| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma. |
| Linfoma angioinmunoblástico de células T en recaída o refractario. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma. |
| Linfoma angioinmunoblástico de células T. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002453 |
| E.1.2 | Term | Angioimmunoblastic T-cell lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of plitidepsin on the basis of overall response rate (ORR) in patients with relapsing/refractory angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL). |
| Evaluar la eficacia de plitidepsin según la tasa de respuesta global (TRG) en pacientes con linfoma angioinmunobástico de linfocitos T (LAIT) en recaída/refractario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To evaluate other efficacy endpoints (time-to-event parameters:
duration of response [DoR], progression-free survival [PFS], PFS at 6/12
months [PFS6/PFS12], intrapatient PFS/TTP, overall survival [OS] and
OS at 6/12 months [OS6/OS12]).
?To evaluate the safety profile of plitidepsin in this patient population.
?To characterize the pharmacokinetics (PK) of plitidepsin.
?To identify biomarkers that may be clinical endpoint surrogates for
future plitidepsin studies or that may be predictive of plitidepsin activity. |
?Evaluar otros criterios de valoración de la eficacia (parámetros del
tiempo hasta el acontecimiento: duración de la respuesta [DDR],
supervivencia libre de progresión [SLP], SLP a los 6/12 meses
[SLP6/SLP12], SLP/TTP intrapaciente, supervivencia global [SG] y SG a
los 6/12 meses [SG6/SG12]).
?Valorar el perfil de seguridad de plitidepsin en esta población de pacientes.
?Caracterizar la farmacocinética (FC) de plitidepsin.
?Identificar biomarcadores que se pueden considerar criterios de valoración clínica indirectos para futuros estudios de plitidepsin o que pueden pronosticar la actividad de plitidepsin. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Biomarkers Analysis. |
| Análisis de Biomarcadores. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Voluntary written informed consent of the patient (both to participate
in the study and to provide biopsy samples) obtained before any studyspecific
procedure.
2)Age ? 18 years.
3)Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS)
? 2.
4)Life expectancy ? 3 months.
5)Histologically confirmed diagnosis of R/R AITL (eligibility needs to be
confirmed by central pathological review.*)
6)At least a two-week washout period since the end of the last therapy
(six weeks for a prior nitrosourea-containing regimen), recovery to
grade ? 1 from any non-hematological adverse event (AE) derived from
previous treatment (excluding alopecia).
7)Adequate bone marrow (BM), renal, hepatic, and metabolic function
(assessed ? 14 days before inclusion in the study):
a)Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.0 × 109/L.
Screening of ANC should be independent of granulocyte-colony
stimulating factor (G-CSF) support for at least one week and of
pegylated G-CSF for at least two weeks.
b)Platelet count ? 75 × 109/L.
c)Hemoglobin ? 9 g/dL.
Patients may receive red blood cells (RBC) and/or erythropoietin (EPO)
and/or platelet transfusions in accordance with institutional guidelines.
d)Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT)
? 3.0 × the upper limit of normal (ULN).
e)Total bilirubin ? 1.5 × ULN.
f)Alkaline phosphatase (ALP) ? 3.0 × ULN (< 5 × ULN if isolated ALP
increase, i.e., without ALT/AST or bilirubin increase).
g)Calculated creatinine clearance (CrCL) ? 30 mL/minute (Cockcroft-
Gault formula).
h)Creatine phosphokinase (CPK) ? 2.5 × ULN.
i)Albumin ? 2.5 g/dL.
8)Left ventricular ejection fraction (LVEF) by echocardiogram (ECHO) or
multiple-gated acquisition scan (MUGA) above the lower limit of normal
(LLN) and not less than 45%.
* Patient inclusion can be approved based on local histopathological
report(s). Eligibility will be confirmed using diagnosis and/or relapse
biopsy specimens submitted for central pathological review prior to each
futility analysis/end of the study. |
1)Consentimiento informado por escrito otorgado voluntariamente (para
participar en el estudio y proporcionar muestras de biopsia) obtenido
antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
2)Edad ? 18 años.
3)Estado funcional (EF) en la escala del Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) ? 2.
4)Esperanza de vida ? 3 meses.
5)Diagnóstico de LAIT R/R histológicamente confirmado (es preciso que
la revisión patológica central confirme la elegibilidad*).
6)Un periodo de lavado farmacológico de, al menos, dos semanas desde
el final del último tratamiento (seis semanas en caso de terapia previa
con nitrosureas), recuperación a grado ? 1 de cualquier acontecimiento
adverso (AA) no hematológico derivado de un tratamiento anterior
(excluyendo alopecia).
7)Función medular (MO), renal, hepática y metabólica adecuada
(evaluadas ? 14 días antes de la inclusión en el estudio):
a)Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,0 x 109/l.
La selección de RAN debe ser independiente del apoyo con factor
estimulador de colonias de granulocitos (FEC-G) durante, al menos, una
semana y de FEC-G pegilado durante un mínimo de dos semanas.
b)Número de plaquetas ? 75 × 109/l.
c)Hemoglobina ? 9 g/dl.
Los pacientes pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos (GR) y/o
eritropoyetina (EPO) y/o plaquetas de conformidad con las guías
institucionales.
d)Aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) ?
3,0 × límite superior del valor normal (LSN).
e)Bilirrubina total ? 1,5 × LSN.
f)Fosfatasa alcalina (FA) ? 3,0 × LSN (< 5 × LSN si aumenta FA aislada,
es decir, sin incremento de bilirrubina o ALT/AST).
g)Aclaramiento de creatinina calculado (ACr) ? 30 ml/minuto (fórmula
de Cockcroft-Gault).
h)Creatina fosfoquinasa (CPK) ? 2,5 × LSN.
i)Albúmina ? 2,5 g/dl.
8)Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mediante
ecocardiograma (ECO) o ventriculografía nuclear (MUGA) superior al
límite inferior del valor normal (LIN) y mayor que el 45%.
*La inclusión de sujetos se puede autorizar en base a los informes
histopatológicos locales. Se confirmará la elegibilidad utilizando las
muestras biópsicas del diagnótico y/o en recaída presentadas para la
revisión patológica central antes de cada análisis de futilidad/final del
estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Concomitant diseases/conditions:
a)History or presence of angina, myocardial infarction, clinically relevant
valvular heart disease, uncontrolled hypertension, or congestive heart
failure within the previous 12 months.
b)Symptomatic arrhythmia (excluding grade ? 2 anemia-related sinusal
tachycardia) or any arrhythmia requiring ongoing treatment, and/or
prolonged grade ? 2 QT-QTc, or presence of unstable atrial fibrillation.
Patients with stable atrial fibrillation on treatment are allowed provided
they do not meet any other cardiac or prohibited drug exclusion
criterion.
c)Active uncontrolled infection. Active hepatitis B or C virus (HBV or
HCV), or human immunodeficiency virus (HIV) infection.
d)Morphological or cytological features of myelodysplasia and/or postchemotherapy
aplasia on BM assessment.
e)Myopathy > grade 2 or any clinical situation that causes significant
and persistent elevation of CPK (> 2.5 × ULN in two different
determinations performed one week apart).
f)Limitation of the patient's ability to comply with the treatment or
follow-up requirements.
g)Diagnosis of another invasive malignancy unless free of disease for at least three years following therapy with curative intent. Patients with
early-stage basal cell or squamous cell skin cancer, cervical
intraepithelial neoplasia, cervical carcinoma in situ, or superficial
bladder cancer, may be eligible to participate at the Investigator's
discretion.
h)Any other major illness that, in the Investigator's judgment, will
substantially increase the risk associated with the patient's participation
in this study.
2)Central nervous system (CNS) involvement.
3)Women who are pregnant or breast feeding. Fertile patients (men and
women) who are not using an effective method of contraception. All
patients (men and women) must agree to use an effective contraceptive
measure (if applicable) up to six months after treatment discontinuation.
4)Concomitant medications that include corticosteroids, chemotherapy,
or other therapy that is or may be active against AITL, within the two
weeks prior to treatment start. Concurrent corticosteroids are allowed,
provided they are administered at an equivalent prednisone dose of ? 10
mg daily, as premedication for blood products only.
5)Major upper gastrointestinal bleeding episode occurring during the
previous year before screening.
6)Known hypersensitivity to plitidepsin or any of its formulation
components.
A total of 60 patients with AITL confirmed by central pathological review
are to be included in this study (unless one of the two planned futility
analyses stops recruitment after the inclusion of approximately 15 and
30 patients). |
1)Afecciones/enfermedades concomitantes:
a)Antecedentes o presencia de angina, infarto de miocardio, valvulopatía
cardiaca clínicamente significativa, hipertensión no controlada o
insuficiencia cardiaca congestiva en los 12 meses anteriores.
b)Arritmia sintomática (excluyendo taquicardia sinusal relacionada con
anemia de grado ? 2) o cualquier arritmia que requiere un tratamiento
continuo y/o QT-QTc de grado ? 2 prolongado o presencia de fibrilación
auricular inestable. Se permiten pacientes con fibrilación auricular
estable que reciben tratamiento siempre y cuando no cumplan ningún
otro criterio de exclusión por motivos cardiacos o fármacos prohibidos.
c)Infección no controlada activa. Infección por el virus de la hepatitis B
o C activa (VHB o VHC) o por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH).
d)Características morfológicas o citológicas de mielodisplasia y/o
aplasia postquimioterapéutica en la evaluación de MO.
e)Miopatía de grado > 2 o cualquier situación clínica que produce una
elevación significativa y persistente de CPK (> 2,5 × LSN en dos
determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia).
f)Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos
de tratamiento o seguimiento.
g)Diagnóstico de otra neoplasia maligna invasiva a menos que no se
padezca enfermedad durante, al menos, 3 años después de la terapia con
intención curativa. Los pacientes con cáncer cutáneo de células
escamosas o de células basales en estadio temprano, neoplasia maligna
intraepitelial cervical, carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de
vejiga superficial pueden ser elegibles para participar a discreción del
Investigador.
h)Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del Investigador,
pudiera aumentar de manera sustancial los riesgos derivados de la
participación del paciente en el estudio.
2)Afectación del sistema nervioso central (SNC).
3)Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Pacientes fértiles
(hombres y mujeres) que no emplean un método anticonceptivo eficaz.
Todos los pacientes (hombres y mujeres) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (si fuera aplicable) durante un máximo de
seis meses después de la suspensión del tratamiento.
4)Fármacos concomitantes que incluyen corticoesteroides, quimioterapia
u otro tratamiento que pueden ser activos frente a LAIT, en las dos
semanas previas al inicio de la terapia. Se permiten corticoesteroides
concurrentes, siempre que se administren a una dosis equivalente de
prednisona de ? 10 mg al día, como premedicación para hemoderivados
únicamente.
5)Episodio hemorrágico gastrointestinal superior importante que se
produce durante el año anterior a la selección.
6)Hipersensibilidad conocida a plitidepsin o a alguno de los componentes
de su formulación. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall response rate (ORR), defined as the percentage of patients with remission, either complete (CR) or partial remission (PR), according to the Lugano classification response criteria per independent review.
An external IRC will assign the objective response and a progression or censoring date for each patient according to a predefined algorithm provided in a separate charter. |
Tasa de respuesta global (TRG), se define como el porcentaje de pacientes con remisión, ya sea remisión completa (RC) o parcial (RP) según los criterios de respuesta de la clasificación de Lugano conforme a una revisión independiente.
Un CRI externo asignará la respuesta objetiva y una fecha de progresión o censura a cada paciente de acuerdo con un algoritmo predefinido dispuesto en un documento separado. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the Study. |
| A lo largo del estudio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
*ORR per Investigator assessment (IA).
*CR rate, defined as the percentage of patients with complete remission according to the Lugano classification per IRC and per IA.
*Duration of response (DoR), defined as the time from the date when the remission criteria (PR or CR, whichever is first achieved) are fulfilled to the first date when PD, recurrence or death (due to any cause) is documented. Response will be assessed according to Lugano classification and per IRC and IA.
*Progression-free survival (PFS), defined as the time from the date of first drug administration to the date of PD, death (of any cause), or last tumor evaluation per IRC and IA.
*Progression-free survival at 6/12 months (PFS6/PFS12), defined as the Kaplan-Meier estimate of the percentage of patients who are progression-free at six/twelve months after the first drug administration per IRC and IA.
*Intrapatient PFS/TTP, defined as the ratio of PFS achieved with the experimental treatment versus prior last TTP in the R/R setting.
*Overall survival (OS), defined as the time from the date of the first dose to the date of death (of any cause) or last patient contact.
*Overall survival at 6/12 months (OS6/OS12), defined as the Kaplan-Meier estimate of the percentage of patients who are alive at six/twelve months after first drug administration.
*Treatment safety [AEs, serious adverse events (SAEs) and laboratory abnormalities] graded according to the NCI-CTCAE, v.4. Dose reductions, omitted doses or cycle delays due to treatment-related AEs, and reasons for treatment discontinuations will be analyzed.
*Pharmacokinetics (PK), samples for PK analysis will be obtained during Cycle 1 exclusively.
*Exploratory Biomarker Analysis, biopsy samples (initial and relapse) and blood samples will be analyzed in order to examine any correlation of efficacy with molecular markers related to the mechanism of action of plitidepsin or to the pathogenesis of the disease.
A total of 60 patients with AITL confirmed by central pathological review will be treated, 19 or more responders will be needed to get an overall estimate for response rate higher than 30% and its lower limit for the 95% confidence interval (CI) greater than 20% (31.7% CI95% 20.3?45.0% following the binomial distribution).
Two futility analyses of the primary endpoint (ORR according to the Lugano classification response criteria per independent review) are planned to reject the alternative hypothesis around six months after approximately 25% and 50% of eligible patients have been treated (15 and 30 patients, respectively). |
*TRG conforme a la evaluación del investigador (EI).
*Tasa de RC, se define como el porcentaje de pacientes con remisión completa según la clasificación de Lugano acorde al CRI y a la EI.
*Duración de la respuesta (DDR), se define como el tiempo desde la fecha en la que se cumplen los criterios de remisión (RP o RC, lo que se consiga primero) hasta la primera fecha en la que se documenta PE, recurrencia o muerte (por cualquier causa). La respuesta se valorará conforme a la clasificación de Lugano y de acuerdo al CRI y EI.
*Supervivencia libre de progresión (SLP), se define como el tiempo desde la fecha de la primera administración del fármaco hasta la fecha en la que se produce la PE, muerte (por cualquier causa) o de la última evaluación tumoral según el CRI y EI.
*Supervivencia libre de progresión a los 6/12 meses (SLP6/SLP12), se define como la estimación de Kaplan-Meier del porcentaje de sujetos que no presentan progresión a los seis/doce meses después de la primera administración del fármaco según el CRI y EI.
*SLP/TTP intrapaciente, se define como el cociente de SLP lograda con el tratamiento experimental frente al último TTP previo en el entorno R/R.
*Supervivencia global (SG), se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha en la que se produce la muerte (por cualquier causa) o el último contacto del paciente.
*Supervivencia global a los 6/12 meses (SG6/SG12), se define como la estimación de Kaplan-Meier del porcentaje de pacientes con vida a los seis/doce meses después de la primera administración del fármaco.
*Seguridad del tratamiento [AA, acontecimientos adversos graves (AAG) y anomalías de laboratorio] graduado de acuerdo con los criterios NCI-CTCAE, v.4. Se analizarán las reducciones de la dosis, omisión de las dosis o retrasos del ciclo a causa de AA relacionados con el tratamiento, así como las razones por las que se produce la interrupción del tratamiento.
*Farmacocinética (FC), las muestras para el análisis FC se obtendrán solo durante el Ciclo 1.
*Análisis de biomarcadores exploratorios, las muestras biópsicas (inicial y en la recaída) y las muestras de sangre se analizarán con el fin de estudiar cualquier correlación de eficacia con marcadores moleculares en relación con el mecanismo de acción de plitidepsin o con la patogenia de la enfermedad.
Un total de 60 pacientes con LAIT confirmado mediante revisión patológica central recibirá tratamiento, se necesitarán 19 o más respondedores para obtener una estimación general de una tasa de respuesta superior al 30% y el nivel inferior para el intervalo de confianza (IC) al 95% será mayor del 20% (31,7% IC95% 20,3%?45,0% tras la distribución binomial).
Se ha planificado la realización de dos análisis de futilidad del criterio principal de valoración (TRG según los criterios de respuesta de la clasificación de Lugano conforme a una revisión independiente) para rechazar la hipótesis alternativa alrededor de seis meses después del tratamiento de, aproximadamente, el 25% y el 50% de pacientes elegibles (15 y 30 sujetos, respectivamente). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the study. |
| A lo largo del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker Analysis. |
| Análisis de Biomarcadores. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Switzerland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 12 months after the last patients inclusion. If there are patients still being treated at the planned cutoff date, the actual cutoff date will be the date when those patients have completed the ongoing treatment cycle and the corresponding EOT visit. |
| 12 meses después de la inclusión del último paciente. Si hay pacientes que siguen recibiendo tratamiento en la fecha límite planificada, la fecha de corte real se determinará como la fecha en la que esos sujetos han completado el ciclo terapéutico en curso y han realizado la visita de FDT correspondiente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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