| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment for asthma. |
| Tratamiento para el asma. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment for asthma. |
| Tratamiento para el asma. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the effect of a 5-day oral administration course of 10 mg PBF-680, as compared to placebo in a 2-way cross-over fashion, in terms of LAR attenuation as determined by the 4-to-10 hour FEV1 AUC post-allergen bronchoprovocation. |
| Para demostrar el efecto de un curso de la administración oral de 5 días de 10 mg PBF-680, en comparación con placebo en un 2 grupos cruzados, en términos de atenuación de RAT según lo determinado por la 4-a-10 horas FEV1 AUC broncoprovocación post-alergeno. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To demonstrate the effect of a 5-day oral administration course of 10 mg PBF-680, as compared to placebo in a 2-way cross-over fashion, on:
- The EAR, measured as the maximum FEV1 fall from the postdiluent value within 1 hour post-allergen bronchoprovocation.
- The FeNO at 24-hour post-allergen bronchoprovocation (nitric oxide parts-per-billion fraction in exhaled air).
- Airway hyperresponsiveness to AMP at 24-hour post-allergen bronchoprovocation in terms of PC20 increment in response to AMP airway challenge.
- Total leukocytes per mL and leukocyte differential counts in induced sputum at 24-hour post-allergen bronchoprovocation, as percentage and absolute numbers per mL of monocyte/macrophages, eosinophils, neutrophils and lymphocytes.
- To assess safety and tolerability in asthmatics.
- To generate extended data on PBF-680 pharmacokinetics. |
Para demostrar el efecto de un curso de la administración oral de 5 días de 10 mg PBF-680, en comparación con placebo en un diseño de 2 grupos cruzados, en:
- El EAR, medida como la caída máxima del FEV1 del valor postdiluent dentro de 1 hora después de broncoprovocación por alérgeno.
- El FeNO a las 24 horas después de broncoprovocación por alérgeno (fracción de óxido nítrico en partes por mil millones en aire espirado).
- Hiperreactividad de vías respiratorias a AMP en 24 horas post-alergeno broncoprovocación en términos de incremento de PC20 en respuesta al desafío de la vía aérea por AMP.
- Leucocitos totales por ml y recuentos diferenciales de leucocitos en el esputo inducido a las 24 horas post-alergeno bronquial, como porcentajes y números absolutos por ml de monocitos/macrófagos, eosinófilos, neutrófilos y linfocitos.
- Para evaluar la seguridad y tolerabilidad en los asmáticos.
- Para generar datos extendidos en PBF-680 farmacocinética. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for inclusion into the screening period and to perform the visits V1 and V2 test-based selection procedures must fulfill all of the following criteria:
1. Male and female adults aged >=18, who have signed the informed consent form prior to initiation of any study procedures.
2. Subjects who have controlled asthma, diagnosed and determined as such as per the GINA guidelines, with low-to-medium dose ICS as maintenance monotherapy and inhaled, short-acting ?2-agonist bronchodilator as rescue medication, for a minimum 4-week period before screening visit V1. Controlled asthma under the stated therapy can be the current, stable condition presented at visits V0 and V1 or can be achieved through GINA guideline-based clinical practice through one or more discretionary V0b visits.
3. Subjects must have a body mass index between 18 and 35 kg/m².
4. Subjects must be able to perform acceptable spirometry in accordance with ATS/ERS criteria for acceptability and repeatability.
5. Subjects must have a baseline FEV1>=70% of predicted normal, and greater than 1 L in absolute value, on visit V1.
6. Subjects meeting criterion 1 must have a positive skin prick allergy test to at least one tested aeroallergen, defined as causing a >=2 mm wheal, on visit V1.
7. Subjects meeting criteria 1 and 2 must show airway hyperresponsiveness to AMP, defined as per an AMP PC20<=200 mg/mL, on visit V1.
8. On visit V2, subjects meeting criteria 1, 2 and 3 must develop a LAR following bronchoprovocation with the chosen allergen, defined as a FEV1 drop >=15% from post-diluent FEV1, in at least three time points between 4 and 10 hours post-bronchoprovocation. |
Los sujetos elegibles para su inclusión en el periodo de selección y para llevar a cabo las visitas de los procedimientos de selección basados en la prueba V1 y V2 deben cumplir con todos los siguientes criterios
1. Hombres y mujeres adultos de >= 18 años, que han firmado el formulario de consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento del estudio.
2. Los sujetos con el asma controlado, diagnosticados y considerada como tal de acuerdo con las recomendaciones de las guías de GINA, con de bajo a medio dosis ICS como monoterapia de mantenimiento y broncodilatadores ?2-agonistas de acción corta inhalados como medicación de rescate, por un período mínimo de 4 semanas antes de la visita de cribado V1. Asma controlada bajo la terapia indicada puede ser la condición actual e estable presentado en visitas V0 y V1 o puede ser logrado a través de la práctica clínica basada en las guías de GINA a través de una o más visitas V0b discrecionales.
3. Sujetos con un índice de masa corporal entre 18 y 35 kg / m².
4. Sujetos capaces de realizar la espirometría aceptable de acuerdo con criterios de la ATS / ERS para la aceptabilidad de la repetibilidad.
5. Sujetos deben tener una FEV1 basal >= 70% del valor normal previsto, y mayor que 1 L en valor absoluto, en la visita V1.
6. Los sujetos que cumplen el criterio 1 deben tener una prueba positiva de alergia cutánea a por lo menos un aeroalergeno probado, que se define como causar una roncha > = 2 mm, sobre la visita V1.
7. Los sujetos que cumplen los criterios 1 y 2 deben demostrar hiperreactividad de las vías respiratorias a AMP, definida según una AMP PC20 <= 200 mg/mL, sobre la visita V1.
8. En la visita V2, los sujetos que cumplen criterios 1, 2 y 3 deben desarrollar un RAT siguiente provocación bronquial con el alergeno elegido, definida como una caída del FEV1 > = 15% del FEV1 post-diluyente, por lo menos en tres puntos de tiempo entre 4 y 10 horas posterior a la provocación bronquial. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects eligible for inclusion into the screening period and randomization must not meet any of the following criteria:
1. Current smokers, smokers within six months prior to Visit V1, or subjects with a smoking history greater than 10 packs-years.
2. Asthmatics classed as "intermittent asthma" managed in GINA-1 therapeutic step or asthmatics that need any maintenance controller medication beyond low-to-medium ICS.
3. Patients under any immunosuppressive medication whether asthma-related or indicated for any concomitant morbidities.
4. Subjects with a history of life-threatening asthma attacks (i.e. requiring ICU admission, orotracheal intubation).
5. Subjects with a history of a respiratory tract infection or an asthma exacerbation requiring the use of antibiotics and/or systemic corticosteroids within 4 weeks prior to visit V1, or who develop a respiratory tract infection or asthma exacerbation during the screening period. In the latter case, the subjects can be re-screened 4 weeks after the last dose of systemic corticosteroid or antibiotic.
6. Subjects that received bronchial thermoplasty treatment.
7. Subjects with a concomitant pulmonary or thoracic disease other than asthma that may compromise safety or interfere with efficacy outcomes as per site investigator assessment. This includes, but is not limited to, COPD attributable to tobacco or alpha-1-antitrypsin deficiency, cystic fibrosis, sarcoidosis, interstitial lung disease, pulmonary hypertension, active pulmonary tuberculosis, or any prior condition that led to pulmonary resection surgery or lung transplantation. Non-cystic fibrosis bronchiectasis without clinically significant morbidity, moderate alpha-1-antitrypsin deficiency without evidence of emphysema or related COPD, or past pulmonary tuberculosis that received proper medical treatment, are acceptable provided that the condition is not expected to interfere with pulmonary function testing as per site investigator assessment.
8. Subjects with any skin condition such as demographism that may prevent correct interpretation of skin prick allergy tests.
9. Subjects with symptoms of angina pectoris or with a history of confirmed coronary disease or cardiomyopathy.
10. Subjects with A-V block in any degree, sinus bradycardia, tachyarrhythmia, unstable atrial fibrillation, long QT syndrome, QTc(F) interval greater than 450 ms at screening EKG on visit V1, or any other EKG abnormality deemed clinically significant by the investigator.
11. Subjects who have a clinically significant laboratory abnormality at screening blood analysis on visit V2+24h.
12. Subjects with current uncontrolled arterial hypertension.
13. Women of child-bearing potential, unless they are surgically sterile (i.e. bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy, or complete hysterectomy), are at least 2 years postmenopausal, practice abstinence, or agree to employ effective contraception from Visit 1 through visit VFU. Acceptable contraception procedures are oral, transdermal, or implanted contraceptives, intrauterine device, female condom with spermicide, diaphragm with spermicide, or use of a condom with spermicide by the sexual partner.
14. Women supplying lactation.
15. Receipt of any investigational drug or biological therapy within 3 months before randomization in this study, or within 5 half-lives of the investigational agent, whichever is longer. Subjects ever treated with omalizumab or other biological therapies for asthma are not eligible.
16. History of any known immunodeficiency disorder.
17. Subjects with a history of malignancy within the past five years, with the exception of localized basal cell carcinoma of the skin.
18. History of treatment for alcohol or drug abuse within the past year.
19. Subjects with any comorbidity that could affect the safety or efficacy as per site investigator assessment. |
Sujetos elegibles para su inclusión en el periodo de selección y asignación al azar no debe cumplir con alguno de los siguientes criterios:
1. Los fumadores actuales, los fumadores dentro de los seis meses anteriores a la Visita V1 o sujetos con un historial de tabaquismo superior a 10 paquetes-año.
2. Los asmáticos clasificados como "asma intermitente" gestionado en GINA-1 escalón terapéutico o asmáticos que necesitan cualquier medicamento de control de mantenimiento más allá de ICS bajo a medio.
3. Los pacientes tomando cualquier medicamento inmunosupresor sea relacionada con el asma o el indicado para cualquier morbilidades concomitantes.
4. Los sujetos con un historial de ataques de asma que amenazan la vida (es decir, que requieren ingreso en UCI, intubación orotraqueal).
5. Los sujetos con antecedentes de una infección del tracto respiratorio o una crisis de asma que requieren el uso de antibióticos y/o corticosteroides sistémicos dentro de las 4 semanas previas a la visita 1, o que desarrollan una infección de las vías respiratorias o crisis de asma durante el período de reclutamiento. En este último caso, los sujetos pueden ser re-seleccionados cuatro semanas después de la última dosis de corticosteroides sistémicos o antibióticos.
6. Los sujetos que recibieron el tratamiento termoplástico bronquial.
7. Los sujetos con enfermedad pulmonar o torácica concomitante que no sea el asma que pudiera interferir con la seguridad o la eficacia como determinado por la evaluación del investigador del centro. Esto incluye, pero no se limita a, la EPOC atribuible al tabaco o la deficiencia de antitripsina alfa-1, la fibrosis quística, la sarcoidosis, la enfermedad pulmonar intersticial, hipertensión pulmonar, tuberculosis pulmonar activa, o cualquier condición previa que condujo a la cirugía de resección pulmonar o trasplante de pulmón. Bronquiectasias fibrosis no-quística sin morbilidad clínicamente significativo, la deficiencia de alfa-1 antitripsina moderada sin signos de enfisema o EPOC relacionada, o tuberculosis pulmonar pasado que recibió tratamiento médico adecuado, son aceptables siempre y cuando la condición no se espera que interferir con las pruebas de función pulmonar como determinado por la evaluación del investigador al sitio.
8. Los sujetos con cualquier condición de la piel tales como demographism que puede impedir la correcta interpretación de las pruebas de alergia cutáneas.
9. Los sujetos con síntomas de la angina de pecho o con antecedentes de enfermedad coronaria confirmada o miocardiopatía.
10. Los sujetos con bloqueo AV en cualquier grado, bradicardia sinusal, taquiarritmia, inestable fibrilación auricular, síndrome de QT largo, QTc intervalo (F) superior a 450 ms en el cribado sobre la visita V1, o cualquier otra anormalidad EKG consideradas clínicamente significativa por el investigador.
11. Los sujetos que tienen una anomalía de laboratorio clínicamente significativa en el análisis de detección de sangre en la visita V2 + 24h.
12. Los sujetos con hipertensión arterial no controlada actual.
13. Las mujeres con la potencial de procreación, a menos que sean esterilizadas quirúrgicamente (es decir, la ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa), son por lo menos 2 años después de la menopausia, la práctica de la abstinencia, o de acuerdo a emplear un método anticonceptivo eficaz desde Visita 1a través de la visita VFU Procedimientos de anticoncepción aceptables son oral, transdérmica, o anticonceptivos implantados, dispositivos intrauterinos, preservativos femeninos con espermicida, diafragma con espermicida, o el uso de un condón con espermicida por la pareja sexual.
14. Las mujeres que suministran la lactancia.
15. La recepción de cualquier fármaco en investigación o terapia biológica dentro de los 3 meses antes de la asignación al azar en este estudio, o dentro de 5 vidas medias del agente de investigación, lo que sea más largo. Los sujetos jamás tratados con omalizumab u otras terapias biológicas para el asma no son elegibles.
16. La historia de cualquier trastorno de inmunodeficiencia conocida.
17. Los sujetos con antecedentes de neoplasia maligna en los últimos cinco años, con la excepción de carcinoma basocelular localizado de la piel.
18. Historia del tratamiento de abuso de alcohol o drogas en el último año.
19. Los sujetos con alguna comorbilidad que podrían afectar a la seguridad o eficacia de acuerdo con la evaluación del investigador sitio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy variable will be the 4-10 hour post-allergen bronchoprovocation FEV1-fall AUC. |
| La variable principal de eficacia será el FEV1-caída AUC en 4-10 horas después de la provocación bronquial por alérgeno. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Measured from 4-10 hour post-allergen bronchoprovocation. |
| Determinado 4-10 horas después de la provocación bronquial por alérgeno |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary outcomes will include early asthmatic response (EAR) assessment as per FEV1 drop within 1 hour post-allergen bronchoprovocation, and the determination of FeNO, AMP challenge PC20 and leukocyte differential counts in induced sputum at 24 hours post-allergen bronchoprovocation. Safety assessment will include monitoring of adverse events, physical examination, vital signs, ECGs, spirometry, serum and urine pregnancy tests, and laboratory determinations. Blood sampling at a time-point series will provide pharmacokinetics data. |
| Medidas de resultado secundarias incluirán respuesta asmática temprana (RAT) medido como FEV1-caída dentro de 1 hora después de la provocación bronquial por alérgeno, y la determinación de FeNO, AMP desafío PC20 y recuentos diferenciales de leucocitos en el esputo inducido serán a las 24 horas después de la provocación bronquial por alérgeno. Evaluación de la seguridad incluirá la vigilancia de eventos adversos, el examen físico, signos vitales, electrocardiogramas, espirometría, pruebas de embarazo en suero y orina, y las determinaciones de laboratorio. Toma de muestras de sangre en una serie de tiempo proporcionará datos farmacocinéticos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Early asthmatic response (EAR) assessed within 1 hour post-allergen bronchoprovocation. FeNO, AMP challenge PC20 and leukocyte differential counts in induced sputum will be measured at 24 hours post-allergen bronchoprovocation. |
| Respuesta asmática temprana (RAT) medido dentro de 1 hora después de la provocación bronquial por alérgeno. Determinación de FeNO, AMP desafío PC20 y recuentos diferenciales de leucocitos en el esputo inducido serán a las 24 horas después de la provocación bronquial por alérgeno. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita última muestra |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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