| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderately to Severely Active Crohn's Disease |
| Közepesen vagy súlyosan aktív Crohn betegség |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn's Disease |
| Crohn betegség |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10058815 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease acute episode |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10011402 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease (colon) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10011403 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease aggravated |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Induction Period: To assess endoscopic improvement following treatment with RPC1063;
Extension Period: To characterize the longer term safety of continued dosing of RPC1063 |
Indukciós szakasz: RPC1063 kezelést követő endoszkópos értékeléssel
Extenziós szakasz: A folyamatos RPC1063 adagolás biztonságossága hosszú távon |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Induction Period:
- to characterize clinical improvement, response, and remission following treatment with RPC1063;
- to assess changes in intestinal and blood biomarkers following treatment with RPC1063 by characterizing the following:
• Intestinal mucosa histopathologic disease activity
• Select cellular, protein, and molecular biomarkers in the intestinal mucosa and blood
•To assess the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of RPC1063
• To assess the safety of RPC1063
Extension Period:
- to characterize endoscopic improvement at Week 52; t
- to characterize the histopathological changes of the intestinal mucosa at Week 52; to characterize the effect of RPC1063 in maintaining clinical improvement over time |
•Jellemezni az RPC1063 kezelés utáni klinikai javulást, válaszreakciót és remissziót.
•Értékelni az RPC1063 kezelés utáni változásokat a bél- és vér biomarkerekben annak jellemzésével, hogy:
Milyen a bélnyálkahártya hisztopatológiai aktivitása
Milyenek az egyes kiválasztott sejt-, fehérje-, és molekuláris biomarkerek a bélnyálkahártyában és a vérben
•Értékelni az RPC1063 farmakokinetikáját (PK) és farmakodinámiáját (PD)
•Értékelni az RPC1063 biztonságosságát
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients aged 18 to 75 years, inclusive;
2. Diagnosis of Crohn’s disease for at least 2 months (prior to Screening) by clinical endoscopic evidence and corroborated by a histology report (Note: histopathology may be performed during Screening if no prior report is readily available);
3. Crohn's disease Activity Index score of 220 to 450 inclusive with an SES-CD score of ≥ 6. (If disease isolated to ileum, the requirement will be a SES-CD score ≥ 4);
4. Average daily stool score ≥ 4 points and/or an average daily abdominal pain score of ≥ 2 points;
5. Patients must meet one of the following criteria:
• Have an inadequate response or loss of response to at least one of the following Crohn’s disease treatments:
- Aminosalicylates, oral aminosalicylates ≥2.4 g/day or ≥ 3 g/day sulfasalazine for at least 4 weeks
- Corticosteroids, oral prednisone ≥ 30 mg or budesonide ≥ 9 mg for at least 2 weeks or an equivalent (to oral prednisone) of intravenous corticosteroid for 1 week
- Immunomodulators, oral azathioprine ≥ 1.5 mg/kg or 6-mercaptopurine 0.75 mg/kg (documentation of therapeutic level of 6-thioguanine is also acceptable) or methotrexate ≥ 12.5 mg/week for at least 8 weeks
- Biologic therapy (TNFα antagonist or vedolizumab only) at an approved labeled dose used for induction therapy for at least 4 weeks or recurrence of disease activity despite scheduled maintenance therapy. (Biologic therapy exposed patients will be capped at 50% of total enrolled patients).
• And/or have been intolerant to any of the above mentioned therapies (e.g., unable to achieve doses, dose levels, or treatment durations because of treatment related side effects and/or laboratory abnormalities);
6. The following background therapies for Crohn’s disease will be permitted on a stable dose:
- Oral aminosalicylates (e.g., mesalamine, sulfasalazine, olsalazine, balsalazide) at a stable dose for at least 3 weeks prior to Screening endoscopy
- Prednisone (doses ≤ 20 mg per day) or equivalent at a stable dose for at least 2 weeks prior to Screening endoscopy
- Budesonide therapy at a stable dose (dose ≤ 9 mg per day) for at least 2 weeks prior to Screening endoscopy
- Antibiotics used for the treatment of Crohn’s disease (i.e., ciprofloxacin, metronidazole) at a stable dose for at least 2 weeks prior to Screening endoscopy.
7. If oral aminosalicylates or corticosteroids have been recently discontinued, they must have been stopped for at least 2 weeks prior to the endoscopy used for baseline endoscopy score;
8. Female patient of childbearing potential: must agree to practice a highly effective method of contraception throghouth the trial until completion of the 90-day Safety Follow up visit.Highly effective methods of contraception are those alone or in combinationresult in a failure rate of a Pearl index of less then 1% per year when used consistently and correctly. Acceptable methods of birth control in the trial are the following:
- combined hormonal (oestrogen and progesogen containing) contraception, which may be oral, intravaginal or transdermal
- progestogen, only hormonal contraception assitiated with inhibition of ovulation, which may be oral, injectable or implantable
-placement of an intrauterine device (IUD), -placement of an intrauterine hormone releasing system (IUS),
-bilateral tubal occlusion,
-vasectomised partner,
- complete sexual abstinence
Periodic abstinence (calendar,symptothermal, post-ovulatio methods) withdrawal (coitus interruptus), spermicides only, and lactational amenorrhoea (LAM) are not acceptable methods of contraception. Female and male condom should not be used together
Counseling about pregnancy precautions and the potential risks of fetal exposure must be conducted for
female subjects of childbearing potential. The Investigator will educate all FCBP about the different
options of contraceptive methods or abstinence as appropriate. The subject will be re-educated every
time her contraceptive measures/methods or ability to become pregnant changes. The female subject’s
chosen form of contraception must be effective by the time the female subject is randomized into the
study (for example, hormonal contraception should be initiated at least 28 days before randomization).
9. Ability to provide written informed consent and to be compliant with the schedule of protocol assessments;
10. Must have documentation of positive Varicella zoster virus (VZV), immunoglobulin G (IgG) antibody status or complete VZV vaccination at least 30 days prior to first dose of investigational drug;
11. For patients at high risk (i.e., family history, disease duration) for colonic malignancy, documented evidence of having had a surveillance colonoscopy within the last 2 years or according to local medical guidelines to evaluate for polyps, dysplasia, or malignancy. If no recent history of surveillance colonoscopy, this can be done as part of colonoscopy performed during Screening. |
1.18 – 75 évét betöltött férfi és nőbetegek
2.A Crohn betegséget a szűrés előtt már legalább 2 hónappal megállapították és ennek klinikai bizonyítéka az endoszkópos vizsgálat eredménye, amit megerősít a szövettani eredmény (Figyelem: kórszövettani vizsgálat a szűrés során is végezhető, ha korábbi vizsgálat eredménye nem elérhető)
3.A Crohn betegség aktivitási indexe 220 - 450 között van, és ebben benne van a SES-CD ≥ 6 értéke. (Ha a betegség az ileumra korlátozódik, akkor a SES-CD értéknek ≥ 4-nek kell lennie)
4.A napi széklet-skála átlagértéke ≥ 4 pont és/vagy a napi fájdalom skála értéke ≥ 2 pont
5.A betegeknél az alábbi kritériumok valamelyikének teljesülnie kell:
•Nem megfelelő, vagy romló válaszreakció az alábbi Crohn kezelések legalább egyikére:
Aminoszalicilátok, orális aminoszalicilátok ≥2.4 g/nap vagy ≥3 g/nap szulfaszalazin legalább 4 héten át
Kortikosteroidok, orális prednizon ≥ 30 mg vagy budezonid ≥ 9 mg legalább 2 hétig, vagy az orális prednizon intravénás corticosteroid megfelelője egy hétig
Immunomodulátorok, orális azathioprin ≥ 1.5 mg/kg, vagy 6-mercaptopurine 0.75 mg/kg (elfogadható a 6-thioguanin dokumentálható terápiás szintje), vagy a methotrexát ≥ 12.5 mg/hét legalább 8 héten át
Biológiai terápia (TNFα antagonista vagy vedolizumab önmagában) jóváhagyott dózisban, amit legalább 4 héten át alkalmaztak indukciós terápiaként, vagy a betervezett fenntartó terápia ellenére ismételten kialakuló aktivitás (A biológiai terápiában részesülő betegek az összes bevont betegek legfeljebb 50%-át tehetik ki.)
•És/vagy nem tolerálták a fenti terápiák valamelyikét, vagy mindegyikét (pl.: nem sikerült a dózist, a dózisszintet, vagy a kezelési időtartamot elérni, mert a kezelés mellékhatásokkal járt és/vagy eltérés mutatkozott a laborleletekben)
6.Stabil dózisban adva az alábbi terápia megengedett a Crohn háttérkezeléseként:
•Orális aminoszalicilátok (pl. mesalamin, sulfasalazin, olsalazin, balsalazid) a szűréskor végzett endoszkópos vizsgálatot megelőzően már legalább 3 hete stabil dózisban.
•Prednizon (napi ≤ 20 mg) vagy ennek megfelelő készítmény a szűréskor végzett endoszkópos vizsgálatot megelőzően már legalább 2 hete stabil dózisban.
•Budesonid (napi ≤ 9 mg) a szűréskor végzett endoszkópos szűrővizsgálatot megelőzően már legalább 2 hete stabil dózisban.
•A Crohn betegség kezelésére adott (pl.: ciprofloxacin, metronidazol) a szűréskor végzett endoszkópos vizsgálatot megelőzően már legalább 2 hete stabil dózisban
7.Ha nemrégiben szűnt meg az aminoszalicilátok, vagy corticosteroidok alkalmazása, akkor a szűréskor végzett és kiindulási endoszkópos értékként használt endoszkópos vizsgálatig már legalább 2 hétnek el kellett telnie.
8.Fogamzóképes nők esetében:
Bele kell egyezniük, hogy a vizsgálat alatt egészen a 90. napi biztonságossági utánkövetéses vizit befejezéséig megbízható fogamzásgátlást alkalmaznak. Nagyon megbízható fogamzásgátló módszernek a vizsgálatban az számít, amelynek a hibahatára a Pearl index szerint évi 1% alatti, ha önmagában, vagy valamely kombinációban helyesen és következetesen alkalmazzák. Elfogadható fogamzásgátlási módszerek az alábbiak:
•Kombinált hormonális (ösztrogén és progesztogén tartalmú) fogamzásgátlás, szájon át szedve, intravaginálisan, vagy transzdermálisan,
•Csak progesztogén hormon tartalmú fogamzásgátlás, ami a peteérés gátlását jelenti szájon át szedett tabletta, injekció vagy implantátum formájában
•Méhen belüli eszköz (IUD)
•méhen belüli, hormont kibocsátó eszköz (IUS)
•kétoldali petevezeték elkötés
•vazektómián átesett partner
•teljes szexuális önmegtartóztatás
Nem elfogadható fogamzásgátlási mód az időszakos önmegtartóztatás (a naptár módszer, a lázméréses módszer, és a peteérés számításos módszer), a megszakított közösülés (coitus interruptus), a spermicid önmagában alkalmazva, és a szoptatás alatti amenorrhea módszer (LAM). A női kondomot és a férfi kondomot nem szabad egyidejűleg alkalmazni.
9.A beteg képes írásban beleegyezni a vizsgálatba, és tartja magát a protokoll szerinti értékelések menetrendjéhez.
10.Dokumentálhatóan pozitív Varicella zoster vírus (VZV), immunglobulin G (IgG) antitest státusz, vagy teljes VZV oltás a vizsgálati készítmény első dózisa előtt legalább 30 nappal
11.A vastagbél rosszindulatú elváltozására magas kockázattal rendelkező betegeknek (pl. családban való előfordulás, vagy a betegség tartós fennállása miatt) dokumentálni kell, hogy a helyi orvosi előírásoknak megfelelően volt az elmúlt 2 évben kontroll kolonoszkópos vizsgálatuk a polipok, diszplázia, vagy malignitás megítélésére. Ha ilyen nem volt a közelmúltban, akkor azt a szűréskor végzett kolonoszkópia részeként is el lehet végezni.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of ulcerative colitis or indeterminate colitis
2. Crohn’s disease isolated to the stomach, duodenum, jejunum, or peri-anal region, without colonic or ileal involvement
3. Known strictures or stenosis leading to symptoms of obstruction
4. Current stoma or need for ileostomy or colostomy
5. Extensive small bowel resection or known diagnosis of short bowel syndrome;
6. Suspected or diagnosed intra-abdominal or perianal abscess that has not been appropriately treated;
7. Currently require or are anticipated to require surgical intervention for CD during the Induction Period
8. Currently receiving total parenteral nutrition;
9. Positive stool culture for pathogens or for Clostridium difficile at Screening
10. Pregnancy, lactation, or a positive serum beta human chorionic gonadotropin (hCG) measured during Screening
11. Clinically relevant hepatic, neurological, pulmonary, ophthalmological, endocrine, psychiatric or other major systemic disease making implementation of the protocol or interpretation of the trial difficult or that would put the patient at risk by participating in the trial
12. Clinically relevant cardiovascular conditions, including history or presence of:
- Recent occurrence of myocardial infarction, unstable angina, stroke, transient ischemic attack, decompensated heart failure requiring hospitalization, Class III/IV heart failure, sick sinus syndrome, or severe untreated sleep apnea
- Prolonged QTcF interval, or at additional risk for QT prolongation (e.g., hypokalemia, hypomagnesemia, congenital long-QT syndrome)
- Resting HR < 55 beats per minute (bpm) when taking vitals as part of a physical examination at Screening
- Mobitz type 2nd degree or 3rd degree AV block;
13. History of diabetes mellitus type 1, or uncontrolled diabetes mellitus type 2 with hemoglobin A1c > 9%, or diabetic patients with significant co-morbid conditions such as retinopathy or nephropathy
14. History of uveitis or known macular edema
15. Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial infection, or other infection (including tuberculosis [TB] or atypical mycobacterial disease or any major episode of infection that required hospitalization or treatment with intravenous antibiotics within 30 days of Screening or oral antibiotics within 14 days of Screening.
16. History or known presence of recurrent or chronic infection; recurrent urinary tract infections are permitted.
17. History of cancer, including solid tumors and hematological malignancies;
18. Past or current evidence of colonic dysplasia
19. History of alcohol or drug abuse within 1 year prior to first dose of investigational drug'
20. History of or currently active primary or secondary immunodeficiency'
Exclusions Related to Medications:
21. History of treatment with a biologic agent within 5 elimination half-lives of that agent prior to first dose of investigational drug
22. History of treatment with an investigational agent within 5 elimination half-lives of that agent prior to first dose of investigational drug
23. History of treatment with topical rectal 5-ASA or steroids within 2 weeks of Screening
24. History of primary non-response to two approved biologic therapies used for the treatment of Crohn’s disease
25. Receipt of a live or live attenuated vaccine within 4 weeks prior to Screening
26. Previous treatment with lymphocyte-depleting therapies;
27. Treatment with cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, or mycophenolate mofetil within 16 weeks of Screening;
28. Previous treatment with D-penicillamine, leflunomide, or thalidomide;
29. Previous treatment with natalizumab or fingolimod;
30. History of treatment with intravenous immune globulin (IVIg), plasmapheresis, within 3 months prior to first dose of investigational drug
31. Planned concurrent treatment with immunosuppressive agents after enrollment.
32. Chronic non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use
33. Treatment with Class Ia or Class III anti arrythmic drugs, or teatment with two or more agents in combination known to prolong PR interval.
Treatment with any of the following drugs or interventions within the corresponding timeframe:
At Day 1- CYP2C8 inhibitors (eg, gemfibrozil or clopidogrel) or inducers (eg, rifampicin)
Two weeks prior to Day 1-Monoamine oxidase inhibitors (eg, selegiline, phenelzine)
Exclusions Related to Laboratory Results:
35. Serum creatinine >1.4 mg/dL for women or >1.6 mg/dL for men
36. Liver function impairment or persisting elevations of AST or ALT > 2 times the upper limit of normal (ULN), or direct bilirubin >1.5 times the ULN
37. Platelet count <100,000/μL
38. Hgb <8.5 g/dL
39. Neutrophils < 1500/μL
40. Absolute WBC count < 3500/μL
41. Absolute lymphocyte count < 800/μL
42. ECG showing any clinically significant abnormality
43. Forced expiratory volume at 1 second (FEV1) or forced vital capacity (FVC) < 70% of predicted values at Screening |
1.Fekélyes, vagy meghatározatlan vastagbélgyulladás diagnózisa.
2.Olyan Crohn betegség, amely a gyomorra, nyombélre, éhbélre, vagy a perianális régióra terjed ki, de nincs colon, vagy ileum érintettség
3.Ismert szűkület, vagy stenosis, amely miatt elzáródásos tünetek alakulnak ki.
4.Meglevő sztóma, vagy felmerült ileosztóma vagy kolosztóma szükségessége.
5.Kiterjedt vékonybél reszekció történt (>100 cm), vagy rövidbél szindrómát diagnosztizáltak.
6.Nem megfelelően kezelt intra-abdominális, vagy perianális tályog gyanúja, vagy diagnózisa.
7.Jelenleg szükséges, vagy az indukciós szakaszban feltehetőleg szükségessé válik a Crohn betegség miatti műtéti beavatkozás.
8.A beteg jelenleg teljes parenterális táplálást kap.
9.Széklettenyésztésben kórokozók (petesejtek, paraziták, vagy baktériumok) jelenléte, vagy Clostridium difficile (C. difficile) a szűréskor. 10. Terhesség, szoptatás, vagy a pozitív human béta chorion gonadotropin (hCG) eredmény a szűréskor.
11.Klinikailag releváns máj-, ideg-, tüdő-, szem-, endokrin-, pszichiátriai, vagy más fontosabb szisztémás betegség,
12.Klinikailag releváns kardiovaszkuláris betegségek,
•Nemrég zajlott (az utóbbi 6 hónapon belül) miokardiális infarktus, instabil angina, sztrók, tranziens iszkémiás roham, kórházi ellátást igénylő dekompenzált szívelégtelenség, III/IV típusú szívelégtelenség, Szinusz csomó betegség, vagy súlyos, kezeletlen alvási apnoe.
•Megnyúlt QTcF intervallum (QTcF > 450 msec férfiaknál és, > 470 msec nőknél), vagy a QT idő megnyúlására további kockázata van a betegnek
•Nyugalmi pulzus < 55/perc a szűréskor mért életfunkciós jelek között
•Mobitz féle kettes, vagy hármas fokú AV blokk
13.I.-es típusú cukorbetegség, vagy nem kontrollált II-es típusú cukorbetegség,
14.Kórtörténetben uveitis, vagy ismert makula-ödéma
15.Ismert bakteriális, virális, gombás, vagy mycobakteriális fertőzés, vagy más fertőzés (16. Ismétlődő, vagy krónikus fertőzés jelenleg, vagy a kórtörténetben (pl.: hepatitis A, B, vagy C, humán immunhiány-vírus (HIV); a visszatérő húgyúti fertőzés nem kizáró kritérium
17.A kórtörténetben előforduló rák, ideértve a szolid tumorokat, és a hematológiai malignitást (kivéve a bazálsejtes és a bőr in situ laphámsejtes rákját, ha kimetszéssel sikerült rendezni)
18.Vastagbél diszplázia jelenleg, vagy a kórtörténetben.
19.Alkohollal, vagy droggal való visszaélés a vizsgálati készítmény első dózisát megelőző 1 éven belül.
20.Jelenleg, vagy a kórtörténetben előforduló aktív elsődleges, vagy másodlagos immunhiány
21.A vizsgálati készítmény első dózisa előtt még nem telt el a korábbi kezeléshez alkalmazott biológiai gyógyszer felezési idejének ötszöröse.
22.A vizsgálati készítmény első dózisa előtt még nem telt el egy korábbi vizsgálati kezeléshez alkalmazott gyógyszer felezési idejének ötszöröse.
23.A szűrést megelőző 2 hétben lokális, rektális 5-ASA, vagy steroid alkalmazása.
24.Elsődleges kudarc a Crohn betegségre alkalmazott két engedélyezett biológiai terápiával a kórtörténetben.
25.Élő vagy élő gyengített vakcinával történt oltás a szűrést megelőző 4 héten belül.
26.Korábbi kezelés limfocita-csökkentő terápiával (
27.Cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, vagy mycophenolát mofetil kezelés a szűrést megelőző 16 héten belül.
28.Korábbi D-penicillamin, leflunomid, vagy thalidomid kezelés.
29.Korábbi natalizumab, vagy fingolimod kezelés.
30.Intravénás immunglobulin (iv Ig), plazmaferézis a vizsgálati készítmény első dózisa előtti 3 hónapon belül.
31.Beválasztás utánra tervezett kezelés immun-szuppresszív szerekkel (pl.: azathioprin, 6-MP, vagy methotrexát)
32.Nem steroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID) krónikus alkalmazása
33.Ia, vagy III osztályú anti-aritmiás szerekkel történő terápia vagy két, esetleg több szer kombinációjával történő kezelés, amelyről tudott, hogy a PR intervallum hosszabbítását idézi elő.
34.Az alábbi szerek bármelyikével történt terápia vagy beavatkozás a hozzátartozó időn belül:
• Az 1. napon–CYP2C8 inhibitorok (pl. gemfibrozil vagy clopidogrel) vagy inducerek (pl. rifampicin)
•2 héttel az 1. nap előtt–Monoamin-oxidáz inhibitorok (pl. selegilin, phenelzin)
Labor eredmények:
35.Szérum creatinin 1.4 mg/dl nők, vagy 1.6 mg/dl férfiak esetében
36.Károsodott májfunkció, vagy tartósan magas, a normál érték felső határának kétszeresét meghaladó ( 2 ULN) aszpartát aminotranszferáz (AST), vagy alanin aminotranszferáz (ALT) szint, vagy a normál érték felső határának másfélszeresét meghaladó ( 1.5 ULN) direkt bilirubin szint.
37.Vérlemezke szám 100,000/μl
38.Hgb 8.5 g/dl
39.Neutrofil < 1500/μl
40.Abszolút fvs szám < 3500/μl
41.Abszolút limfocita szám < 800/μl
42.Az 1 másodperc alatti forszírozott kilégzési volumen (FEV1), vagy a forszírozott vitál kapacitás (FVC) a várható érték < 70% szűréskor.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in SES-CD from baseline at Week 12 |
| A a kiinduláshoz képest SES-CD változás a 12. héten |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline; Week 12 |
| Kiindulási, 12 hét |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Induction Period
• Change in CDAI score from baseline at Week 12
• Proportion of patients with clinical remission based on CDAI at Week 12
• Proportion of patients with clinical response based on CDAI at Week 12
• Proportion of patients with clinical remission based on PRO2 definitions at Week 12
• Proportion of patients with clinical response based on PRO2 definitions at Week 12
• Proportion of patients with endoscopic remission based on SES-CD definitions at Week 12
• Proportion of patients with endoscopic response based on SES-CD definitions at Week 12
• Change in intestinal mucosa histopathologic features and disease activity
• Changes in the following biomarkers:
- Intestinal mucosa: immunohistochemistry and or in situ hybridization (IHC/ISH): CD20, CD4, CD8, Foxp3, α4 β7, CCR7, IFNα, IL17
-intestinal mucosa: transcript profiling (mRNA) for example IFN signatura, T cell exhaustion signature, outcome signature, S1pr pathway,
-Blood biomarkers -serum C-reactive protein, d-dimer, IFNα,fibrin, collagen, elastin, and glycan fragments, fibrolysin and fibrogenesis marker
- Stool biomarkers:-Fecal calprotectin and fibrolysin and fibrogenesis marker
• Improvement in perianal and enterocutaneous fistulas at Week 12 in those patients with fistulas at baseline
Extension Period
Efficacy Endpoints:
• Proportion of patients in endoscopic remission based on SES-CD definitions at Week 52
• Proportion of patients in endoscopic response based on SES-CD definitions at Week 52
• Proportion of patients in clinical remission based on CDAI at Week 52
• Proportion of patients in clinical response based on CDAI at Week 52
• Proportion of patients in clinical remission based on PRO2 definitions at Week 52
• Proportion of patients in clinical response based on PRO2 definitions at Week 52
• Proportion of patients in clinical remission at Week 52 based on CDAI and PRO2 definitions who are off corticosteroids of those on corticosteroids at baseline
• Proportion of patients in clinical remission based on CDAI over time
• Proportion of patients in clinical response based on CDAI over time
• Proportion of patients in clinical remission based on PRO2 definitions over time
• Proportion of patients in clinical response based on PRO2 definitions over time
• Change in intestinal mucosa histopathologic features, histologic disease activity, and biomarkers over time
• Change in fecal calprotectin and serum C-reactive protein (CRP) levels over time
• Improvement in perianal and enterocutaneous fistulas in those patients with fistulas at baseline over time
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Endpoints
• Plasma concentration of RPC1063 and active metabolites at scheduled assessments during the treatment period
• Absolute lymphocyte count (ALC) derived from hematology laboratory results
• Peripheral immune cell phenotype determined by Flow cytometry
Safety:
The incidence, severity, relationship and type of treatment-emergent adverse events (TEAEs), serious AEs (SAEs), AEs leading to discontinuation of investigational drug, and AEs of special interest, and clinically meaningful changes from baseline on clinical laboratory measures, vital signs, ECG, and physical examinations will be assessed.
The safety of patients will be monitored by collection of treatment-emergent AEs, serious adverse events (SAEs), physical examinations, vital sign measurements, ECG results, optical coherence tomography (OCT), pulmonary function tests (PFTs), and clinical laboratory tests. Patients who discontinue from treatment due to lack of response, AEs, or other reasons, even if alternative treatment is given, will be followed for 30 days for collection of safety data, including lymphocyte recovery, and for the assessment of their disease status. |
Indukciós szakasz
•Az CDAI változása a 12. hétnél a kiinduláshoz képest
•A 12. hétnél megállapított CDAI alapján klinikai remisszióban levő betegek aránya
•A 12. hétnél megállapított CDAI alapján klinikai választ mutató betegek aránya
•A 12. hétnél megállapított PRO2 alapján klinikai remisszióban levő betegek aránya
•A 12. hétnél megállapított PRO2 alapján klinikai választ mutató betegek aránya
•A 12. hétnél megállapított SES-CD alapján klinikai remisszióban levő betegek aránya
•A 12. hétnél megállapított SES-CD alapján klinikai választ mutató betegek aránya
•A bélnyálkahártya kórszövettani jellemzőinek és a betegség aktivitásának változása
-•Biomarkerek változása:
-Bélnyálkahártya: immun-hisztokémia és/vagy in situ hibridizáció (IHC/ISH) például CD20, CD4, CD8, Foxp3, α4 β7, CCR7, IFNα , IL17
-Bélnyálkahártya: transzkripciós profil meghatározása (mRNS), például IFN, a T-sejtek kimerülése, eredményesség, az S1PR pathway
-Vérbiomarkerek, mint például a C-reaktív fehérje, D-dimer, IFNα, fibrin, kollagén, elasztin és glikán fragmentumok, fibrolízis és fibrogenézis markerek
-Széklet biomarkerek, mint például a széklet kalprotektin, fibrolízis és fibrogenézis markerek
•A perianális és enterokután sipolyok javulása a 12. hétnél, azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulásnál volt ilyen sipoly
Kiterjesztett szakasz
Hatékonysági végpontok:
•Az 52. hétnél megállapított SES-CD alapján endoszkópos remisszióban levő betegek aránya
•Az 52. hétnél megállapított SES-CD alapján endoszkópos válaszreakciót mutató betegek aránya
•Az 52. hétnél megállapított CDAI alapján klinikai remisszióban levő betegek aránya
•Az 52. hétnél megállapított CDAI alapján klinikai választ mutató betegek aránya
•Az 52. hétnél megállapított PRO2 alapján klinikai remisszióban levő betegek aránya
•Az 52. hétnél megállapított PRO2 alapján klinikai választ mutató betegek aránya
•Az 52. hétnél megállapított CDAI és PRO2 alapján klinikai remisszióban levő corticosteroidot nem szedő betegek aránya, akik a kiindulásnál még corticosteroidot szedtek.
•Az eltelt idő után meghatározott CDAI alapján klinikai remisszióban levő betegek aránya
•Az eltelt idő után meghatározott CDAI alapján klinikai választ mutató betegek aránya
•Az eltelt idő után meghatározott PRO2 alapján klinikai remisszióban levő betegek aránya
•Az eltelt idő után meghatározott PRO2 alapján klinikai választ mutató betegek aránya
•A biomarkerek, a bélnyálkahártya kórszövettani jellemzőinek, és a betegség szövettani aktivitásának változása az időben.
•A széklet kalprotektin és szérum C-reaktív protein szintjének változása az időben
•A perianális és enterokután sipolyok javulása az időben azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor volt ilyen sipoly
Farmakokinetikai és farmakodinámiás végpontok
•Az RPC1063 és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja a kezelési szakasz meghatározott értékelési pontjainál
•Abszolút limfocita szám (ALC) a hematológiai laboreredmények alapján
•Periferiális immun sejt fenotípus meghatározása áramlási citomertiával
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Induction: at week 12
Extension: at week 52, W160 and FU visit
For details please check the study protocol |
Indukciós szakasz: 12. héten
Kiterjesztés: 52. héten, 160. hét és az utánkövetési vizit
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| A vizsgálat két szakaszból áll: 12 hetes indukciós és 148 hetes kiterjesztési szakasz |
| The trial comprises 2 periods: Induction (12 weeks) and Extension (148 weeks) |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Hungary |
| Poland |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Az utolsó beteg utolsó vizitje |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
