| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Exon 45 or 53 Skipping |
| Pacientes con distrofia muscular de Duchenne con mutaciones de deleción susceptibles de corrección mediante la omisión de los exones 45 y 53 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne muscular dystrophy |
| Distrofia muscular de Duchenne |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013801 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the effect of SRP-4045 and SRP-4053 (combined-active group) compared to placebo on ambulation, endurance, and muscle function at Week 96, as measured by the 6-minute walk test (6MWT) |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar el efecto de SRP-4045 y SRP-4053 (grupo de tratamiento activo combinado) en comparación con un placebo sobre la deambulación, la resistencia y la función muscular en la semana 96, determinadas mediante la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to evaluate the effect of SRP-4045 and SRP-4053 (combined-active group) on:
- Dystrophin protein expression in biopsied muscle tissue as measured by:
Western blot (quantification)
Immunohistochemistry (IHC) fiber intensity
- Functional status as measured by:
Ability to rise independently from the floor (without external support)
Loss of ambulation (LOA)
North Star Ambulatory Assessment (NSAA)
Respiratory muscle function, as measured by forced vital capacity (FVC) % predicted
Frequency of falls
Cardiac function, as measured by left ventricular ejection fraction (LVEF)
- Safety and tolerability of SRP-4045 and SRP-4053 |
Los objetivos secundarios consisten en la evaluación del efecto de SRP-4045 y SRP-4053 (grupo de tratamiento activo combinado) sobre:
- La expresión de la proteína distrofina en tejido muscular biopsiado, determinada mediante:
•Inmunoelectrotransferencia (cuantificación)
•Intensidad de las fibras mediante inmunohistoquímica (IHQ)
- El estado funcional determinado mediante los siguientes factores:
•Capacidad para levantarse del suelo sin ayuda (sin apoyo externo)
•Pérdida de la deambulación
•Evaluación ambulatoria North Star (NSAA)
•Función muscular respiratoria, medida por el porcentaje teórico de capacidad vital forzada (FVC)
•Frecuencia de caídas
•Función cardiaca, determinada por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
- La seguridad y la tolerabilidad de SRP-4045 y SRP-4053 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is a male with an established clinical diagnosis of DMD and an out-of-frame deletion amenable to:
● Exon 45 skipping (including but not limited to deletions of exons such as 12-44, 18-44, 44, 46-47, 46-48, 46-49, 46-51, 46-53, or 46-55) OR
● Exon 53 skipping (including but not limited to deletions of exons such as 42-52, 45-52, 47-52, 48-52,49-52, 50-52, 52, or 54-58) as documented by a genetic report from an accredited laboratory confirming deletion endpoints by multiplex ligation-dependent probe amplification or sequencing.
2. Is 7 to 13 years of age, inclusive.
3. Has stable pulmonary function (forced vital capacity % of predicted [FVC%] ≥50% and no requirement for nocturnal ventilation) that, in the Investigator’s opinion, is unlikely to decompensate over the duration of the study.
4. Has intact right and left biceps muscles (the preferred biopsy site) or 2 alternative upper arm muscle groups.
5. Has been on a stable dose or dose equivalent of oral corticosteroids for at least 24 weeks prior to Week 1 and the dose is expected to remain constant (except for modifications to accommodate changes in weight) throughout the study. Note: patients are allowed to take other medications (excluding other ribonucleic
acid [RNA] antisense or gene therapy agents) including angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor blocking agents (ARBs), β adrenergic blockers, potassium, and coenzyme Q,
provided they have been on a stable dose for 12 weeks prior to Week 1 and the dose is expected to remain constant throughout the study.
6. Achieved a mean 6MWT distance of ≥300 to ≤450 meters (without assistance) at both the Screening and Baseline visits (prior to Week 1). The mean 6MWT distance at the Screening and Baseline visits is the average of 2 separate assessments on 2 consecutive days at each visit. The Baseline mean (average of Baseline Days 1 and 2) must be within 15% of the Screening mean distance (average of Screening Days 1 and 2).
7. Sexually active subjects must agree to use contraceptives for the entire duration of the study and for 90 days following the last dose. Both a male condom and a medically acceptable form of female
contraceptive (e.g., oral contraceptives) must be used.
8. Has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) able to understand and comply with all the study requirements.
9. Is willing to provide informed assent (if applicable) and has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) willing to provide written informed consent for the patient to participate in the study. |
Los pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes para poder participar en este estudio.
1.Paciente varón con diagnóstico clínico confirmado de DMD y una deleción fuera del marco susceptible de:
•Omisión del exón 45 (por ejemplo, deleciones de exones como 12 44, 18 44, 44, 46 47, 46 48, 46 49, 46 51, 46 53 o 46 55) O BIEN
•Omisión del exón 53 (por ejemplo, deleciones de exones como 42 52, 45 52, 47 52, 48 52, 49 52, 50 52, 52 o 54 58)
que esté documentada en un informe genético de un laboratorio acreditado que confirme los resultados de deleción mediante secuenciación o amplificación de sondas dependiente de ligados múltiples.
2.Edad de entre 7 y 13 años, ambos inclusive.
3.Presentar una función pulmonar estable (porcentaje de capacidad vital forzada [%FVC] ≥ 50 % del valor teórico, sin necesidad de ventilación nocturna) que, a criterio del investigador, no sea probable que se descompense durante el transcurso del estudio.
4.Tener intactos los bíceps derecho e izquierdo (el lugar preferido para la biopsia) u otros 2 grupos musculares del brazo.
5.Haber recibido una dosis estable o una dosis equivalente de corticosteroides orales durante un mínimo de 24 semanas antes de la semana 1 y previsión de que la dosis se mantenga constante (excepto si debe modificarse por un cambio de peso) durante todo el estudio. Nota: se permite que los pacientes tomen otros medicamentos (a excepción de otros fármacos de genoterapia o ácido ribonucleico [ARN] antisentido) como inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), bloqueantes adrenérgicos β, potasio y coenzima Q, siempre que hayan recibido una dosis estable durante las 12 semanas anteriores a la semana 1 y que se prevea que esa dosis se mantendrá constante durante todo el estudio.
6.Haber alcanzado una distancia media de ≥ 300 a ≤ 450 meteros (sin ayuda) en la PM6M tanto en las visitas de selección como basal (antes de la semana 1). La distancia media de la PM6M en las visitas de selección y basal es el promedio de 2 evaluaciones independientes en 2 días consecutivos en cada visita. La media basal (promedio de los días 1 y 2 del período basal) debe encontrarse dentro del 15 % de la distancia media del período de selección (promedio de los días 1 y 2 del período de selección).
7. Los sujetos sexualmente activos deberán acceder a utilizar anticonceptivos durante todo el estudio y durante los 90 días siguientes a la última dosis. Deberá utilizarse tanto un preservativo masculino como un tipo de anticonceptivo femenino aceptable (por ejemplo, anticonceptivos orales).
8. Los padres o tutores son capaces de entender y cumplir todos los requisitos del estudio.
9. Estar dispuesto a dar su asentimiento informado (si corresponde) y tener padres o tutores que estén dispuestos a proporcionar su consentimiento informado por escrito para que el paciente participe en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of any pharmacologic treatment (other than corticosteroids) within 12 weeks prior to Week 1 that may have an effect on muscle strength or function. Growth hormone for short stature and testosterone for delayed puberty are permitted if an endocrinologist has documented the diagnosis and medical necessity of treatment, and the patient has been on a stable dose for at least 24 weeks prior to Week 1.
2. Previous treatment with SMT C1100 (BMN-195) at any time.
3. Previous treatment with PRO045 or PRO053 within 24 weeks prior to Week 1.
4. Current or previous treatment with any other experimental treatment (other than deflazacort) within 12 weeks prior to Week 1.
5. Major surgery within 3 months prior to Week 1 or planned surgery for any time during this study, except for protocol-specified surgery, as applicable.
6. Presence of any other significant genetic disease other than DMD (e.g., dwarfism).
7. Presence of other clinically significant illness including significant cardiac, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, immunologic, or behavioral disease, or malignancy.
8. Use of any aminoglycoside antibiotic or statin within 12 weeks prior to Week 1 or anticipated need for an aminoglycoside antibiotic or statin during the study.
9. LVEF <50% on the Screening echocardiogram (ECHO) or QTcF ≥450 msec based on the Screening and Baseline ECG.
10. Loss of ≥30 degrees of plantar flexion from the normal range of movement at the ankle joint due to contracture (i.e., fixed loss of more than 10 degrees of plantar flexion from plantigrade, assuming normal range of dorsiflexion of 20 degrees).
11. Prior or ongoing medical condition that could, in the Investigator’s opinion, adversely affect the safety of the patient, make it unlikely that the course of treatment would be completed, or impair the assessment of study results. Additionally, patients who seem unable / unwilling to comply with the study procedures, in the Investigator’s opinion, are to be excluded. |
Se excluirá de este estudio a los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes.
1. Tratamiento farmacológico (excepto corticosteroides) en las 12 semanas anteriores a la semana 1 que pueda haber afectado a la función o la fuerza muscular. Se permiten hormonas del crecimiento para casos de estatura baja y testosterona para casos de retraso de la pubertad, si un endocrino ha documentado el diagnóstico y la necesidad médica del tratamiento, y si el paciente ha recibido una dosis estable durante al menos 24 semanas anteriores a la semana 1.
2. Tratamiento previo con SMT C1100 (BMN-195) en cualquier momento.
3. Tratamiento previo con PRO045 o PRO053 en las 24 semanas anteriores a la semana 1.
4. Tratamiento previo o actual con otro fármaco en investigación (aparte de deflazacort) en las 12 semanas anteriores a la semana 1.
5. Operación de cirugía mayor en los 3 meses anteriores a la semana 1 o cirugía programada durante el transcurso del estudio, a excepción de la cirugía especificada por el protocolo, si corresponde.
6. Presencia de otra enfermedad genética importante diferente a la DMD (por ejemplo, enanismo).
7. Presencia de otra enfermedad clínicamente significativa, como cardiopatía, neumopatía, hepatopatía, nefropatía, hemopatía, enfermedad inmunitaria o psiquiátrica significativas, o cáncer.
8. Uso de antibióticos aminoglucósidos o estatinas en las 12 semanas anteriores a la semana 1 o previsión de la necesidad de estos fármacos durante el estudio.
9. FEVI < 50 % en el ecocardiograma del período de selección o QTcF ≥ 450 ms conforme al ECG del período de selección o basal.
10. Pérdida ≥ 30 grados de flexión plantar con respecto a la amplitud de movimiento normal en la articulación del tobillo debido a contractura (es decir, pérdida fija de más de 10 grados de flexión plantar con respecto a la posición plantígrada, presumiendo una amplitud normal de dorsiflexión de 20 grados).
11. Enfermedad previa o actual que pueda, a criterio del investigador, afectar de forma adversa a la seguridad del paciente, reducir las probabilidades de completar el tratamiento o afectar a la evaluación de los resultados del estudio. Además, se excluirá del estudio a los pacientes que, según el criterio del investigador, parezcan no ser capaces o no estar dispuestos a cumplir los procedimientos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from Baseline at Week 96 on the 6MWT for the combined-active group compared to placebo |
| Variación de la PM6M, desde el momento basal hasta la semana 96, en el grupo de tratamiento activo combinado en comparación con el grupo del placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening, Baseline, Week 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 |
| Screening, Basal, semana 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
●Change from Baseline at Week 48 in the quantity of dystrophin protein expression as measured by Western blot of biopsied muscle tissue
●Change from Baseline at Week 48 in the intensity of dystrophin expression in biopsied muscle tissue, as measured by IHC
● Ability to rise independently from the floor (without external support) at Week 96, as indicated by an NSAA subscore of "2" (without modification) or "1" (Gower's maneuver)
● LOA status at Week 96, defined as an inability to perform the 6MWT, or result of "0" meters on 6MWT
● Change from Baseline at Week 96
- NSAA total score
- FVC% predicted
- Frequency of falls
- LVEF |
•Variación desde el momento basal hasta la semana 48 de la cantidad de expresión de proteína distrofina, determinada mediante electroinmunotransferencia del tejido muscular biopsiado.
•Variación desde el momento basal hasta la semana 48 de la intensidad de la expresión de distrofina en tejido muscular biopsiado, determinada mediante IHQ.
•Capacidad para levantarse del suelo sin ayuda (sin apoyo externo) en la semana 96, conforme a una subpuntuación de la NSAA de “2” (sin modificación) o “1” (maniobra de Gower).
•Pérdida de deambulación en la semana 96, definida como la imposibilidad de realizar la PM6M o un resultado de “0” metros en la PM6M.
•Variación desde el momento basal hasta la semana 96 en:
- Puntuación total de la NSAA
- %FVC del valor teórico
- Frecuencia de caídas
- FEVI |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
● Quantity of dystrophin protein expression: Baseline, week 48
● Intensity of dystrophin expression: Baseline, week 48
● Ability to rise independently from the floor: Screening, Baseline, Week 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96
● LOA status: Week 96 |
● Cantidad de expresión de proteína distrofina : basal, semana 48
● La intensidad de la expresión de distrofina : basal, semana 48
● Capacidad para levantarse del suelo sin ayuda : screening, basal, semana 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96
● Pérdida de deambulación : semana 96 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Los pacientes pueden participar en un período abierto de extensión del tratamiento de hasta 96 seman |
| Patients may participate in an open-label treatment extension period of up to 96 weeks |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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