E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pulmonary arterial hypertension |
Hypertension artérielle pulmonaire |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pulmonary arterial hypertension |
Hypertension artérielle pulmonaire |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10064911 |
E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To document the effect of first line dual oral combination therapy with macitentan 10mg and tadalafil 40mg on pulmonary vascular resistance (PVR) in treatment-naïve patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension (PAH). |
Evaluer les effets sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) de l'association thérapeutique, en première ligne, du macitentan 10mg et du tadalafil 40mg, administrés par voie orale, chez les patients avec une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) nouvellement diagnostiquée, naïfs de tous traitements spécifiques de l’HTAP. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To document the effect of a first line dual oral combination therapy with macitentan 10mg and tadalafil 40mg on cardio-pulmonary hemodynamic parameters other than PVR, on exercise capacity and disease severity, on NT-proBNP and on safety and tolerability in treatment-naïve patients with newly diagnosed PAH. |
Evaluer, chez les patients avec une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) nouvellement diagnostiquée, naïfs de tous traitements spécifiques de l’HTAP, les effets de l'association thérapeutique, en première ligne, du macitentan 10mg et du tadalafil 40mg, administrés par voie orale, sur les paramètres hémodynamiques cardio-pulmonaires autres que les RVP, sur la capacité à l'exercice du patient, sur le taux de NT-proBNP et sur la tolérance du traitement. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent prior to any study-mandated procedure. 2. Male or female ≥ 18 and ≤ 75 years of age at screening. 3. Initial PAH diagnosis < 6 months prior to Day 1. 4. Right heart catheterization (RHC) performed between Day -28 and Day 1 (RHC data obtained at the study site within this time frame, but before the study, i.e., before signed informed consent, are acceptable), meeting all the following criteria: •Resting mean pulmonary arterial pressure (mPAP) ≥ 25 mmHg. •Pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) or left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) ≤ 15 mmHg. •PVR ≥ 400 dyn·sec/cm5 (≥ 5 Wood units) if PCWP < 12 mmHg OR PVR ≥ 500 dyn·sec/cm5 (≥ 6.25 Wood units) if PCWP in [12-15] mmHg. •Negative vasoreactivity test mandatory in idiopathic PAH (at this or a previous RHC). 5. World Health Organization (WHO) Functional Class (FC) II to III. 6. PAH etiology belonging to one of the following groups: •Idiopathic. •Heritable. •Anorexigens induced. •Associated with one of the following: o Connective tissue disease o Congenital heart disease with simple systemic-to-pulmonary shunt (atrial septal defect, ventricular septal defect, patent ductus arteriosus) ≥ 1 year after surgical repair o HIV infection 7. 6MWD ≥ 50 m at screening. 8. Women of childbearing potential [defined in Section 4.5.1] must: • Have a negative serum pregnancy test at the screening visit and a negative urine pregnancy test at the Day 1 visit, and • Agree to perform monthly pregnancy tests up to 30 days after EOT2, and • Agree to use reliable contraception [defined in Section 4.5.2] from screening up to 30 days after EOT2. Reliable contraception must be started at least 11 days prior to Day 1. |
1. Note d'information et formulaire de consentement signé avant toute procédure liée à l'étude 2. Homme ou femme âgé de 18 à 75 ans, lors de la visite de sélection 3. Dont l’HTAP a été diagnostiquée < 6 mois avant Jour 1 4. Cathétérisme cardiaque droit réalisé entre J -28 et J1 (les données d’un cathétérisme cardiaque droit réalisé, sur le site de recherche, au cours de cette période, avant le démarrage de l'étude, soit avant la signature du formulaire de consentement par le patient peuvent être utilisées), répondant aux critères suivants: •Pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) de repos ≥ 25mmHg. •Pression capillaire pulmonaire (PCWP) ou Pression télédiastolique ventriculaire gauche ≤ 15mmHg. •Résistances vasculaires pulmonaires (RVP) ≥ 400 dyn.sec/cm5 (≥ 5 unités Wood) si PCWP < 12 mmHg ou RVP ≥ 500 dyn.sec/cm5 (≥ 6.25 unités Wood) si PCWP entre 12 et 15 mmHg, bornes incluses. •Test de vasoréactivité négatif obligatoire en cas d'HTAP Idiopathique (réalisé lors du cathétérisme cardiaque droit de l’étude ou préalablement). 5. Classe fonctionnelle OMS II ou III. 6. HTAP appartenant à l’un des groupes suivants : •Idiopathique •Familiale •Induite par des anorexigènes •Associée à: o Une maladie du tissu conjonctif o Une cardiopathie congénitale avec shunt gauche droit simple (communication inter-auriculaire, communication inter-ventriculaire, Persistance du canal artériel) persistant ≥ 1 an après chirurgie correctrice. o Une infection par le VIH 7. Test de marche de 6 minutes ≥ 50m lors de la visite de sélection 8. Pour les femmes en âge de procréer : •Test de grossesse sanguin négatif lors de la visite de sélection et test de grossesse urinaire négatif lors de la visite Jour 1 •Acceptant de réaliser un test de grossesse tous les mois jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement. •Acceptant d’utiliser un moyen contraceptif fiable entre la visite de sélection et jusqu'à 30 jours après la fin du traitement. Une contraception fiable doit être démarrée au moins 11 jours avant Jour1. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any PAH-specific drug therapy [e. g. any endothelin receptor antagonist, phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE-5i), soluble guanylate cyclase stimulator, prostacyclin, prostacyclin analog, or prostacyclin receptor agonist] at any time prior to Day 1 (single-dose administration for vasoreactivity testing is permitted; previous iloprost used intermittently for the treatment of digital ulcers or Raynaud’s phenomenon is permitted if stopped > 6 months prior to Day 1). 2. Subjects who changed the dose or discontinued calcium channel blockers within 3 months prior to Day 1. 3. Initiation of diuretics within 1 week prior to RHC. 4. Subjects on oral diuretics in whom the dose has not been stable for at least 1 week prior to RHC. 5. Treatment with other PDE-5i for erectile dysfunction. 6. Treatment with strong inducers of CYP3A4 (e.g., carbamazepine, rifampin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital, phenytoin, and St. John’s wort) ≤ 28 days prior to Day 1. 7. Treatment with strong inhibitors of CYP3A4 (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, ritonavir, boceprevir, telaprevir, saquinavir, lopinavir, fosamprenavir, darunavir, tipranavir, atazanavir, nelfinavir, amprenavir, indinavir) ≤ 28 days prior to Day 1. 8. History of priapism. 9. Significant aortic and mitral valve disease. 10. Pericardial constriction. 11. Significant left ventricular dysfunction in the opinion of the investigator. 12. Life-threatening arrhythmia. 13. Uncontrolled hypertension. 14. Symptomatic coronary artery disease. 15. Cardio-pulmonary rehabilitation program based on exercise (planned, or started ≤ 12 weeks prior to Day 1). 16. Body mass index (BMI) > 40 kg/m2 at screening. 17. Acute myocardial infarction ≤ 12 weeks prior to Day 1. 18. Known permanent atrial fibrillation. 19. Low blood pressure < 90/50 mmHg at screening or Day 1. 20. Ongoing or planned treatment with nitrates and/or doxazosin. 21. Presence of ≥ 1 of the following signs of relevant lung disease at any time prior to Day 1: •DLCO < 40% of predicted value; •FEV1/FVC < 70% and FEV1 < 65% of predicted after bronchodilator administration; •Total Lung Capacity (TLC) < 60% of predicted. 22. Known or suspicion of pulmonary veno-occlusive disease (PVOD). 23. Severe renal insufficiency (estimated creatinine clearance ≤ 30 mL/min/1.73m²) assessed by central laboratory at screening 24. Ongoing or planned dialysis. 25. Documented severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) according to National Cancer Institute organ dysfunction working group criteria, defined as total bilirubin > 3 x ULN accompanied by AST > ULN (assessed by central laboratory at screening); and/or Child Pugh Class C. 26. Serum AST and/or ALT > 3 x ULN (assessed by central laboratory at screening). 27. Porto-pulmonary hypertension. 28. Hemoglobin < 100 g/L assessed by central laboratory at screening. 29. Hypersensitivity to any active substance or excipient of macitentan or tadalafil formulation. 30. Loss of vision in one eye because of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION), regardless of whether or not this episode was in connection with previous PDE-5i exposure. 31. Hereditary degenerative retinal disorders, including retinitis pigmentosa. 32. Pregnancy, breast-feeding, intention to become pregnant during the study or woman of childbearing potential not agree to use reliable method of contraception from screening up to 30 days after EOT2. 33. Hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency, glucose-galactose malabsorption. 34. Any factor or condition likely to affect protocol compliance of the patient as judged by the investigator. 35. Treatment with another investigational drug (planned, or taken ≤ 12 weeks prior to Day 1). 36. Concomitant life-threatening disease with a life expectancy < 12 months. |
1. Prise d'un traitement pour l'HTAP [ex. antagoniste au récepteur à l'endothéline, inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (PDE-5i), stimulateur de la guanylate cyclase soluble, agoniste de la prostacycline, analogue de la prostacycline ou des récepteurs à la prostacycline] antérieurement à Jour 1 (l'administration d'une dose unique pour le test de vasoréactivité est autorisée ; l’utilisation antérieure d'iloprost, de façon intermittente, pour le traitement d'ulcères digitaux ou du phénomène de Raynaud est autorisée, si le traitement a été stoppé depuis plus de 6 mois avant Jour 1). 2. Sujets ayant modifié la dose ou arrêté un inhibiteur calcique dans les 3 mois précédant Jour 1. 3. Instauration d’un traitement diurétique dans la semaine précédant le cathétérisme cardiaque droit. 4. Sujets sous diurétiques par voie orale dont la dose n’a pas été stable dans la semaine précédant le cathétérisme cardiaque droit. 5. Prise d’un autre inhibiteur de la PDE-5 pour un dysfonctionnement érectile. 6. Prise d'un traitement inducteur puissant de la CYP3A4 (carbamazepine, rifampine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phenobarbital, phenytoïne et millepertuis) ≤ 28 jours avant Jour1. 7. Prise d'un traitement inhibiteur puissant de la CYP3A4 (ex. ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, telithromycine, nefazodone, ritonavir, saquinavir, lopinavir, le fosamprenavir, le darunavir, le tipranavir, l'atazanavir, nelfinavir, amprenavir, et indinavir) ≤ 28 jours avant Jour1. 8. Antécédent de priapisme 9. Valvulopathie mitrale ou aortique sévère. 10. Péricardite constrictive 11. Insuffisance cardiaque gauche selon le jugement de l'investigateur, 12. Arythmie mettant en danger la vie du sujet. 13. Hypertension artérielle non contrôlée 14. Coronaropathie symptomatique 15. Programme de réadaptation cardio-pulmonaire basé sur l'activité physique (programmé ou démarré ≤ 12 semaines avant Jour 1). 16. Indice de masse corporelle (IMC) > 40kg/m² à la sélection 17. Infarctus du myocarde ≤ 12 semaines avant Jour 1 18. Fibrillation auriculaire permanente connue 19. Pression artérielle <90/50mmHg lors de la visite de sélection ou à Jour 1 20. Prise d'un traitement par nitrates et/ou doxazosine (en cours ou programmé). 21. Présence d'au moins un des signes suivants de maladie pulmonaire, à tout moment avant Jour 1 •DLCO < 40% à la valeur prédite; •VEMS/CVF < 70% et VEMS < 65% à la valeur prédite après administration d'un bronchodilatateur; •CPT < 60% à la valeur prédite. 22. Maladie pulmonaire veino-occlusive ou suspicion de maladie pulmonaire veino-occlusive 23. Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée ≤ 30mL/min/1,73m²) évaluée par un dosage centralisé à la visite de sélection. 24. Dialyse en cours ou programmée 25. Insuffisance hépatique sévère avérée (avec ou sans cirrhose) selon les critères du groupe de travail de l'Institut National du Cancer, soit bilirubine totale > 3 x valeur supérieure normale (LSN) associés à SGPT > LSN (dosage centralisé lors de la visite de sélection) ; et/ou index de Child Push de classe C. 26. Valeurs SGOT et/ou SGPT sanguins > 3 x LSN (dosage centralisé lors de la visite de sélection) 27. Hypertension porto-pulmonaire 28. Taux d'hémoglobine <100 g/L (dosage centralisé lors de la visite de sélection) 29. Hypersensibilité à la substance active ou aux excipients présents dans la formulation de macitentan ou de tadalafil. 30. Perte de la vision d'un œil en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique, lié ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE-5. 31. Maladie rétinienne dégénérative héréditaire, y compris la rétinite pigmentaire 32. Femmes enceintes, qui allaitent ou femmes ayant l'intention de tomber enceinte pendant l'étude ou femme en âge de procréer refusant l'utilisation d’une méthode contraceptive fiable jusqu'à 30 jours après EOT2 33. Intolérance au lactose, déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose-galactose. 34. Tout élément qui, selon l'investigateur, serait susceptible d'empêcher le patient de se plier aux exigences du protocole. 35. Traitement avec un autre médicament expérimental (prévu ou administré ≤ 12 semaines avant le Jour 1) 36. Maladie concomitante mettant en danger la vie du patient (espérance de vie < 12 mois) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the ratio of Week 16 to baseline PVR. |
Le critère d'évaluation principal est le rapport RVP (semaine 16 )/ RVP (valeur basale). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline and Week 16 |
Valeur basale et semaine 16 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Percentage of patients with clinically meaningful improvement of PVR (decrease ≥ 30% from baseline to Week 16). • Change from baseline to Week 16 in mean right atrial pressure (mRAP), mean pulmonary arterial pressure (mPAP), cardiac index (CI), total pulmonary resistance (TPR), and mixed venous oxygen saturation (SvO2), all measured at rest. • Change from baseline to Week 16 in 6-minute walk distance (6MWD). • Change from baseline to Week 16 in WHO functional class. • Percentage of patients with improvement/worsening of WHO functional class from baseline to Week 16. • Change in NT-proBNP from Baseline to Week 16. |
• Pourcentage de patients avec une amélioration cliniquement significative des RVP (baisse ≥ 30% entre la valeur basale et la semaine 16) • Variation entre la valeur basale et la semaine 16 de la pression auriculaire droite moyenne, de la pression artérielle pulmonaire moyenne, de l'index cardiaque, des résistances pulmonaires totales et de la saturation veineuse en oxygène, au repos. • Variation entre la valeur basale et la semaine 16 de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes • Variation entre la valeur basale et la semaine 16 de la classe fonctionnelle OMS • Pourcentage de patients ayant une amélioration ou une aggravation de la classe fonctionnelle OMS, entre la valeur basale et la semaine 16. • Variation entre la valeur basale et la semaine 16 du taux de NT-proBNP. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline and Week 16 |
Valeur basale et semaine 16 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Dernière visite du dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |