| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subfoveal neovascular age-related macular degeneration |
| Degeneración macular neovascular asociada a la edad |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Age related macular degeneration |
| Degeneración macular asociada a la edad |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071129 |
| E.1.2 | Term | Neovascular age-related macular degeneration |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067791 |
| E.1.2 | Term | Wet macular degeneration |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate and compare changes in foveal center point (FCP) retinal thickness evaluated after 1 month (4 weeks) of treatment with FYB201 or Lucentis compared with baseline FCP retinal thickness |
| Evaluar y comparar cambios en el espesor retiniano del punto central de la fóvea (FCP) evaluado después de 1 mes (4 semanas) de tratamiento con FYB201 o Lucentis en comparación con el espesor retiniano del FCP basal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate and compare functional changes of the retina by BCVA at Month 6 (24 weeks) and over time
Evaluate and compare changes in FCP retinal thickness and change in foveal central subfield retinal thickness over time
Evaluate and compare presence of active choroidal neovascularization leakage at Month 6 and 12 compared to baseline
Evaluate and compare the absence of disease activity (fluid-free macula) over time
Evaluate and compare total lesion size at Month 6 and 12 compared to baseline
Evaluate and compare systemic ranibizumab concentrations close to Cmax (24 h after the first dose) in a subgroup of 60 patients (30 per arm)
Evaluate and compare change in vision-related functioning and well-being measured by National Eye Institute Visual Function Questionnaire 25 (NEI VFQ-25) at Months 6 and 12 compared to baseline
Evaluate and compare the immunogenic profile (anti-drug antibodies) in serum
Evaluate and compare local and systemic adverse events and serious adverse events |
| Evaluar y comparar cambios funcionales de la retina mediante la MAVC en el mes 6 (24 semanas) y a lo largo del tiempo. Evaluar y comparar los cambios en el espesor retiniano del FCP y en el grosor retiniano del FCS a lo largo del tiempo. Evaluar y comparar la presencia de fugas de la NVC en el mes 6 y mes 12 en comparación con el periodo basal. Evaluar y comparar la ausencia de actividad de la enfermedad a lo largo del tiempo. Evaluar y comparar el tamaño total de la lesión en el mes 6 y en el mes 12 en comparación con periodo basal. Evaluar y comparar concentraciones sistémicas de ranibizumab cercanas a la Cmáx. (24 horas después de la primera dosis) en un subgrupo de 60 pacientes (30 por grupo). Evaluar y comparar el cambio en la función y el bienestar relacionados con la visión, determinado mediante el NEI VFQ-25 en los meses 6 y 12 en comparación con el periodo basal. Evaluar y comparar el perfil inmunogénico (AAF) en suero. Evaluar y comparar los AA y AAG locales y sistémicos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ? 50 years of either gender
2. Signed informed consent form must be obtained before any study-related procedure is performed
3. Willingness and ability to undertake all scheduled visits and assessments
4. Women must be postmenopausal (? 12 months of non-therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile (with documentation in the patient?s medical records)
5. Newly diagnosed, angiographically documented, primary active CNV lesion secondary to age-related macular degeneration (AMD)
a. All subtypes of wet AMD CNV lesions are eligible (classic, occult, some classical component, retinal angiomatous proliferation lesions). Active primary CNV must be subfoveal or juxtafoveal with subfoveal component related to CNV activity (such as sub- or intraretinal fluid by spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT) or retinal pigment epithelium (RPE) detachment)
b. Total area of whole lesion must be equal or less than 12 disc areas
c. Total CNV area encompasses equal or more than 50% of total lesion area based on fluorescein angiography (FA), including all subtypes of wet AMD
6. Sufficiently clear ocular media and adequate pupillary dilation to permit good quality ocular imaging
7. BCVA in the study eye, determined by standardized Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) testing, between 20/32 (0.63) and 20/100 (0.2) Snellen equivalent
8. FCP retinal thickness at Screening ? 350 µm. (FCP thickness is defined as the distance between the vitreoretinal interface and Bruch?s membrane at the geometric center of the fovea)
9. BCVA in the fellow eye, determined by standardized ETDRS testing, at least 20/100 (0.2) Snellen equivalent |
1. Edad ? 50 años, de ambos sexos.
2. El formulario de consentimiento informado firmado debe obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
3. Disposición y capacidad para llevar a cabo todas las visitas y evaluaciones programadas.
4. Las mujeres deber ser posmenopáusicas (? 12 meses de amenorrea no inducida mediante tratamiento) o estériles por intervención quirúrgica (con documentación en la historia clínica de la paciente).
5. Lesión de NVC activa primaria, de diagnóstico reciente y documentada angiográficamente, secundaria a degeneración macular asociada a la edad (DMAE).
a. Todos los subtipos de lesiones por NVC de la DMAE húmeda son aptos para el estudio (lesiones clásicas, ocultas, con algún componente clásico, con proliferación angiomatosa retiniana). La NVC primaria activa debe ser subfoveal o yuxtafoveal con componente subfoveal relacionado con la actividad de la NVC (como fluido subretiniano o intrarretiniano mediante tomografía de coherencia óptica de dominio espectral [SD-OCT] o desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano [EPR]).
b. El área total de toda lesión debe ser igual o inferior a 12 áreas de disco.
c. El área de NVC total abarca el 50 % o más del área total de la lesión según una angiografía con fluoresceína (AGF), incluidos todos los subtipos de DMAE húmeda
6. Medios oculares suficientemente nítidos y dilatación pupilar suficiente que permitan obtener imágenes de buena calidad.
7. MAVC en el ojo en estudio, determinada mediante el test estandarizado ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), equivalente de Snellen entre 20/32 (0,63) y 20/100 (0,2).
8. Espesor retiniano del FCP en la selección ? 350 µm. (El espesor del FCP se define como la distancia entre la superficie vítreorretiniana y la membrana de Bruch en el centro geométrico de la fóvea).
9. MAVC en el ojo contralateral, determinada mediante el test ETDRS, equivalente de Snellen de al menos 20/100 (0,2) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any previous treatment with IVT anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) agent (e.g., bevacizumab, aflibercept, ranibizumab) in either eye
2. History of vitrectomy, macular surgery or other surgical intervention for AMD in the study eye
3. History of IVT treatment with corticosteroids or device implantation within six months prior to Screening in the study eye
4. Prior treatment with verteporfin (photodynamic therapy), transpupillary thermotherapy, radiation therapy, or retinal laser treatment (e.g. focal laser photocoagulation) in the study eye
5. Topical ocular corticosteroids administered for at least 30 consecutive days within three months prior to Screening
6. Any other intraocular surgery (including cataract surgery) in the study eye within three months prior to Screening
7. Sub- or intra-retinal hemorrhage that comprises more than 50% of the entire lesion in the study eye
8. Fibrosis or atrophy involving the center of the fovea or influencing central visual function in the study eye
9. CNV in either eye due to other causes, such as ocular histoplasmosis, trauma, or pathologic myopia
10. Retinal pigment epithelial tear involving the macula in the study eye
11. History of full-thickness macular hole (stage 2 and above by clinical examination or full thickness macular hole by SD-OCT imaging of any size) in the study eye
12. History of retinal detachment in the study eye
13. Current vitreous hemorrhage in the study eye
14. Spherical equivalent of the refractive error in the study eye demonstrating more than 8 diopters of myopia
15. For patients who have undergone prior refractive or cataract surgery in the study eye, the preoperative refractive error in the study eye cannot exceed 8 diopters of myopia
16. History of corneal transplant in the study eye
17. Aphakia in the study eye. Absence of an intact posterior capsule is allowed if it occurred as a result of YAG laser posterior capsulotomy in association with prior posterior chamber intraocular lens (IOL) implantation
18. Active or recent (within 4 weeks) intraocular inflammation of clinical significance in the study eye such as active infections of the anterior segment (excluding mild blepharitis) including conjunctivitis, keratitis, scleritis, uveitis or endophthalmitis
19. Uncontrolled hypertension or glaucoma in the study eye (defined as intraocular pressure [IOP] ?30 mm Hg, despite treatment with anti-glaucomatous medication)
20. Ocular disorders in the study eye (i.e. retinal detachment, pre-retinal membrane of the macula or cataract with significant impact on visual acuity) at the time of enrollment that may confound interpretation of study results and compromise visual acuity
21. Any concurrent intraocular condition in the study eye (e.g. glaucoma, cataract or diabetic retinopathy) that, in the opinion of the Investigator, would either require surgical intervention during the study to prevent or treat visual loss that might result from that condition or affect interpretation of study results.
22. Use of other investigational drugs (excluding vitamins, minerals) within 30 days or 5 half-lives from Screening, whichever is longer
23. Any type of advanced, severe or unstable disease, including any medical condition (controlled or uncontrolled) that could be expected to progress, recur, or change to such an extent that it may bias the assessment of the clinical status of the patient to a significant degree or put the patient at special risk
24. Stroke or myocardial infarction within three months prior to Screening
25. Presence of uncontrolled systolic blood pressure > 160 mmHg or uncontrolled diastolic blood pressure > 100 mmHg
26. Known hypersensitivity to the investigational drug (ranibizumab or any component of the ranibizumab formulation) or to drugs of similar chemical class or to fluorescein or any other component of fluorescein formulation
27. Current or planned use of systemic medications known to be toxic to the lens, retina or optic nerve, including deferoxamine, chloroquine/hydroxychloroquine (Plaquenil®), tamoxifen, phenothiazines and ethambutol
28. History of recurrent significant infections and/or current treatment for active systemic infection
29. Pregnancy or lactation
30. Systemic treatment with long acting corticosteroids (more than 10 mg prednisolone equivalent) during the last six months prior to Screening |
| 1.Cualquier tratamiento previo con inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) administrados por vía IVT (p. ej., bevacizumab, aflibercept, ranibizumab) en cualquiera de los ojos. 2.Antecedentes de vitrectomía, cirugía macular u otras intervenciones quirúrgicas para el tratamiento de la DMAE en el ojo del estudio. 3.Antecedentes de tratamiento IVT con corticosteroides o implantación de un producto sanitario en los seis meses previos a la selección en el ojo del estudio. 4.Tratamiento previo con verteporfina (terapia fotodinámica), termoterapia transpupilar, radioterapia o tratamiento láser de la retina (p. ej., fotocoagulación con láser focal) en el ojo del estudio. 5.Corticosteroides oculares tópicos administrados durante al menos 30 días consecutivos en los tres meses anteriores a la selección. 6.Cualquier otra cirugía intraocular (incluida cirugía de cataratas) en el ojo del estudio en los tres meses anteriores a la selección. 7.Hemorragia subretiniana o intrarretiniana que abarca más del 50 % de toda lesión en el ojo del estudio. 8.Fibrosis o atrofia con afectación del centro de la fóvea o que afecta a la función visual central en el ojo del estudio. 9.NVC en cualquiera de los ojos por otros motivos, como histoplasmosis ocular, traumatismo o miopía patológica. 10.Desgarro del epitelio pigmentario retiniano con afectación de la mácula en el ojo del estudio. 11.Antecedentes de agujero macular de espesor completo (estadio 2 y superior mediante exploración clínica o agujero macular de espesor completo según las imágenes de SD-OCT de cualquier tamaño) en el ojo del estudio. 12.Antecedentes de desprendimiento de retina en el ojo del estudio. 13.Hemorragia vítrea actual en el ojo del estudio. 14.Equivalente esférico del error de refracción en el ojo del estudio que muestre más de 8 dioptrías de miopía. 15.En el caso de los pacientes sometidos previamente a cirugía refractiva o de cataratas en el ojo del estudio, el error de refracción preoperatorio en el ojo del estudio no puede exceder de 8 dioptrías de miopía. 16.Antecedentes de trasplante de córnea en el ojo del estudio. 17.Afaquia en el ojo del estudio. Se permite la ausencia de una cápsula posterior intacta si se presenta como consecuencia de capsulotomía posterior con láser YAG asociada a la implantación previa de una lente intraocular (LIO) en la cámara posterior. 18.Inflamación intraocular activa o reciente (en las 4 semanas previas) clínicamente significativa en el ojo del estudio, como infecciones activas del segmento anterior (excepto blefaritis leve) incluidas conjuntivitis, queratitis, escleritis, uveítis o endoftalmitis. 19.Hipertensión no controlada o glaucoma en el ojo del estudio (definida como una presión intraocular [PIO] ? 30 mm Hg, a pesar de tratamiento farmacológico para el glaucoma). 20.Trastornos oculares en el ojo del estudio (es decir, desprendimiento de retina, membrana prerretiniana de la mácula o catarata con impacto significativo en la agudeza visual) en el momento de la inclusión que puedan influir en la interpretación de los resultados del estudio y afectar a la agudeza visual. 21.Cualquier patología intraocular concurrente en el ojo del estudio (p. ej., glaucoma, cataratas o retinopatía diabética) que, en opinión del investigador, pueda requerir una intervención quirúrgica durante el estudio para prevenir o tratar la pérdida de visión que podría derivarse de dicha patología o que afecte a la interpretación de los resultados del estudio. 22.Uso de otros fármacos en fase de investigación (excepto vitaminas y minerales) en los 30 días anteriores o 5 semividas con respecto a la selección, lo que sea más largo. 23.Cualquier tipo enfermedad avanzada, grave o inestable, incluida cualquier patología (controlada o incontrolada) que cabe esperar que experimente progresión o recidiva o cambie de tal manera que pueda producir un sesgo en la evaluación del estado clínico del paciente en un grado significativo o que pueda poner al paciente en un riesgo especial. 24.Ictus o infarto de miocardio en los tres meses anteriores a la selección. 25.Presencia de presión arterial sistólica no controlada > 160 mm Hg o de presión arterial diastólica no controlada > 100 mm Hg. 26.Hipersensibilidad conocida al producto en fase de investigación clínica (ranibizumab o cualquiera de los componentes de la formulación de ranibizumab) o a fármacos de clase química similar, a la fluoresceína o a cualquier otro componente de la formulación de la fluoresceína. 27.Uso actual o previsto de medicamentos sistémicos que se sabe que son tóxicos para el cristalino, la retina o el nervio óptico, como deferoxamina, cloroquina/hidroxicloroquina (Plaquenil®), tamoxifeno, fenotiazinas y etambutol. 28.Antecedentes de infecciones recurrentes significativas y/o tratamiento actual para una infección sistémica activa. 29.Embarazo o lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change from baseline FCP retinal thickness evaluated by SD-OCT. |
| Cambio con respecto al periodo basal en el espesor retiniano del FCP determinado mediante SD-OCT en el mes 1 (4 semanas). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1 month (4 weeks) |
| 1 mes (4 semanas) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints
? Change from baseline in BCVA by ETDRS letters
? Changes from baseline in FCP retinal thickness and FCS retinal thickness
? Percentage of patients with active CNV leakage
? Percentage of patients with fluid-free macula at each visit
? Change from baseline in total lesion area
? Systemic ranibizumab concentrations close to Cmax in a subgroup of 60 patients (30 per arm)
? Change from baseline in vision-related functioning and well-being measured by NEI VFQ-25
? Number of patients with anti-ranibizumab antibodies
? Frequency of local and systemic AEs and SAEs |
? Cambio respecto al periodo basal en la MAVC determinada mediante los optotipos ETDRS en el mes 6 (24 semanas) y a lo largo del tiempo.
? Cambios con respecto al periodo basal en el espesor retiniano del FCP y en el espesor retiniano del FCS a lo largo del tiempo.
? Porcentaje de pacientes con fuga de la NVC activa en los meses 6 y 12.
? Porcentaje de pacientes con mácula sin líquido en cada visita.
? Cambio respecto al periodo basal en el área total de la lesión en los meses 6 y 12.
? Concentraciones sistémicas de ranibizumab cercanas a la Cmáx. (24 horas después de la primera dosis) en un subgrupo de 60 pacientes (30 por grupo).
? Cambio respecto al periodo basal en la función y el bienestar relacionados con la visión, determinado mediante el cuestionario NEI VFQ-25 en los meses 6 y 12.
? Número de pacientes con anticuerpos antifármaco a lo largo del tiempo.
? Frecuencia de AA y AAG locales y sistémicos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary Efficacy Endpoints
? Change from baseline in BCVA by ETDRS letters at Month 6 (24 weeks) and over time
? Changes from baseline in FCP retinal thickness and FCS retinal thickness over time
? Percentage of patients with active CNV leakage at Month 6 and Month 12
? Percentage of patients with fluid-free macula at each visit
? Change from baseline in total lesion area at Month 6 and Month 12
? Systemic ranibizumab concentrations close to Cmax (24 hours after the first dose) in a subgroup of 60 patients (30 per arm)
? Change from baseline in vision-related functioning and well-being measured by NEI VFQ-25 at Month 6 and Month 12
? Number of patients with anti-ranibizumab antibodies over time |
| Cambio respecto al periodo basal en la MAVC determinada mediante los optotipos ETDRS en el mes 6 y a lo largo del tiempo. Cambios con respecto al periodo basal en el espesor retiniano del FCP y en el espesor retiniano del FCS. Porcentaje de pacientes con fuga de NVC activa en los meses 6 y 12. Porcentaje de pacientes con mácula sin líquido en cada visita. Cambio respecto al periodo basal en el área total de la lesión en los meses 6 y 12. Concentraciones sistémicas de ranibizumab cercanas a la Cmáx. (24 horas después de la primera dosis) en un subgrupo de 60 pacientes (30 por grupo). Cambio respecto al periodo basal en la función y el bienestar relacionados con la visión, determinado NEI VFQ-25 en los meses 6 y 12. Número de pacientes con AFF a lo largo del tiempo. Frecuencia de AA y AAG. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| systemic ranibizumab concentrations close to Cmax (24 h after the first dose) in a subgroup of 60 patients (30 per arm) |
| Concentraciones sistémicas de ranibizumab cercanas a la Cmáx. (24 horas después de la primera dosis) en un subgrupo de 60 pacientes (30 por grupo). |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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