| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Histologically confirmed advanced and metastatic clear cell and papillary renal cell carcinoma |
| Carcinoma renal metastásico avanzado de células claras y papilar confirmado histológicamente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney cancer |
| Cáncer de riñón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038416 |
| E.1.2 | Term | Renal clear cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10038414 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinoma stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067946 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
De-escalation phase: To determine the recommended dose of MEDI4736 and savolitinib in combination by assessment of dose limiting toxicities.
Expansion phase: To determine how well different combinations of MEDI4736, savolitinib and tremelimumab can reduce tumour sizes in patients with papillary and clear cell renal cell carcinoma.
Biomarker phase: To determine how well different combinations of MEDI4736, savolitinib and tremelimumab can reduce tumour sizes in patients with clear cell renal cell carcinoma that express particular biomarkers. |
Fase de escalada de dosis: Determinar la dosis recomendada de savolitinib y MEDI4736 en combinación, según la evaluación de las toxicidades limitantes de dosis (TLDs)
Fase de extensión: Determinar cómo diferentes combinaciones de MEDI4736, savolitinib and tremelimumab pueden reducir el tamaño del tumor en pacientes con carcinoma renal de células claras y papilar
Fase de enriquecimiento de biomarcadores: Determinar cómo diferentes combinaciones de MEDI4736, savolitinib and tremelimumab pueden reducir el tamaño del tumor en pacientes con carcinoma renal de células claras que expresan un tipo de biomarcador |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
De-escalation phase:
- Assess the safety and tolerability of MEDI4736 and savolitinib in this patient population by collecting information about adverse events.
- Investigate the pharmacokinetics (what the body does to drugs after administration) of the 2 drugs.
Expansion phase:
- Assess the effectiveness of combinations of MEDI4736, savolitinib and tremelimumab in this patient population by measuring progression-free survival, response rate,duration of response, and overall survival.
- Assess the safety and tolerability of combinations of MEDI4736, savolitinib and tremelimumab in this patient population by collecting information about adverse events.
Biomarker phase:
- Assess the effectiveness of combinations of MEDI4736, savolitinib and tremelimumab in this patient population by measuring progression-free survival, duration of response, and overall survival.
- Assess the safety and tolerability of combinations of MEDI4736, savolitinib and tremelimumab in this patient population by |
Fase de escalada de dosis:
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MEDI4736 y savolitinib recogiendo información de acontecimientos adversos
-Investigar la farmacocinética de estos dos fármacos
Fase de expansión:
-Evaluar la efectividad de las combinaciones de MEDI4736, savolitinib y tremelimumab en esta población calculada como supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta, duración de la respuesta y supervivencia media
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MEDI4736, savolitinib y tremelimumab recogiendo información de acontecimientos adversos
Fase de biomarcadores:
-Evaluar la efectividad de las combinaciones de MEDI4736, savolitinib y tremelimumab en esta población calculada como supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta, duración de la respuesta y supervivencia media
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MEDI4736, savolitinib y tremelimumab recogiendo información de acontecimientos adversos |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Written informed consent prior to performing any protocol-related procedures, including study specific screening procedures
-Age ≥ 18 years at the time of study entry
-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
-Life expectancy ≥12 weeks
-Histologically confirmed advanced (not amenable to curative surgery or radiation therapy) or metastatic (stage IV) renal cell cancer with a component of either clear cell cancer or papillary cancer. Patients with a component of both must be enrolled into the cohort with the predominant tumour type
---Clear cell renal cancer patients must have experienced progressive disease after exposure to VEGF targeted therapy
---Papillary cell renal cancer patients must be considered to be VEGF treatment naive or treatment refractory to be eligible
-Evidence of measurable disease (i.e., ≥1 malignant tumour mass that can be accurately measured in at least 1 dimension ≥ 20 mm with conventional computerized tomography CT Scan or Magnetic Resonance Imaging (MRI), or ≥10 mm with spiral CT scan using a 5 mm or smaller contiguous reconstruction algorithm). Bone lesions, ascites, peritoneal carcinomatosis or miliary lesions, pleural or pericardial effusions, lymphangitis of the skin or lung, cystic lesions, or irradiated lesions are not considered measurable
-Adequate normal organ, marrow and coagulation function as defined by the following criteria: ---Haemoglobin ≥ 9.0g/dL
---Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 x 109/L (≥1500/uL) without growth factor support
---Platelet count ≥ 100 x 109 /L (≥100,000/uL)
---Total serum bilirubin ≤1.5 x institutional upper limit of normal (ULN) (this will not apply to subjects with confirmed Gilbert’s syndrome [persistent or recurrent hyperbilirubinaemia that is predominantly unconjugated in the absence of haemolysis or hepatic pathology], who will be allowed only in consultation with their physician
---Serum transaminases (AST/ALT) ≤2.5 x the institutional ULN
---GFR ≥40mL/min as assessed using the standard methodology at the investigating sites (e.g. by Cockroft-Gault)
---International Normalisation Ration (INR) <1.5 x institutional ULN or activated partial thromboplastin time (aPTT) <1.5 x institutional ULN. This applies only to patients who do not receive therapeutic anti-coagulation
-Representative formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumour block with an associated pathology report must be available for central testing and determined to be evaluable for tumour assessment of PD-L1 and Met. PD-L1 and Met related testing will be required prior to study only for the biomarker enrichment phase of the trial.(every effort should be made to obtain FFPE blocks however unstained fresh tissue slides and core needle biopsies will suffice)
-Patients with known tumour thrombus or deep vein thrombosis (DVT) are eligible if stable on low molecular weight heparin (LMWH) for ≥ 4 weeks
-Negative serum or urine pregnancy test within 2 weeks prior to the first dose of IMP (for female patients of childbearing potential only). Non-childbearing potential is defined as:
---Post-menopausal defined as aged ≥50 years of age and amenorrhoeic for at least 12 months following cessation of all exogenous hormonal treatments OR
---Documented irreversible surgical sterilisation by hysterectomy, bilateral oophorectomy or bilateral salpingectomy but not tubal ligation OR
---<50 years of age who have been amenorrhoeic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and with LH and FSH levels within local institution post-menopausal ranges
-Agreement to use adequate contraceptive measures
-Ability to swallow and retain oral medications
-Willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment, scheduled visits and examinations including follow up |
1. Entrega de un consentimiento informado por escrito y firmado antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo de estudio, incluyendo procedimientos de selección específicos del estudio.
2. Edad ≥ 18 años en el momento de la inclusión en el estudio.
3. Estado funcional según la escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ó 1.
4. Esperanza de vida ≥12 semanas
5. Los pacientes deben presentar carcinoma renal metastásico (estadio IV) o avanzado (no susceptible de cirugía curativa o radioterapia) documentado histológicamente, de células claras o carcinoma papilar. Los pacientes con un componente de ambos tipos de cáncer se seleccionarán según el tipo de tumor predominante.
a. Los pacientes con carcinoma renal de células deben haber experimentado una progresión de la enfermedad después del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF.
b. Los pacientes con carcinoma renal papilar no deben haber recibido un tratamiento previo dirigido al VEGF o deben ser refractarios al tratamiento para ser elegibles.
6. Evidencia de enfermedad medible (es decir, ≥1 masa tumoral maligna medible con precisión en al menos 1 dimensión de ≥ 20 mm por tomografía computarizada (TC) convencional o resonancia magnética (RM), o ≥10 mm según TC espiral utilizando un algoritmo de reconstrucción contigua de 5 mm o menos). No se consideran medibles las lesiones óseas, ascitis, carcinomatosis peritoneal o lesiones miliares, derrame pericárdico o pleural, linfangitis de la piel o pulmonar, lesiones quísticas, o lesiones irradiadas.
7. Función adecuada y normal de órganos, médula y coagulación según se define a continuación:
a. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L (≥1500/l) independiente del apoyo con factores de crecimiento.
c. Plaquetas ≥ 100 x 109/L (≥100,000/L).
d. Bilirrubina total sérica ≤1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado [hiperbilirrubinemia recurrente o persistente que esté predominantemente no conjugada en ausencia de evidencia hemolisis o patología hepática], quienes serán admitidos en consulta con su médico.
e. Transaminasas séricas (AST / ALT) ≤2,5 x LSN.
f. Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥40mL/min según la metodología estándar en los centros de estudio (por ejemplo, mediante la fórmula Cockroft-Gault).
g. Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) < 1,5 x LSN. Se aplicará sólo en pacientes que no reciban tratamiento anticoagulante.
8. Muestra disponible de tejido tumoral representativo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) asociado a un informe anónimo de la patología, para el análisis en el laboratorio central y determinación de la evaluación tumoral de PD-L1 y Met. Será necesario realizar la evaluación de PD-L1 y Met antes de la inclusión en el estudio solamente para la fase de enriquecimiento de biomarcadores. (se debe hacer lo posible para obtener bloques de FFPE, sin embargo, serán suficientes cortes de tejido fresco sin teñir y biopsias con aguja gruesa).
9. Los pacientes con trombo tumoral conocido o trombosis venosa profunda (TVP) se podrán incluir en el estudio si están estables con heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante ≥ 4 semanas.
10. Prueba de embrazo en orina o suero negativa en las dos semanas previas a la primera dosis del MI (sólo en mujeres en edad fértil). Se considera que las mujeres no están en edad fértil cuando se dan las siguientes condiciones:
a. Mujeres postmenopáusicas, es decir, si tienen 50 años de edad y han presentado amenorrea durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos O BIEN,
b. Esterilización quirúrgica permanente, incluyendo histerectomía, ovariectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero excluye la obstrucción tubárica bilateral, O BIEN,
c. Mujeres < 50 años de edad y que han tenido amenorrea durante 12 meses o más después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos, y con niveles de LH y FSH en el rango postmenopáusico establecido por la institución local.
11. Pacientes comprometidos a utilizar métodos anticonceptivos (Sección 6.18)
12. Capacidad para tragar y retener los medicamentos orales.
13. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo durante el estudio, incluyendo el tratamiento, las visitas programadas y los exámenes incluidos también en el seguimiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Participation in another clinical study with an investigational product within 28 days prior to enrolment
-Any previous treatment with an anti−programmed death−1 (PD-1), or anti−PD-L1 therapeutic antibody, CD137 agonists, c-MET inhibitors or pathway-targeting agents, or CTLA-4. Patients with limited c-MET inhibitor exposure must be discussed with the CI
-Receipt of the last dose of anti-cancer therapy within 2 weeks or five half-lives of the anti-cancer therapy prior to the first dose of study drug, or radical radiotherapy within 4 weeks prior to the first dose of study drug
-Receiving strong inducers of CYP3A4, strong inhibitors of CYP3A4 or CYP1A2 or CYP3A4 substrates which have a narrow therapeutic range within 2 weeks before the first dose of study treatment (3 weeks for St John’s Wort)
-Currently receiving treatment with therapeutic doses of warfarin sodium
-Current or prior use of immunosuppressive medication within 21 days before the first dose of MEDI4736 or tremelimumab, with the exceptions of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at physiological doses
-Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or five half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to enrolment
-Receipt of live attenuated vaccination within 30 days prior to study entry or within 30 days of receiving MEDI4736 or anticipation that such a live, attenuated vaccine will be required during the study
-Symptomatic or uncontrolled brain metastases requiring concurrent treatment, including surgery, radiation and/or corticosteroids
-History of another primary malignancy other than RCC within 3 years prior to Cycle 1, Day 1 (see protocol for exceptions)
-Mean resting QT interval corrected for heart rate >470ms calculated from triplicate ECGs
-Evidence of significant uncontrolled concomitant disease that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, including significant liver disease (such as cirrhosis, uncontrolled major seizure disorder, or superior vena cava syndrome)
-Any unresolved toxicity of CTCAE grade >2 from previous anti-cancer therapy. Patients with irreversible toxicity that is not expected to be exacerbated by the IMP may be included
-Any prior Grade ≥3 immune-related adverse event (irAE) while receiving any previous immunotherapy agent, or any unresolved irAE >Grade 1
-Active or prior documented autoimmune disease within the past 2 years including myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis.
-Active or prior documented inflammatory bowel or history of gastrointestinal disorders which may interfere with the absorption of the study drug
-History of primary immunodeficiency
-History of allogeneic prior allogeneic stem cell or solid organ transplant
-History of hypersensitivity to MEDI4736, tremelimumab, or any excipient or history of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
-History of hypersensitivity to savolitinib and its excipients
-Uncontrolled intercurrent illness including, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, or any factors that increase the risk of QTc prolongation, any clinically important abnormalities in rhythm, conduction or morphology of resting ECGs, active peptic ulcer disease or gastritis, Type I diabetes mellitus, active bleeding diatheses including any subject known to have evidence of acute or chronic hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV), or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements or compromise the ability of the subject to give written informed consent
-Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction within 3 months prior to enrolment, Patients with a known left ventricular ejection fraction <40% will be excluded
-Major surgical procedure within 4 weeks prior to enrolment, minor surgical procedure within 7 days of enrolment or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study other than for diagnosis
-History of idiopathic pulmonary fibrosis, drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan
-Active tuberculosis or known history of previous clinical diagnosis of tuberculosis
-History of leptomeningeal carcinomatosis
-Female subjects who are pregnant or breast-feeding
-Any condition that, in the opinion of the investigator, would interfere with evaluation of study treatment or interpretation of patient saf |
1.Participación en otro ensayo clínico 28 días previos a la inclusión en el estudio.
2.Cualquier tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, o anti-PD-L1 agonistas CD137, inhibidores o agentes dirigidos específicamente a c-MET, o CTLA-4.
3.Pacientes que hayan recibido la última dosis de terapia contra el cáncer en las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco en estudio, o durante cinco semividas del fármaco en ese periodo; o hayan sido sometidos a radioterapia radical en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio.
4.Pacientes que reciben inductores potentes del CYP3A4, inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP1A2 o sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico en las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio
5.Pacientes tratados con warfarina sódica. Se permite HBPM.
6.Uso anterior o actual de medicamentos inmunosupresores en los 21 días previos a la primera dosis de MEDI4736 o tremelimumab, con excepción de corticosteroides inhalados o intranasales o sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente.
7.Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos las 4 semanas previas al ingreso en el estudio, o durante cinco semividas del fármaco en ese periodo, cualquiera que sea más corto.
8.Aplicación de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días previos al ingreso al estudio o en los 30 días de la administración de MEDI4736 o tremelimumab o previsión de que deberá administrarse una vacuna viva atenuada durante el estudio.
9.Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluyendo, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides.
10.Antecedentes de otra neoplasia maligna principal distinta del carcinoma renal en los 3 años previos al Ciclo 1, Día 1
11.Valor medio del intervalo QT corregido (QTc) para una frecuencia cardíaca >470 ms, calculada a partir de tres ECGs
12.Signos de enfermedad concomitante no controlada significativa que pudiera afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados
13.Cualquier toxicidad no resuelta de grado >2 según los CTCAE ocasionada por el tratamiento anterior contra el cáncer.
14.Cualquier acontecimiento adverso de grado ≥3 relacionado con el sistema inmunitario durante la administración de cualquier agente inmunoterapéutico previo, o cualquier irAE de grado >1 no resuelto.
15.Enfermedad autoinmunitaria activa o previa documentada en los últimos 2 años.
16.Enfermedad inflamatoria del intestino activa o previa documentada o antecedentes de trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del fármaco en estudio.
17.Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
18.Antecedentes trasplante de órganos o trasplante alogénico de células madre.
19.Antecedentes de hipersensibilidad a MEDI4736, tremelimumab, o a cualquiera de sus excipientes, o antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
20.Antecedentes de hipersensibilidad a savolitinib y sus excipientes.
21.Enfermedades intercurrentes no controladas incluyendo, entre otras, infección activa o en desarrollo, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, o cualquier factor que pueda aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc, cualquier anormalidad clínicamente importante del ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, úlcera péptica activa o gastritis, diabetes mellitus tipo I, diátesis hemorrágica activa, incluido todo paciente con diagnóstico de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o VIH, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitaran el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometieran la capacidad del pacientes para otorgar su consentimiento informado por escrito.
22.Enfermedad cardiovascular significativa, como cardiopatía NYHA II o superior, infarto de miocardio en los 3 meses previos a la inclusión. Se excluirán lo pacientes con una LVEF conocida de < 40%.
23.Cirugía mayor en las 4 semanas previas al ingreso en el estudio, cirugía menor en los 7 días de la inclusión
24.Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada, o signos de neumonitis activa en la TC torácica de selección
25.Tuberculosis activa o antecedentes conocidos de tuberculosis.
26.Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Dose de-escalation stage:
Dose limiting toxicity (DLT), defined any toxicity that occurs during the DLT assessment period and is almost certainly or probably dose-related, and drug related.
Dose expansion stage:
Overall response rate based on RECIST v1.1 measurements.
Biomarker stage:
Overall response rate based on RECIST v1.1 measurements. |
Fase de escalada de dosis:
La toxicidad limitante de dosis (TLD) se define como cualquier toxicidad que ocurre durante el periodo de evaluación de TLD y está relacionada con la dosis y el fármaco con casi total seguridad o probabilidad.
Fase de extensión
Tasa de respuesta global según los criterios RECIST v1.1
Fase de biomarcadores
Tasa de respuesta global según los criterios RECIST v1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
De-escalation phase (Ib)
• Patients will be assessed for dose limiting toxicity throughout the treatment period, and dose de-escalation will occur when necessary.
Expansion phase (IIa)
• RECIST v1.1 measurements will be taken at baseline, week 4 and every 8 weeks until disease progression to assess overall response rate.
Biomarker positive phase
• RECIST v1.1 measurements will be taken at baseline, week 4 and every 8 weeks until disease progression to assess overall response rate. |
Fase de escalada de dosis:
Para determinar la toxicidad limitante de dosis (TLD) los pacientes serán evaluados durante el periodo de tratamiento y cuando sea necesario.
Fase de extensión:
Tasa de respuesta global según los criterios RECIST v1.1 se evaluará en la visita basal, semana 4 y cada 8 semanas hasta progresión de la enfermedad
Fase de biomarcadores positivos:
Tasa de respuesta global según los criterios RECIST v1.1 se evaluará en la visita basal, semana 4 y cada 8 semanas hasta progresión de la enfermedad |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
De-escalation phase (Ib)
• Measurement of pharmacokinetic (PK) parameter values for both savolitinib and MEDI4736.
Expansion phase (IIa)
• Progression free survival (PFS), defined as the time from study entry to disease progression or relapse (using RECIST v1.1) or death on study from any cause (defined as death within 30 days of the last study treatment), whichever occurs first.
• Overall survival (OS), defined as the time from study entry to death from any cause.
• Duration of response defined as the time from first documentation of CR or PR to disease progression (RECIST v1.1) or death from any cause, whichever occurs first.
• Safety and tolerability as assessed by AEs (CTCAE v4.03)
•Best response after 24 weeks of treatment .As assessed by RECIST v1.1
Biomarker phase:
(Same as expansion phase above) |
Fase de escalada de dosis:
- Valores farmacocinéticos para savolitinib y MEDI4736
Fase de extensión
- Supervivencia libre de progresión definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de registro hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentada (RECIST v1.1) o de la muerte por cualquier causa (definida como 30 días tras el último día de tratamiento), sea cual sea el acontecimiento que ocurra primero.
- La supervivencia global (SG) se define como el tiempo transcurrido desde la inclusión en el estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa
- La duración de la respuesta definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) documentada hasta la progresión de la enfermedad (RECIST v1.1) o muerte por cualquier causa, sea cual sea el acontecimiento que ocurra primero.
- Seguridad y tolerabilidad evaluada mediante acontecimientos adversos (CTCAE v4.03)
- Respuesta tras 24 semanas de tratamiento evaluado mediante RECIST v1.1
Fase de biomarcadores
Los mismos que para la fase de extensión |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
De-escalation phase
• PK parameter values will be measured on day 1 of cycle 1 and 2 (pre-dose, 1 hour and 3 hour post-dose sample).
Expansion phase
• PFS: For patients who have not died or experienced disease progression by the end of study, PFS will be censored on the last date the patient was known to be progression free
• OS: All deaths will be included, whether they occur on study or following treatment discontinuation. For patients who have not died, OS will be censored at the date of last contact
• Duration of response: RECIST v1.1 measurements taken at baseline, week 4 and every 8 weeks until disease progression
• AEs will be collected every 4 weeks, at disease progression and after IMP discontinuation
Biomarker phase:
(Same as expansion phase above) |
Criterios de valoración secundarios
Fase de escalada de dosis
PK para ambos fármacos en el día 1 del ciclo 1 y 2 (pre dosis, 1 hora y 3 horas)
Fase de extensión y fase de biomarcadores
PFS: pacientes que no han muerto o experimentado progresión al final del estudio. El PFS se considerará la última fecha en que se conoce que el paciente está libre de progresión
SG: Se incluirán todas las muertes, que ocurran en el estudio o tras el tratamiento. Para los vivos, SG se considerará la fecha del último contacto.
La duración de la respuesta: el RECIST v1.1 se evaluará en la visita basal, semana 4 y cada 8 semanas hasta la progresión.
Los AEs se recogerán cada 4 semanas, en la progresión de la enfermedad y después de discontinuar el producto en investigación |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose de-escalation stage (phase Ib), followed by dose expansion and enrichment stages (phase IIa). |
| Fase de escalada de dosis (fase Ib), seguido por la expansión de la dosis y etapas de enriquecimient |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 9 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 31 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 31 |
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