E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Ulcerative colitis |
Colitis ulcerosa |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A form of inflammatory bowel disease |
Un tipo de enfermedad inflamatoria intestinal |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10045365 |
E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the effect of treatment with APD334 in inducing clinical remission at 12 weeks |
Determinar el efecto del tratamiento con APD334 induciendo la remisión clínica a las 12 semanas. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine the effect of treatment with APD334 in inducing clinical response at 12 weeks - To determine the effect of treatment with APD334 on endoscopic improvement at 12 weeks |
-Determinar el efecto del tratamiento con APD334 induciendo la respuesta clínica a las 12 semanas; -Determinar el efecto del tratamiento con APD334 en la mejoría endoscópica a las 12 semanas; |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men or women of age 18 to 80 years, inclusive 2. Able to give signed informed consent 3. Willing and able to comply with the study requirements 4. Considered to be in stable health in the opinion of the investigator, as determined by: - A pre-study physical examination with no clinically significant abnormalities unrelated to ulcerative colitis - Vital signs (VS) at screening: pulse rate >= 55 bpm, systolic blood pressure (SBP) >= 90, and diastolic blood pressure (DBP) >= 55 - Liver function tests (ALT/AST, bilirubin and alkaline phosphatase) <2X the upper limit of normal [ULN] - All other pre-study clinical laboratory findings within normal range, or if outside of the normal range are not deemed clinically significant in the opinion of the investigator - 12-lead electrocardiogram (ECG) showing no clinically significant abnormalities (for confirmation please refer to exclusion criteria n23) - A chest x-ray showing no evidence of active pulmonary disease (a chest x-ray taken within the previous 12 months from the screening visit may also be used) - Ophthalmology evaluation (by an ophthalmologist) without evidence of macular edema, supported with OCT where available (dependent on site capability) 5. Diagnosis of ulcerative colitis established at least 6 months prior to screening by clinical and endoscopic evidence and corroborated by histopathology report. 6. Moderately to severely active ulcerative colitis defined as a 3-component Mayo Clinic score of 4 to 9 that includes an endoscopic subscore of >=2 and a rectal bleeding score of >=1 (using 3 of the 4 components of the complete Mayo Clinic score [endoscopic findings, rectal bleeding, and stool frequency]). These values will be obtained from patient diary entries of rectal bleeding and stool frequency within the 10 days prior to randomization and flexible proctosigmoidoscopy results as determined by a blinded central reader within 7 days prior to randomization 7. Evidence of colonic ulcerative colitis activity on endoscopy (i.e., UC extending >=15 cm proximal to the rectum) 8. Patients with history of extensive colitis or pancolitis of > 8 years duration or left-sided colitis of > 12 years duration must have documented evidence that a surveillance colonoscopy was performed within 12 months of the initial screening visit (if not, the patient should undergo a colonoscopy in lieu of a flexible proctosigmoidoscopy during screening). 9. Demonstrated, over the previous 5 year period, an inadequate response to, loss of response to, or intolerance of at least one of the following agents below as defined in Section 4.2 of the protocol: - Oral 5-aminosalicylates (5-ASAs) - Corticosteroids - Immunosuppressives - TNF-alpha antagonists - Integrin antagonists 10. May be receiving a therapeutic dose of the following drugs: a. Oral 5-ASA compounds provided that the dose has been stable for the 2 weeks immediately prior to randomization b. Oral corticosteroid therapy (prednisone at a stable dose <= 20 mg/day, budesonide at a stable dose <= 9 mg/day, or equivalent steroid) provided that the dose has been stable for the 4 weeks immediately prior to randomization if corticosteroids have just been initiated c. Azathioprine or 6-mercaptopurine provided that the dose has been stable for the 8 weeks immediately prior to screening. (These immunosuppressive agents must be discontinued at the time of randomization.) d. Probiotics (e.g., Culturelle, Saccharomyces boulardii) provided that the dose has been stable for the 2 weeks immediately prior to randomization e. Antidiarrheals (e.g., loperamide, diphenoxylate with atropine) for control of chronic diarrhea 11. Eligible female patients must be: a. non-pregnant, evidenced by a negative serum human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test at screening and a urine dipstick pregnancy test at Day 1 b. non-lactating c. sexually abstinent, surgically sterile, postmenopausal, or agree to continue to use an accepted method of birth control during and for at least 30 days after last study medication administration 12. Eligible male patients will either be: - Surgically sterile (i.e., vasectomy), for at least 3 months (90 days) prior to screening, or - Agree to use a condom with spermicide when sexually active with a female partner who is not using an acceptable method of birth control during the study and for 30 days after last study medication administration. 13. Eligible male and female patients must agree not to participate in a conception process (i.e. active attempt to become pregnant or to impregnate, sperm donation, in vitro fertilization) for 30 days after the last dose of study drug. |
1.Varones y mujeres de 18 a 80 años de edad, ambos inclusive 2.Capacidad de otorgar el CI firmado 3.Disposición y capacidad para cumplir con los requisitos estudio 4.Salud considerada estable en opinión del investigador, determinada por: - exploración física previa al estudio sin anomalías clínicamente importantes no relacionadas con la colitis ulcerosa - CV en selección: pulso >= 55 lpm, PAS >= 90 y PAD >= 55 -Pruebas de función hepática (ALT/AST, bilirrubina y fosfatasa alcalina) < 2 x LSN -Demás hallazgos del laboratorio clínico previos al estudio dentro de intervalo normal, o si están fuera, no se consideran clínicamente importantes en opinión del investigador -ECG de 12 derivaciones que no muestra anomalías clínicamente importantes (para confirmación, ver criterio exclusión no 23). -Radiografía de tórax sin signos de enfermedad pulmonar activa (puede usarse radiografía de tórax obtenida en 12 meses anteriores a visita selección) -Evaluación oftalmológica (por un oftalmólogo) sin signos de edema macular, apoyada en una TCO cuando esté disponible (dependiendo de la capacidad del centro) 5.Diagnóstico de enfermedad de colitis ulcerosa establecido por pruebas clínicas y endoscópicas, y corroborado por un informe histopatológico al menos 6 meses antes de selección 6.Colitis ulcerosa activa moderada a grave, definida como una puntuación de la Clínica Mayo de 3 componentes de 4 a 9 que incluya una subpuntuación de endoscopia >= 2 y una puntuación de rectorragia >= 1 (utilizando 3 de los 4 componentes de la puntuación de la Clínica Mayo completa [hallazgos en la endoscopia, rectorragia y frecuencia de deposiciones]). Estos valores se obtendrán a partir de las entradas en el diario del paciente relacionadas con la rectorragia y la frecuencia de deposiciones en los 10 días anteriores a la aleatorización y de los resultados de la proctosigmoidoscopia flexible determinados por el evaluador central enmascarado en 7 días anteriores a aleatorización 7.Indicios de colitis ulcerosa de colon en la endoscopia (es decir, CU que se extiende >= 15 cm proximal al recto) 8.En pacientes con antecedentes de colitis extensa o pancolitis de > 8 años de duración o colitis izquierda de > 12 años de duración tiene que estar documentado que se ha realizado una colonoscopia de seguimiento en 12 meses anteriores a visita de selección inicial (en caso contrario, el paciente deberá someterse a una colonoscopia en lugar de la proctosigmoidoscopia flexible durante selección) 9.Respuesta inadecuada, ausencia de respuesta o intolerancia demostrada a lo largo de los 5 años anteriores a al menos uno de los siguientes medicamentos: -5-aminosalicilatos (5-ASA) -Corticoesteroides -Inmunosupresores -Antagonistas del TNF-a -Antagonistas de la integrina 10.Podrían recibir una dosis terapéutica de los siguientes fármacos: -Compuestos orales de 5-ASA siempre que la dosis haya sido estable durante 2 semanas inmediatamente anteriores a aleatorización -Tto con corticoesteroide oral (prednisona en una dosis estable <= 20 mg/día, budesonida en dosis estable <= 9 mg/día o esteroide equivalente), siempre que la dosis haya sido estable durante 4 semanas inmediatamente anteriores a aleatorización si el tto con corticoesteroide acaba de iniciarse. -Azatioprina o 6-mercaptopurina, siempre que la dosis haya permanecido estable durante 8 semanas inmediatamente anteriores a la selección. (Es necesario interrumpir estos fármacos inmunodepresores en el momento de la aleatorización) -Probióticos (p. ej., Culturelle, Saccharomyces boulardii), siempre que la dosis haya sido estable durante 2 semanas inmediatamente anteriores a aleatorización -Antidiarreicos (p. ej., loperamida, difenoxilato con atropina) para el control de la diarrea crónica 11.Las mujeres aptas tienen que: -no estar embarazadas, demostrado por prueba de embarazo negativa (gonadotropina coriónica humana [hCG]) en selección y prueba de embarazo en orina con tira reactiva en día 1; -no estar dando el pecho; -mantener abstinencia sexual, ser quirúrgicamente estériles, posmenopáusicas o aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptado durante el estudio y al menos en los 30 días siguientes a última administración del medicamento del estudio. 12. Los pacientes varones aptos tienen que: - ser estériles por métodos quirúrgicos (es decir, vasectomía), durante al menos 3 meses (90 días) antes de selección; o - acordar usar preservativo con espermicida cuando mantengan relaciones con una pareja femenina que no esté utilizando un método anticonceptivo aceptable durante el estudio y en los 30 días siguientes a última administración del medicamento del estudio 13. Los pacientes aptos de ambos sexos tienen que estar de acuerdo en no participar en un proceso de concepción (es decir, un intento activo de quedarse embarazada o de dejar embarazada a su pareja, donación de esperma o fertilización in vitro) durante 30 días después de recibir la última dosis del fármaco del estudio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of abdominal abscess or toxic megacolon at the initial screening visit 2. Previous extensive colonic resection (subtotal or total colectomy) 3. Ileostomy, colostomy, or known fixed symptomatic stenosis of the intestine 4. Within 30 days prior to randomization, receipt of any of the following for the treatment of underlying disease: a. Non-biologic therapies (eg, cyclosporine, tacrolimus, tofacitinib, thalidomide) other than those specifically listed in Section 6.12.1 of the protocol. b. A non-biologic investigational therapy c. An approved non-biologic therapy in an investigational protocol 5. Within 60 days prior to randomization, receipt of any of the following: a. Infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab, vedolizumab b. Any other investigational or approved biologic agent 6. Any prior exposure to natalizumab, efalizumab, or rituximab 7. Previous treatment with more than 2 biologic agents 8. Use of topical (rectal) treatment with 5-ASA or corticosteroid enemas/suppositories within 2 weeks of the administration of the first dose of study drug 9. Evidence of or treatment for C. difficile infection within 60 days or other intestinal pathogen within 30 days prior to randomization 10. Currently require or are anticipated to require surgical intervention for UC during the study 11. History or evidence of adenomatous colonic polyps that have not been removed 12. History or evidence of colonic mucosal dysplasia 13. Diagnosis of Crohn?s colitis or indeterminate colitis 14. Infection with the Hepatitis B or C virus 15. Active or latent tuberculosis, regardless of treatment history, as evidenced by any of the following: a. History of tuberculosis (that has not been acceptably treated) b. A positive diagnostic tuberculosis (TB) test within one month of randomization defined as: i. a positive QuantiFERON® test or 2 successive indeterminate QuantiFERON tests OR ii. a tuberculin skin test reaction >=10 mm ( >=5 mm in patients receiving the equivalent of > 15 mg/day prednisone). c. Chest X-ray within 12 months of randomization in which active or latent pulmonary tuberculosis cannot be excluded 16. Any known history of congenital or acquired immunodeficiency (e.g., common variable immunodeficiency, human immunodeficiency virus [HIV] infection [ELISA and Western blot] test result, organ transplantation) 17. Clinically significant extra-intestinal infection (e.g., pneumonia, pyelonephritis) within 30 days prior to randomization 18. Prior participation in any study of APD334 19. History of any clinically significant medical condition that, in the investigator's opinion, would preclude participation in the study 20. Recent history (within 6 months of screening visit) of cardio or cerebrovascular disease, ACS, MI, unstable angina, CVA, TIA at screening 21. Any surgical procedure requiring general anesthesia within 30 days prior to randomization or plans to undergo major surgery during the study period 22. History of retinal macular edema 23. History of or signs and symptoms of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) as assessed by the PML Checklist 24. History of cardiac arrhythmia, conduction system disease (including AV node dysfunction, 2nd or 3rd degree heart block, and sick sinus syndrome), or use of Class 1a and Class III anti-arrhythmic agents, or baseline QTc >=500 msec. 25. FEV1 or FVC < 80% of predicted values (i.e., abnormal) 26. Infection requiring hospitalization or intravenous antimicrobial therapy, or opportunistic infection within 4 weeks of screening 27. History of more than one episode of herpes zoster or any episode of disseminated zoster 28. Without documented positive varicella zoster virus (VZV) IgG antibody status or who have completed VZV vaccination within 30 days prior to randomization 29. Receipt of live vaccine within 4 weeks prior to screening 30. History of lymphoproliferative disorder, lymphoma, leukemia, myeloproliferative disorder, or multiple myeloma 31. History of malignancy except for adequately treated basal cell skin cancer 32. Receipt of any investigational therapy, excluded medications as defined in the protocol, or any approved therapy in an investigational protocol within 30 days prior to screening. 33. History of severe allergic or anaphylactic reactions requiring medical attention 34. Current or recent history (within one year prior to randomization) of alcohol dependence or illicit drug use 35. History of clinically significant leukopenia or lymphopenia at screening. 36. Active psychiatric problems that, in the investigator?s opinion, may interfere with compliance with the study procedures 37. Use of moderate to strong inhibitors of CYP2C9 38. History of severe renal impairment 39. History of severe hepatic impairment 40. Inability to attend all the study visits or comply with study procedures. |
1.Evidencia de absceso abdominal o megacolon tóxico en visita inicial de selección 2.Resección amplia de colon anterior (colectomía subtotal o total) 3.Ileostomía, colostomía o estenosis sintomática fija conocida del intestino 4.En 30 días antes a aleatorización, haber recibido cualquiera de los siguientes ttos para enfermedad subyacente: -Ttos no biológicos (p. ej., ciclosporina, ..) no mencionados en sección 6.12.1 -Un Tto no biológico en fase de investigación clínica -Un Tto no biológico aprobado en protocolo de investigación 5.En 60 días anteriores a aleatorización, haber recibido cualquiera de lo siguiente: -Infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab o vedolizumab -Cualquier otro agente biológico en investigación o aprobado 6.Cualquier exposición anterior a natalizumab, efalizumab o rituximab 7.Tto previo con más de 2 agentes biológicos 8.Uso de Tto tópico (rectal) con 5-ASA o enemas/supositorios de corticoesteroides en 2 semanas antes a administración de 1ªdosis del IMP 9.Evidencia de Tto o Tto para la infección de C. difficile en 60 días antes a aleatorización o para otro patógeno intestinal en 30 días antes a la misma 10.Actualmente requieren o se prevé requieran intervención quirúrgica para la CU durante el estudio 11.Antecedentes o evidencia de pólipos colónicos adenomatosos no extirpados 12.Antecedentes o evidencia de displasia de la mucosa del colon 13.Diagnóstico de colitis de Crohn o colitis indeterminada 14.Infección por el virus de la hepatitis B o C. 15.Tuberculosis activa o latente, independientemente del historial del Tto, según lo evidenciado por cualquiera de los siguientes factores: -Antecedentes de tuberculosis (no aceptablemente tratada) -Prueba diagnóstica de TB con resultado positivo un mes antes de aleatorización, definido como: -Prueba QuantiFERON® positiva o 2 pruebas QuantiFERON® sucesivas con resultado indeterminado, O -Reacción de prueba cutánea de la tuberculina >= 10 mm (>= 5 mm en pacientes que reciben el equivalente a > 15 mg/día de prednisona) -Radiografía de tórax en 12 meses anteriores a aleatorización en la que no pueda excluirse una tuberculosis pulmonar activa o latente 16.Cualquier antecedente conocido de inmunodeficiencia adquirida o congénita identificada (p. ej., inmunodeficiencia variable común, VIH según el resultado de los análisis [ELISA y transferencia Western] o trasplante de órganos) 17.Infección extraintestinal clínicamente importante en 30 días antes a aleatorización 18.Participación previa en cualquier estudio con APD334 19.Antecedentes de afección médica clínicamente importante que, a opinión del investigador, pudiera impedir participación en el estudio 20.Anamnesis reciente (en 6 meses anteriores a visita de selección) de enfermedad cardio o cerebrovascular, SCA, IM, angina inestable, ACV o AIT en selección 21.Cualquier procedimiento quirúrgico que requiriera anestesia general en 30 días anteriores a aleatorización o planes de someterse a cirugía mayor durante período estudio 22.Antecedentes de edema macular 23.Antecedentes de signos o síntomas de LMP evaluada según lista de comprobación de la LMP 24.Antecedentes de arritmia cardíaca, enfermedad del sistema de conducción (incluidos disfunción del nódulo AV, bloqueo cardíaco de 2.o o 3.er grado y síndrome del seno enfermo), o uso de fármacos antiarrítmicos de clases 1a y III, o QTc inicial >= 500 ms 25.FEV1 o CVF < 80 % del valor predicho 26.Infección que necesite hospitalización o Tto antimicrobiano por vía intravenosa, o infección oportunista en 4 semanas previas a selección 27.Antecedentes de más de un episodio de herpes zóster o cualquier episodio de herpes diseminado 28.Sin estado positivo confirmado de IgG del VVZ o que han completado vacunación frente al VVZ en 30 días anteriores a aleatorización 29.Haber recibido vacuna de microorganismos vivos en 4 semanas previas a selección 30.Antecedentes de trastorno linfoproliferativo, linfoma, leucemia, trastorno mieloproliferativo o mieloma múltiple 31.Antecedentes de proceso maligno, salvo carcinoma basocelular cutáneo correctamente tratado 32.Haber recibido cualquier Tto en investigación, excluidos medicamentos que se definen en el protocolo, o cualquier Tto aprobado en protocolo de investigación en 30 días anteriores a selección 33.Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves que requirieron atención médica 34.Antecedentes recientes o actuales (en 1 año antes de la aleatorización) de dependencia del alcohol o consumo de drogas 35.Antecedentes de leucopenia o linfopenia clínicamente importantes en selección 36.Problemas psiquiátricos activos que, en opinión del investigador, puedan interferir en cumplimiento de procedimientos del estudio 37.Uso de inhibidores moderados o potentes del CYP2C9 38.Antecedentes de insuficiencia renal grave 39.Antecedentes de insuficiencia hepática grave 40.Incapacidad para acudir a todas las visitas del estudio o cumplir con procedimientos estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The proportion of patients achieving clinical remission [defined as individual subscores of the 3-component Mayo Clinic score as follows: an endoscopy score (using flexible proctosigmoidoscopy) of 0 or 1, a rectal bleeding score of 0, and a stool frequency score of 0 or 1 with a decrease of >= 1 point from baseline subscore] at Week 12 |
Proporción de pacientes que alcanzan la remisión clínica,(definida como la puntuación de subpuntuaciones de la Clínica Mayo de 3 componentes, de la siguiente forma: puntuación de endoscopia [proctosigmoidoscopia flexible] de 0 o 1, puntuación de rectorragia de 0 y puntuación de frecuencia de deposiciones de 0 o 1, con un descenso >= 1 punto respecto al valor inicial en la subpuntuaciones) en la semana 12. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Screening and Week 12 |
Seleccion y semana 12 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The proportion of patients who achieve clinical response [defined as a decrease in 3-component Mayo Clinic score of >= 2 points and a decrease of >= 30% with either a decrease of rectal bleeding of >= 1 or rectal bleeding score of 0 or 1] at Week 12
- The proportion of patients who achieve endoscopic improvement [defined as Mayo endoscopic subscore (using findings of flexible proctosigmoidoscopy) of <= 1 point] at Week 12 |
-Proporción de pacientes que alcancen la respuesta clínica (definida como un descenso >= 2 en la puntuación de la Clínica Mayo de 3 componentes y un descenso >=30 %, con descenso de la rectorragia >= 1 o una puntuación de rectorragia de 0 o 1) en la semana 12. -Proporción de pacientes que alcancen la mejoría endoscópica (definida como la subpuntuación de endoscopia de la Clínica Mayo [usando los hallazgos de la proctosigmoidoscopia flexible] de <= 1 punto) en la semana 12. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Screening and Week 12 |
Seleccion y semana 12 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Bulgaria |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Israel |
Latvia |
Lithuania |
New Zealand |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Spain |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit of the last subject |
UVUP |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |