| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma. |
| linfoma a cellule T angioimmunoblastico recidivato o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma. |
| linfoma a cellule T angioimmunoblastico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002453 |
| E.1.2 | Term | Angioimmunoblastic T-cell lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of plitidepsin on the basis of overall response rate (ORR) in patients with relapsing/refractory angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL). |
| Valutare l’efficacia della plitidepsina sulla base del tasso di risposta complessivo (ORR) in pazienti affetti da linfoma a cellule T angioimmunoblastico recidivato o refrattario (AITL) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate other efficacy endpoints (time-to-event parameters:
duration of response [DoR], progression-free survival [PFS], PFS at 6/12
months [PFS6/PFS12], intrapatient PFS/TTP, overall survival [OS] and
OS at 6/12 months [OS6/OS12]).
•To evaluate the safety profile of plitidepsin in this patient population.
•To characterize the pharmacokinetics (PK) of plitidepsin.
•To identify biomarkers that may be clinical endpoint surrogates for
future plitidepsin studies or that may be predictive of plitidepsin activity. |
Valutare altri endpoint di efficacia (parametri di tempo all’evento: durata della risposta [DoR], sopravvivenza libera da progressione [PFS], PFS a 6/12 mesi [PFS6/PFS12], PFS/tempo alla progressione [TTP] intrapaziente, sopravvivenza
complessiva [OS] e OS a 6/12 mesi [OS6/OS12]).
Valutare il profilo di sicurezza della plitidepsina in questa popolazione di pazienti.
Descrivere la farmacocinetica (PK) della plitidepsina.
Identificare biomarcatori che possono costituire endpoint clinici surrogati per gli studi futuri sulla plitidepsina o che possono essere predittivi dell’attività della plitidepsina. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Voluntary written informed consent of the patient (both to participate
in the study and to provide biopsy samples) obtained before any studyspecific
procedure.
2)Age = 18 years.
3)Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS)
= 2.
4)Life expectancy = 3 months.
5)Histologically confirmed diagnosis of R/R AITL (eligibility needs to be
confirmed by central pathological review.*)
6)At least a two-week washout period since the end of the last therapy
(six weeks for a prior nitrosourea-containing regimen), recovery to
grade = 1 from any non-hematological adverse event (AE) derived from
previous treatment (excluding alopecia).
7)Adequate bone marrow (BM), renal, hepatic, and metabolic function
(assessed = 14 days before inclusion in the study):
a)Absolute neutrophil count (ANC) = 1.0 × 109/L.
Screening of ANC should be independent of granulocyte-colony
stimulating factor (G-CSF) support for at least one week and of
pegylated G-CSF for at least two weeks.
b)Platelet count = 75 × 109/L.
c)Hemoglobin = 9 g/dL.
Patients may receive red blood cells (RBC) and/or erythropoietin (EPO)
and/or platelet transfusions in accordance with institutional guidelines.
d)Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT)
= 3.0 × the upper limit of normal (ULN).
e)Total bilirubin = 1.5 × ULN.
f)Alkaline phosphatase (ALP) = 3.0 × ULN (< 5 × ULN if isolated ALP
increase, i.e., without ALT/AST or bilirubin increase).
g)Calculated creatinine clearance (CrCL) = 30 mL/minute (Cockcroft-
Gault formula).
h)Creatine phosphokinase (CPK) = 2.5 × ULN.
i)Albumin = 2.5 g/dL.
8)Left ventricular ejection fraction (LVEF) by echocardiogram (ECHO) or
multiple-gated acquisition scan (MUGA) within normal range (according to institutional standards).
* Patient inclusion can be approved based on local histopathological
report(s). Eligibility will be confirmed using diagnosis and/or relapse
biopsy specimens submitted for central pathological review prior to each
futility analysis/end of the study. |
1) Consenso informato scritto e volontario del paziente (sia a partecipare allo studio sia a fornire campioni bioptici) ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2) Età = 18 anni.
3) Stato di validità (PS) = 2 secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, Gruppo cooperativo orientale di oncologia).
4) Aspettativa di vita = 3 mesi.
5) Diagnosi confermata istologicamente di AITL R/R (l’idoneità deve essere confermata dalla revisione patologica centrale.*)
6) Almeno un periodo di washout di due settimane dalla fine dell’ultima terapia (sei settimane per un regime precedente contenente nitrosourea), ripresa di grado = 1 da qualsiasi evento avverso (EA) non-ematologico derivante da trattamento precedente (esclusa alopecia).
7) Midollo osseo (MO), funzione renale, epatica e metabolica adeguati (valutati = 14 giorni prima dell’inclusione nello studio):
a) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,0 x 109/l.
Lo screening dell’ANC deve essere indipendente dal
supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per almeno una settimana e del G-CSF pegilato per almeno due settimane.
b) Conta piastrinica = 75 × 109/l.
c) Emoglobina =9 g/dl.
I pazienti possono ricevere trasfusioni di globuli rossi (RBC) e/o eritropoietina (EPO) e/o piastrine in
conformità con le linee guida istituzionali.
d) Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina
aminotransferasi (ALT) = 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN).
e) Bilirubina totale = 1,5 volte l’ULN.
f) Fosfatasi alcalina (ALP) = 3,0 volte l’ULN (< 5 volte l’ULN se aumenta l’ALP in forma isolata, ovvero, senza un aumento di ALT/AST o di bilirubina).
g) Clearance della creatinina calcolata (CrCl) pari a = 30ml/minuto (formula di Cockcroft-Gault).
h) Creatinfosfochinasi (CPK) = 2,5 volte l’ULN.
i) Albumina = 2,5 g/dl.
8) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) misurata attraverso ecocardiogramma (ECO) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) entro l'intervallo normale ( in base agli standard istituzionali)
* L’inclusione del paziente può essere approvata sulla base del/i referto/iv istopatologico/i locale/i. L’idoneità sarà confermata mediante diagnosi e/o campioni bioptici di recidiva inviati per la revisione patologica centrale prima di ogni analisi di futilità/fine dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Prior treatment with plitidepsin
2)Concomitant diseases/conditions:
a)History or presence of angina, myocardial infarction, clinically relevant
valvular heart disease, uncontrolled hypertension, or congestive heart
failure within the previous 12 months.
b)Symptomatic arrhythmia (excluding grade = 2 anemia-related sinusal
tachycardia) or any arrhythmia requiring ongoing treatment, and/or
prolonged grade = 2 QT-QTc, or presence of unstable atrial fibrillation.
Patients with stable atrial fibrillation on treatment are allowed provided
they do not meet any other cardiac or prohibited drug exclusion
criterion.
c)Active uncontrolled infection. Active hepatitis B or C virus (HBV or
HCV), or human immunodeficiency virus (HIV) infection.
d)Morphological or cytological features of myelodysplasia and/or postchemotherapy
aplasia on BM assessment.
e)Myopathy > grade 2 or any clinical situation that causes significant
and persistent elevation of CPK (> 2.5 × ULN in two different
determinations performed one week apart).
f)Limitation of the patient's ability to comply with the treatment or
follow-up requirements.
g)Diagnosis of another invasive malignancy unless free of disease for at least three years following therapy with curative intent. Patients with
early-stage basal cell or squamous cell skin cancer, cervical
intraepithelial neoplasia, cervical carcinoma in situ, or superficial
bladder cancer, may be eligible to participate at the Investigator's
discretion.
h)Any other major illness that, in the Investigator's judgment, will
substantially increase the risk associated with the patient's participation
in this study.
3)Central nervous system (CNS) involvement.
4)Women who are pregnant or breast feeding. Fertile patients (men and
women) who are not using an effective method of contraception. All
patients (men and women) must agree to use an effective contraceptive
measure (if applicable) up to six months after treatment discontinuation.
5) Concomitant medications that include corticosteroids, chemotherapy, or other therapy that is or may be active against AITL, within the two weeks prior to treatment start. Concurrent corticosteroids are allowed, provided they are administered at an equivalent prednisone dose of = 10 mg daily, as premedication for blood products and/or for the relief of the symptoms derived from the disease.
6)Major upper gastrointestinal bleeding episode occurring during the
previous year before screening.
7)Known hypersensitivity to any plitidepsin's formulation components ( see study drug formulation) |
1) Trattamento pregresso con plitidepsina
2) Malattie/disturbi concomitanti:
a) Anamnesi o presenza di angina, infarto del miocardio, cardiopatia valvolare clinicamente rilevante, ipertensione non controllata o insufficienza cardiaca congestizia nei 12 mesi precedenti.
b) Aritmia sintomatica (escluso grado = 2 di tachicardia sinusale correlata all’anemia) o qualsiasi aritmia che richieda un trattamento in corso e/o grado prolungato = 2 di QT-QTc o la presenza di fibrillazione atriale instabile. Sono ammessi i pazienti con fibrillazione atriale stabile durante il
trattamento a condizione che non soddisfino nessun altro criterio di esclusione cardiaco o relativo a farmaci proibiti.
c) Infezione non controllata attiva. Epatite B o C (HBV o HCV) in fase attiva o infezione da virus
dell’immunodeficienza umana (HIV).
d) Caratteristiche morfologiche o citologiche di mielodisplasia e/o aplasia post-chemioterapia durante la valutazione del MO.
e) Miopatia > grado 2 o qualsiasi situazione clinica che provochi aumenti di CPK persistenti e significativi (> 2,5 volte l’ULN in due rilevazioni diverse compiute a una settimana di distanza).
f) Limitazione della capacità del paziente di rispettare il trattamento o i requisiti di follow-up.
g) Diagnosi di un altro tumore maligno invasivo a meno che non vi sia assenza di malattia per almeno tre anni dopo la terapia con intento curativo. Pazienti in uno stadio iniziale di carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose, neoplasia intraepiteliale cervicale, carcinoma cervicale in situ o carcinoma superficiale della vescica, possono essere ammessi a partecipare a discrezione dello sperimentatore.
h) Soggetti con qualsiasi patologia che, a parere dello sperimentatore, aumenterebbe sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente a questo studio.
3) Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
4) Donne in gravidanza o che allattano. Pazienti in età fertile (uomini e donne) che non utilizzano un metodo efficace di contraccezione. Tutti i pazienti (uomini e donne) devono accettare di utilizzare una misura contraccettiva efficace (se applicabile) fino a sei mesi dopo l’interruzione del trattamento.
5) Farmaci concomitanti che includono corticosteroidi chemioterapia o altre terapie che sono o possono essere attive contro l'AITL, entro le due settimane precedenti all'inizio del trattamento. Sono consentiti corticosteroidi simultaneamente allo studio a condizione che essi siano somministrati a una dose di prednisone equivalente di = 10 mg al giorno,
come premedicazione per emoderivati e/o per alleviare la sintomatologia derivata dalla malattia.
6) Episodio importante di sanguinamento gastrointestinale superiore che si verifica durante l’anno precedente allo screening.
7)Ipersensibilità nota a uno dei componenti della formulazione di plitidepsina (vedere Formulazione del farmaco dello studio). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall response rate (ORR), defined as the percentage of patients with remission, either complete (CR) or partial remission (PR), according to the Lugano classification response criteria per independent review.
An external IRC will assign the objective response and a progression or censoring date for each patient according to a predefined algorithm provided in a separate charter. |
Tasso di risposta complessivo (ORR), definito come
percentuale di pazienti con remissione, completa (CR) o
parziale (RP), in base ai criteri di risposta della classificazione di Lugano secondo revisione indipendente.
Un IRC esterno assegnerà la risposta obiettiva e una data di
progressione o di censoring per ogni paziente secondo un
algoritmo predefinito fornito in un documento separato. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Two futility analyses of the primary endpoint (ORR according to the Lugano classification criteria and per IRC) are planned around six months after approximately 25% and 50% of eligible patients (i.e., 15 and 30 patients respectively with AITL confirmed by central pathological review) have been treated. |
Sono previste due analisi di futilità dell’endpoint primario (ORR in
base ai criteri di risposta della classificazione di Lugano e secondo
revisione indipendente) per respingere l’ipotesi alternativa circa sei
mesi dopo che sono stati trattati, approssimativamente, il 25% e il
50% dei pazienti idonei (15 e 30 pazienti, rispettivamente) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
*ORR per Investigator assessment (IA).
*CR rate, defined as the percentage of patients with complete remission according to the Lugano classification per IRC and per IA.
*Duration of response (DoR), defined as the time from the date when the remission criteria (PR or CR, whichever is first achieved) are fulfilled to the first date when PD, recurrence or death (due to any cause) is documented. Response will be assessed according to Lugano classification and per IRC and IA.
*Progression-free survival (PFS), defined as the time from the date of first drug administration to the date of PD, death (of any cause), or last tumor evaluation per IRC and IA.
*Progression-free survival at 6/12 months (PFS6/PFS12), defined as the Kaplan-Meier estimate of the percentage of patients who are progression-free at six/twelve months after the first drug administration per IRC and IA.
*Intrapatient PFS/TTP, defined as the ratio of PFS achieved with the experimental treatment versus prior last TTP in the R/R setting.
*Overall survival (OS), defined as the time from the date of the first dose to the date of death (of any cause) or last patient contact.
*Overall survival at 6/12 months (OS6/OS12), defined as the Kaplan-Meier estimate of the percentage of patients who are alive at six/twelve months after first drug administration.
*Treatment safety [AEs, serious adverse events (SAEs) and laboratory abnormalities] graded according to the NCI-CTCAE, v.4. Dose reductions, omitted doses or cycle delays due to treatment-related AEs, and reasons for treatment discontinuations will be analyzed.
*Pharmacokinetics (PK), samples for PK analysis will be obtained during Cycle 1 exclusively.
*Exploratory Biomarker Analysis, biopsy samples (initial and relapse) and blood samples will be analyzed in order to examine any correlation of efficacy with molecular markers related to the mechanism of action of plitidepsin or to the pathogenesis of the disease.
A total of 60 patients with AITL confirmed by central pathological review will be treated, 19 or more responders will be needed to get an overall estimate for response rate higher than 30% and its lower limit for the 95% confidence interval (CI) greater than 20% (31.7% CI95% 20.3?45.0% following the binomial distribution).
|
ORR in base alla valutazione dello sperimentatore (IA).
¿ Tasso CR, definito come la percentuale di pazienti con
remissione completa in base alla classificazione di Lugano
secondo l’IRC e l’IA.
¿ Durata della risposta (DoR), definita come il tempo dalla data
in cui i criteri di remissione (RP o RC, a seconda di quale
viene raggiunto prima) sono soddisfatti alla prima data in cui
PD, recidiva o decesso (per qualsiasi causa) vengono
documentati. La risposta sarà valutata in base alla
classificazione di Lugano e secondo l’IRC e l’IA.
¿ Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il
tempo dalla data della prima somministrazione del farmaco
alla data di PD, decesso (per qualsiasi causa) o ultima
valutazione del tumore secondo l’IRC e l’IA.
Sopravvivenza libera da progressione a 6/12 mesi
(PFS6/PFS12), definita come la stima di Kaplan-Meier della
percentuale di pazienti che sono liberi da progressione a
sei/dodici mesi dopo la prima somministrazione del farmaco,
secondo l’IRC e l’IA.
¿ PFS/TTP intrapaziente, definito come il rapporto tra PFS
ottenuta con il trattamento sperimentale e il precedente
ultimo TTP in contesto di malattia R/R.
¿ Sopravvivenza complessiva (OS), definita come il tempo
trascorso dalla data della prima dose alla data del decesso
(per qualsiasi causa) o all’ultimo contatto con il paziente.
¿ Sopravvivenza complessiva a 6/12 mesi (OS6/OS12),
definita come la stima di Kaplan-Meier della percentuale di
pazienti in vita a sei/dodici mesi dopo la prima
somministrazione del farmaco.Sicurezza del trattamento [EA, eventi avversi seri (SAE) e
anomalie di laboratorio], classificata in base ai criteri NCICTCAE,
v.4. Saranno analizzate le riduzioni della dose, le
dosi omesse o ritardi del ciclo a causa di EA correlati al
trattamento e i motivi per le interruzioni del trattamento.
¿ Farmacocinetica (PK): i campioni per l’analisi PK saranno
ottenuti esclusivamente nel corso del Ciclo 1.
¿ Analisi esplorative dei biomarcatori: i campioni di biopsia
(iniziali e di recidiva) e i campioni di sangue saranno
analizzati per esaminare qualsiasi correlazione di efficacia
con marcatori molecolari relativi al meccanismo di azione
della plitidepsina o alla patogenesi della malattia. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the study and in the Independent Review Committee meetings. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker Analysis. |
| Analisi dei biomarcatori |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 12 months after the last patients inclusion. If there are patients still being treated at the planned cutoff date, the actual cutoff date will be the date when those patients have completed the ongoing treatment cycle and the corresponding EOT visit. |
12 mesi dopo l’inclusione dell’ultimo paziente. Se ci sono pazienti ancora in trattamento alla data di cutoff prevista, la data effettiva di cutoff sarà
la data in cui i pazienti avranno completato il ciclo di trattamento in corso e la corrispondente visita di EOT. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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