| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Fixed airflow obstruction with elevated eosinophils |
| Obstrucción crónica de las vías respiratorias con eosinófilos elevados. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Long term breathing problems (combination of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease) accompanied by inflammation of the lungs |
| Problemas respiratorios a largo plazo (combinación de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) acompañados por inflamación de los pulmones |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10077006 |
| E.1.2 | Term | Asthma-COPD overlap syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of fluticasone /formoterol BAI 125/5 microgram (2 puffs b.i.d.) versus Ultibro Breezhaler 85/43 microgram (1 puff o.d.) in terms of the percentage of eosinophils in induced sputum at Week 6 of each treatment. |
| Comparar la eficacia de fluticasona /formoterol inhalador activado por la inspiración 125/5 microgram (2 inhalaciones 2 v/d) con Ultibro Breezhaler 85/43 microgram (1 inhalación 1 v/d) en cuanto al porcentaje de eosinófilos presentes en esputo inducido en la semana 6 de cada tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objective:
To compare the efficacy of fluticasone /formoterol BAI 125/5 microgram (2 puffs b.i.d.) versus Ultibro Breezhaler 85/43 microgram (1 puff o.d.) in terms of the serum concentration of SPD at Week 6 of each treatment.
Only the Key Secondary Objective is listed here.
Please refer to section 7.3 of the protocol (Final Version 2.0, 26 Nov 2015) for the full list of Secondary Objectives. |
Objetivo secundario clave:
Comparar la eficacia de fluticasona /formoterol inhalador activado por la inspiración 125/5 microgram (2 inhalaciones 2 v/d) con Ultibro Breezhaler 85/43 microgram (1 inhalación 1 v/d) en cuanto a la concentración sérica de proteína surfactante D (SPD, surfactant protein D) en la semana 6 de cada tratamiento.
Solamente se lista aquí el objetivo secundario clave.
Por favor, hacer referencia al punto 7.3 del protocolo (Final Versión 2.0, 26 Nov 2015) para la lista completa de los objetivos secundarios. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects aged equal or major than to 40 years at Screening visit.
2. Adequate contraception:
- Female subjects of child bearing potential (less than 1 year post-menopausal) must have a negative urine pregnancy test prior to first dose of study medication, be non-lactating, and willing to use adequate and highly effective methods of birth control throughout the study such as sterilisation, implants, injectables, combined oral contraceptives, some intra-uterine devices, sexual abstinence, where this is line with the preferred and usual lifestyle of the subject or vasectomised partner.
Note: Periodic abstinence (calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods), declaration of abstinence for duration of study, and withdrawal are not acceptable methods of contraception).
- Male subjects with a partner of child-bearing potential must be willing to use adequate and highly effective methods of birth control throughout the study (as defined above).
3. Diagnosis of fixed airflow obstruction with elevated eosinophils /ACOS as evidenced by:
- Chronic respiratory symptoms e.g. wheezing, dyspnoea, especially exertional dyspnoea) for at least 6 months prior to Screening.
- Smoking history of equal or more than 10 or more pack years (equivalent to, for example, 20 cigarettes/day for 10 years or 10 cigarettes/day for 20 years).
- Post-bronchodilator FEV1 / FVC ratio < 0.7 and post bronchodilator FEV1 >30 and <=60% predicted normal measured at visit 1 (GLI 2012).
- Evidence of eosinophilic inflammation demonstrated by eosinophils in induced sputum of equal or more than 3% at Visit 1 (assessed at central laboratory) and Visit 3 (assessed at local laboratory).
4. Subjects symptomatic at Visit 1 (CAT equal or more than 10) despite currently receiving treatment with either LAMA or LABA monotherapy or LAMA + LABA as a combination inhaler or separate inhalers.
5. Documented history of 1 or more moderate or severe respiratory disease exacerbations (requiring treatment with systemic corticosteroids and/or antibiotics and/or hospitalisation) in the previous year.
6. Willing and able to replace current therapy for obstructive lung disease with study medication.
7. Able to demonstrate correct use of a BAI, Breezehaler and pMDI.
8. Willing and able to attend all study visits and complete study assessments.
9. Able to provide signed informed consent. |
1.Sujetos hombre o mujer de edad igual o superior a 40 años en la visita de Selección
2.Contracepción adecuada:
- Los sujetos de sexo femenino y en edad fértil (menos de 1 año desde la menopausia) deben obtener una prueba de embarazo en orina negativa antes de recibir la primera dosis de la medicación del estudio, no deben estar en periodo de lactancia y estar de acuerdo en usar métodos de control de la natalidad de alta eficacia a lo largo de todo el estudio, por ejemplo esterilización, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual, lo que más convenga a la preferencia y el estilo de vida de la participante o tener una pareja vasectomizada.
Nota: la abstinencia periódica (método del calendario, de la temperatura, de la posovulación), la declaración de abstinencia durante el estudio y el método de retirada no son métodos anticonceptivos aceptables.
- Los sujetos de sexo masculino que tengan una pareja en edad fértil deben aceptar el uso de métodos de control de la natalidad adecuados y de alta eficacia a lo largo de todo el estudio (ver definición más arriba).
3.Diagnóstico de obstrucción crónica de las vías respiratorias con eosinófilos elevados/ACOS, demostrado mediante:
- Síntomas respiratorios crónicos (por ej. sibilancias, disnea, en especial la disnea de esfuerzo) durante al menos 6 meses antes de la Selección.
- Antecedentes de tabaquismo de 10 o más cajetillas año (equivalente por ejemplo a 20 cigarrillos/día durante 10 años o 10 cigarrillos/día durante 20 años).
- Cociente FEV1 / FVC después del broncodilatador < 0,7 y FEV1 >30 después del broncodilatador y <=60 % del pronosticado normal en la Visita 1 (GLI 2012).
- Evidencia de inflamación eosinofílica demostrada por eosinófilos en esputo inducido mayor o igual a 3 % en la Visita 1 (evaluado en un laboratorio principal) y en la Visita 3 (evaluado en un laboratorio local).
4.Sujetos sintomáticos en la Visita 1 (CAT mayor o igual a 10) a pesar de estar recibiendo tratamiento actualmente con AMAP o BAAP en monoterapia o AMAP + BAAP en un inhalador combinado o en inhaladores separados.
5.Antecedentes documentados de una o más exacerbaciones moderadas o intensas de enfermedades respiratorias (que requirieron tratamiento con corticoides sistémicos o antibióticos u hospitalización) durante el año anterior.
6.Con voluntad y capacidad de sustituir el tratamiento actual para le enfermedad pulmonar obstructiva por el medicamento del estudio.
7.Capaz de demostrar un uso correcto del inhalador activado por la inspiración, Breezehaler y pMDI.
8.Con voluntad y capacidad de asistir a todas las visitas y completar las evaluaciones del estudio.
9.Capaz de proporcionar, firmado, el consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Respiratory disease exacerbation between 4 weeks prior to screening and Visit 3 (Randomisation).
2. Previous treatment with ICS.
3. Documented evidence of alpha1-antitrypsin deficiency.
4. Other active respiratory disease such as active tuberculosis, lung cancer, bronchiectasis, sarcoidosis, lung fibrosis, pulmonary hypertension, interstitial lung disease, cystic fibrosis, bronchiolitis obliterans.
5. Use of long-term oxygen therapy (LTOT) at least 12 hours daily or mechanical ventilation.
6. Chest X-ray or CT scans performed prior to screening which reveal evidence of clinically significant abnormalities reflective of active disease not believed to be due to COPD.
7. Evidence of uncontrolled cardiovascular disease.
8. Evidence of clinically significant renal, hepatic, gastrointestinal, or psychiatric disease.
9. Current malignancy or a previous history of cancer which has been in remission for < 5 years (basal cell or squamous cell carcinoma of the skin which has been resected is not excluded).
10. Clinically significant sleep apnoea requiring use of continuous positive airway pressure (CPAP) device or non-invasive positive pressure ventilation (NIPPV) device.
11. Participation in the acute phase of a pulmonary rehabilitation programme within 4 weeks prior to screening or during the study.
12. Known or suspected history of drug or alcohol abuse in the last 2 years.
13. Requiring treatment with any of the prohibited concomitant medications.
14. Known or suspected hypersensitivity or contraindication to any of the study drugs or excipients.
15. Received an investigational drug within 30 days of the Screening.
16. Received a systemic corticosteroid within 30 days of the Screening visit. |
1.Empeoramiento de la enfermedad respiratoria entre las 4 semanas anteriores a la selección y la Visita 3 (aleatorización).
2.Tratamiento anterior con GCI.
3.Evidencia documentada de deficiencia de antitripsina alpha 1
4.Otra enfermedad respiratoria activa, como por ejemplo: tuberculosis activa, cáncer de pulmón, bronquiectasia, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis quística, bronquiolitis obliterante.
5.Uso de oxigenoterapia a largo plazo (LTOT) al menos 12 horas al día, o ventilación mecánica.
6.Radiografía de tórax y TAC realizados antes de la selección, que revelen evidencia de anomalías clínicamente significativas que sean reflejo de una enfermedad activa cuyo origen se cree que no es la EPOC.
7.Evidencia de enfermedad cardiovascular no controlada.
8.Evidencia de enfermedad renal, hepática, gastrointestinal o psiquiátrica clínicamente significativas.
9.Tumor maligno actual o antecedentes de cáncer en remisión desde hace menos de 5 años (no se excluye carcinoma de piel de células escamosas o basales que ha sido resecado).
10.Apnea del sueño clínicamente significativa que requiera un dispositivo de presión positiva continua de las vías respiratorias (CPAP) o un dispositivo de ventilación con presión positiva no invasiva (NIPPV).
11.Participación en la fase aguda de un programa de rehabilitación pulmonar en el plazo de 4 semanas antes de la selección o durante el estudio.
12.Antecedentes conocidos o sospechados de drogodependencia o alcoholismo durante los últimos 2 años.
13.Requiere tratamiento con cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos.
14.Hipersensibilidad o contraindicación conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio o a sus excipientes.
15.Se le administró un medicamento experimental en estudio en el plazo de 30 días de la Selección.
16.Se le administró un corticoide sistémico en el plazo de 30 días de la selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in eosinophil count (percentage of total cell count) in induced sputum at Week 6 |
| Cambio del recuento de eosinófilos con respecto al valor inicial (porcentaje del recuento celular total) en esputo inducido en la semana 6. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation after study end. No interim analysis planned. Please refer to section 14.21 of the protocol. |
| Evaluación después de final del estudio. Sin análisis intermedio planificado. Por favor, consulte la sección 14.21 del protocolo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary efficacy endpoint:
Change from baseline in serum concentration of the SPD at Week 6
Other secondary efficacy endpoints:
- Change from baseline in percentage of blood eosinophils at Week 6
- Change from baseline in serum concentration of CCL-18 at Week 6
- Change from baseline in concentration of nitric oxide in exhaled air (bronchial FENO) at Week 3 and Week 6 (exhaled at 50 mL/s)
- Change from baseline in alveolar nitric oxide (in a subgroup of subjects) at Week 3 and Week 6 measured at 50, 100 and 150mL/sec
- Change from baseline in EXACT-respiratory symptoms (EXACT-RS) dyspnoea score averaged over 6-week treatment period
- Changes from baseline in EXACT total score averaged over the 6-week treatment period
- Changes from baseline in mean rescue medication use measured morning and evening over 6 weeks of treatment
- Change from baseline in ACQ at Week 6
- Change from baseline in CAT at Week 6
- Changes from baseline in pre-dose FEV1 & FVC at Week 6
- Changes from baseline in mean peak expiratory flow rate (PEFR) measured morning and evening (prior to taking study medication) over 6 weeks of treatment using electronic subject diary
- Change from baseline in oscillometric parameters (R5, R20, R5 - R20, AX, RF, X5) at Week 6 of each treatment (in a subgroup)
- Change from baseline in percentage of neutrophils, macrophages and lymphocytes in induced sputum at Week 6 of each treatment. |
Criterios secundarios clave de valoración de la eficacia:
Cambio con respecto al valor inicial en la concentración de proteína surfactante D (SPD) en la semana 6
Variables de eficacia secundarias:
- Cambio con respecto al valor inicial en el porcentaje de eosinófilos en sangre en la semana 6
- Cambio con respecto al valor inicial en la concentración sérica de CCL-18 en la semana 6
- Cambio con respecto al valor inicial en la concentración fraccional de óxido nítrico exhalado (FeNO bronquial) en la semana 3 y en la 6 (exhalado a 50 ml/s)
- Cambio en el óxido nítrico alveolar (en un subgrupo de sujetos) desde el inicio hasta la semana 3 y la semana 6 medido a 50, 100 y 150 ml/s.
- Cambio con respecto al valor inicial en el promedio de la puntuación de disnea en EXACT-síntomas respiratorios (EXACT-RS) durante el periodo de 6 semanas de tratamiento
- Cambio con respecto al valor inicial en el promedio de la puntuación total del EXACT durante el periodo de 6 semanas de tratamiento
- Cambio con respecto al valor inicial en el uso medio de medicación de rescate medido por la mañana y por la tarde durante las 6 semanas de tratamiento
- Cambio con respecto al valor inicial en ACQ en la semana 6
- Cambio con respecto al valor inicial en CAT en la semana 6
- Cambios con respecto al valor inicial en FEV1 y FVC antes de la administración del medicamento, en la semana 6
- Cambio con respecto al valor inicial del flujo espiratorio máximo, (FEM) medido por la mañana y por la tarde (antes de tomar la medicación del estudio) durante 6 semanas de tratamiento utilizando el diario electrónico del paciente
-Cambio con respecto al valor inicial de los parámetros oscilométricos (Rsr5, Rsr20, Rsr5 - Rsr20, AX, Fres, Xsr5) en la semana 6 de cada tratamiento (en un subgrupo)
- Cambio con respecto al valor inicial en el porcentaje de neutrófilos, macrófagos y linfocitos en esputo inducido en la semana 6 de cada tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation after study end. No interim analysis planned. Please refer to section 14.21 of the protocol. |
| Evaluación después de final del estudio. Sin análisis intermedio planificado. Por favor, consulte la sección 14.21 del protocolo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| LVLS - Última visita del último sujeto reclutado |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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