| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Lupus Nephritis |
| Nefrite lupica di classe III o IV in accordo ai criteri ISN/RPS |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lupus Nephritis is an inflammation of the kidney caused by systemic lupus erythematosus (SLE), a disease of the immune system |
| La Nefrite lupica è una infiammazione del rene causata da lupus eritematoso sistemico (SLE) , una malattia del sistema immunitario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025140 |
| E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of obinutuzumab compared with placebo in patients with International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) Class III or IV Lupus Nephritis (LN) as measured by
complete renal response (CRR) at 52 weeks |
| Valutare l'efficacia di obinutuzumab rispetto al placebo in pazienti affetti da nefrite lupica (NL) di classe III o IV in accordo ai criteri dell'International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS), misurata in base alla risposta renale completa (CRR, Complete Renal Response) a 52 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the ability of obinutuzumab to induce overall renal response and to improve time-to-response over the course of 52 weeks
- To evaluate the safety of obinutuzumab compared with placebo in patients with Class III or IV LN
- To characterize the immunogenic potential of obinutuzumab by measuring human anti-drug antibodies and assessing their relationship with other outcome measures
- To fully characterize adverse events of special interest, including infusion reactions, infections, thrombocytopenia, and neutropenia
- To compare changes in CD19+ B cells in the peripheral blood following treatment with obinutuzumab versus placebo
- To characterize the pharmacokinetics of obinutuzumab in the LN population and assess potential PK interactions between obinutuzumab and concomitant medications
- To assess the change from baseline of the patient's general health over the course of the study by use of the Patient's Global Assessment |
- Valutare la risposta renale complessiva e di migliorare il tempo alla risposta nell'arco di 52 settimane.
- Valutare la sicurezza di obinutuzumab rispetto al placebo in pazienti con NL di classe III o IV
- Caratterizzare il potenziale immunogenico di obinutuzumab misurando gli anticorpi umani anti-farmaco e valutando il loro rapporto con altre misure di outcome.
- Caratterizzare in modo completo gli eventi avversi di interesse speciale, incluse reazioni all'infusione, infezioni, trombocitopenia e neutropenia.
- Confrontare le variazioni delle cellule B CD19¿ nel sangue periferico dopo il trattamento con obinutuzumab rispetto al placebo.
- Caratterizzare la farmacocinetica di obinutuzumab nella popolazione affetta da NL e alutare le potenziali interazioni farmacocinetiche tra obinutuzumab e i farmaci concomitanti.
- Valutare la variazione dal basale delle condizioni generali di salute del paziente nel corso dello studio utilizzano la Valutazione globale del soggetto. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age 18-75 years
- Diagnosis of SLE, according to current American College of Rheumatology criteria
- Diagnosis of ISN/RPS 2003 Class III or IV LN as evidenced by renal biopsy performed within 6 months prior to or during screening. Patients may coexhibit Class V disease in addition to either Class III or Class IV disease. Patients must demonstrate active urinary sediment as evidenced by >=10 red blood cells/high power field or the presence of red cell casts.
- Proteinuria (urine protein to creatinine ratio) >1.0
- For women who are not postmenopausal (>=12 months of nontherapy- induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to remain abstinent or use two adequate
methods of contraception, including at least one method with a failure rate of <1% per year, during the treatment period and for at least 18 months after the last dose of study drug
- For men: agreement to remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 12 months after the last dose of study drug and agreement to refrain from donating sperm during this same period |
- Età compresa tra 18 e 75 anni.
- Capacità, secondo il parere dello sperimentatore, di rispettare il protocollo dello studio.
- Diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES), in base agli attuali criteri ACR (devono essere presenti almeno quattro criteri, uno dei quali deve essere la positività agli anticorpi anti-nucleari).
- Diagnosi di NL di classe III o IV(ISN/RPS 2003), attestata dalla biopsia renale effettuata nei 6 mesi precedenti o durante lo screening. I pazienti possono mostrare anche una malattia di classe V oltre alla malattia di classe III o IV.
- I pazienti devono dimostrare di avere un sedimento urinario attivo, attestato da un valore RBC/HPF 10 e dalla presenza di cilindri eritrocitari).
- Proteinuria (rapporto proteine urinarie-creatinina) 1,0 in base alla raccolta delle urine nelle 24 ore
- Per le donne non in post-menopausa (12 mesi di amenorrea non indotta da terapia) o rese sterili da intervento chirurgico (assenza di ovaie e/o utero): accordo a praticare l'astinenza o a utilizzare due metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno un metodo caratterizzato da un tasso di insuccesso 1% l'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 18 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
- L'astinenza è accettabile soltanto se conforme allo stile di vita preferito e abituale del/la paziente. Astinenza periodica (per es. calcolo dei giorni fertili e dell'ovulazione, metodo sintotermico, metodo postovulazione) e coito interrotto non sono ritenuti metodi di contraccezione accettabili.
- I metodi di barriera devono essere sempre integrati dall'uso di uno spermicida.
- Esempi di metodi contraccettivi con tasso di fallimento 1% l'anno sono legatura delle tube, sterilizzazione maschile, impianti ormonali, uso consolidato e appropriato di contraccettivi ormonali combinati orali o contraccettivi ormonali iniettati e alcuni dispositivi intrauterini.
- Per i pazienti di sesso maschile: accordo a praticare l'astinenza o a utilizzare il preservativo associato a un metodo contraccettivo supplementare che insieme siano caratterizzati da un tasso di insuccesso 1% l'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, e accordo a non donare sperma durante lo stesso arco temporale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Retinitis, poorly controlled seizure disorder, acute confusional state, myelitis, stroke or stroke syndrome, cerebellar ataxia, or dementia that is currently active and resulting from SLE
- Presence of rapidly progressive glomerulonephritis
- Severe renal impairment as defined by estimated GFR <30 milliliter per minute or the need for dialysis or renal transplant
- Greater than 50% of glomeruli with sclerosis on renal biopsy
- Treatment with cyclophosphamide or calcineurin inhibitors within the 3 months prior to randomization
- Unstable disease with thrombocytopenia or at high risk for developing clinically significant bleeding or organ dysfunction requiring therapies such as plasmapheresis or acute blood or platelet transfusions
- History of severe allergic or anaphylactic reactions to monoclonal antibodies or known hypersensitivity to any component of the obinutuzumab infusion
- Significant or uncontrolled medical disease in any organ system not related to SLE or LN, which, in the investigator's opinion, would preclude patient participation
- Concomitant chronic conditions, excluding SLE, (e.g., asthma, Crohn's disease) that required oral or systemic steroid use in the 52 weeks prior to screening
- History of cancer, including solid tumors, hematological malignancies, and carcinoma in situ (except basal cell carcinomas of the skin that have been treated or excised and have resolved) |
- Retinite, disturbi di tipo epilettico non adeguatamente controllati, stato confusionale acuto, mielite, ictus o sindrome da ictus, atassia cerebellare o demenza attiva e derivante da LES
- Presenza di una glomerulonefrite in rapida progressione
- Grave disfunzione renale, definita da un valore stimato di GFR < 30 ml/min o dalla necessità di dialisi o trapianto renale.
- Più del 50% dei glomeruli con sclerosi alla biopsia renale.
- Trattamento con ciclofosfamide o inibitori della calcineurina nei 3 mesi precedenti alla randomizzazione.
- Malattia instabile, con trombocitopenia o ad alto rischio di sviluppare un sanguinamento clinicamente significativo o una disfunzione d'organo che richieda terapie come plasmaferesi o trasfusioni di sangue acute o trasfusioni piastriniche.
- Anamnesi di grave reazione allergica o reazione anafilattica agli anticorpi monoclonali o nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti dell'infusione di obinutuzumab.
- Patologia significativa o non controllata a carico di qualsiasi apparato non correlata a LES o NL che, secondo il parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del paziente.
- Patologie croniche concomitanti, ad esclusione del LES, (per es. asma, malattia di Crohn) che abbiano richiesto l'uso di steroidi orali o sistemici nelle 52 settimane precedenti lo screening.
- Anamnesi di neoplasie, incluse neoplasie solide, neoplasie ematologiche e carcinoma in situ (eccetto carcinomi a cellule basali della cute trattati o asportati e risolti). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Number of patients who achieve complete renal response (CRR) at Week 52 |
| Numero di pazienti con risposta renale completa (CRR) alla settimana 52 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Number of patients who achieve overall response at Week 52; Number of patients who achieve partial renal response (PRR) at Week 52; Time to first overall response over the course of 52 weeks; Number of patients who achieve CRR at Week 24; Percent change from baseline in biomarkers of LN disease activity; Time to CRR over the course of 52 weeks; Number of patients who achieve a modified CRR (mCRR1) at Week 52; Number of patients who achieve a second mCRR (mCRR2) at Week 52; Change in Patient's Global Assessment from baseline to Week 52 |
| Numero di pazienti con risposta completa alla settimana 52; Numero di pazienti con risposta renale parziale (PRR) alla settimana 52; Tempo della prima risposta completa nel corso della settimana 52; Numero di pazienti con CRR alla settimana 24; Riduzione o aumento percentuale dal basale dei biomarcatori di attività di malattia della NL; Tempo per CRR nel corso di 52 settimane; Numero di pazienti con modificato CRR (mCRR) alla settimana 52; Numero di pazienti con secondo CRR (mCRR2) alla settimana 52; Variazione della Valutazione globale del soggetto dal baseline alla settimana 52 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 52; Week 52; Baseline (Day 1) to Week 52; Week 24; At screening (Day -28 to -1), Week 1 (before infusion), Week 2, Week 4, Week 12, Week 24 (before infusion), Week 36, Week 52, Week 76, and Week 104; Baseline (Day 1) to Week 52; Week 52; Week 52; Baseline (Day 1), Week 4, Week 12, Week 24, Week 36, Week 52 |
| Settimana 52; Settimana 52; Dal Baseline (Giorno 1) alla settimana 52 ; Settimana 24; Allo screening (Dal giorno -28 al giorno -1), settimana 1 (prima dell'infusione). settimana 2, settimana 4, settimana 12, settimana 24 (prima dell'infusione), settimana 36, settimana 52, settimana 76 e settimana 104; Dal baseline (Giorno 1) alla settimana 52; Settimana 52; Settimana 52; Baseline (Giorno 1), settimana 4, settimana 12, settimana 24, settimana 36, settimana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Colombia |
| Israel |
| Mexico |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of this study is defined as LPLV at Week 104. This has been selected to enable 78 weeks of safety follow-up after the last dose of study drug to assess the occurrence of AEs and to enable an assessment of peripheral blood CD19+ B cell return. Additional B-cell follow-up (BCFU) visits will occur in relevent patients until they have achieved their baseline CD19 level or LLN of CD19+ B cells for this lupus population, whichever occurs first. |
| Lo studio sarà ritenuto concluso quando tutti i p. avranno completato la visita della Sett. 104 o avranno completato le visite richieste dalla fase di BCFU, dei 2 il periodo più lungo. Lo studio seguirà i p. per almeno 78 sett. dopo l'ultima infusione di obinutuzumab il Giorno182. Considerando reclutamento e follow-up, si stima che lo studio avrà una durata non superiore ai 36 mesi. Solo un numero limitato di p. potrà entrare nella fase di BCFU e proseguire con le valutaz. per la sicurezza. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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