • Pharmacodynamic parameters: Pharmacodynamic analysis for TAFIa antigen and clot lysis along with D-dimer and total TAFIa activity will be performed. Remaining blood samples will be used for post-hoc TAFIa inhibition-related coagulation biomarker assessments. Recanalization will be assessed during the study. • Other parameters: An assessment of functional outcome using the mRS will be performed during the study. |
• Parámetros farmacocinéticos Se analizarán los parámetros FC estándar no compartimentales. Se tomarán muestras de plasma para análisis FC en diferentes momentos del estudio. Adicionalmente, se podría obtener un muestra para FC fuera de los momentos específicados durante el estudio si se considera clínicamente necesario. También se recogerán y analizarán muestras de orina para FC en el estudio. • Parámetros farmacodinámicos: Se realizarán análisis farmacodinámicos para el inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI) antigénico, la lisis de coágulos, el dímero D y la actividad del TAFIa total. Las muestras de sangre sobrantes se utilizarán para evaluaciones post hoc de biomarcadores de coagulación relacionados con la inhibición del TAFIa. Se evaluará la recanalización durante el estudio. • Otros parámetros Se evaluará el resultado funcional durante el estudio utilizando la mRS. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PK: Day 1, day 2, day 3, day 4 and day 5 PD: Day 1, day 2 and day 3 |
FC: Día 1, día 2, día 3, día 4 y día 5 FD: Día 1, día 2 y día 3 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
1B/2 (single-ascending dose) |
1B/2 (estudio de dosi única ascendente) |
|
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Italy |
Korea, Republic of |
Slovakia |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Última Visita Último Sujeto |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |