E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Opioid induced constipation |
Opioid indukálta székrekedés |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Constipation, defined as "the evacuation of hard stools less frequently than is normal for the individual", is an almost inevitable side effect of opioid use. |
Székrekedés, avagy "kemény széklet ürítése ritkábban, mint az az egyén számára normális ", amely szinte elkerülhetetlen mellékhatása az opioid használatának.
|
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10071128 |
E.1.2 | Term | Opioid induced constipation |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To characterise the pharmacokinetics (PK) of naloxone-3-glucuronide (NLX-3-G), in children (4 to less than 18 years) with opioid-induced constipation (OIC) after single oral dose of one naloxone (NLX) HCI prolonged release (PR) tablet. |
A naloxone-3-glucuronid (NLX-3-G) farmakokinetikájának jellemzése egy NLX HCl nyújtott hatóanyag-leadású (PR) tabletta egyszeri orális alkalmazása után opioid-indukált székrekedésben (OIC) szenvedő (4 és 18 év közötti) gyermekek esetében. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the safety (in terms of maintenance of analgesia, occurrence of opioid withdrawal symptoms and standard safety assessments), acceptability/palatability and tolerability of NLX HCl PR tablets administered twice daily in children (4 to less than 18 years) with OIC.
To assess the efficacy (descriptive activity; number of bowel movements (BMs), use of laxative rescue medication) of NLX HCl PR tablets in children (4 to less than 18 years) with OIC.
To assess the PK of naloxone (NLX) and 6ß-naloxole (NXOL) after single oral dose of one NLX HCI PR tablet, and optionally including steady state parameters for NLX 3 G, NLX and NXOL after multiple doses.
|
A NLX HCl PR tabletták biztonságosságának (analgesia fenntartásában, opioid elvonási tünetek előfordulásában és standard biztonságossági értékelésekben), elfogadhatóságának/ízletességének és tolerálhatóságának értékelése OIC-ben szenvedő (4 és 18 év közötti) gyermekeknél történő alkalmazása esetén.
A NLX HCl PR tabletták hatásosságának (leíró aktivitás, székletek száma (BM), hashajtó sürgősségi gyógyszer használata) értékelése OIC-ben szenvedő (4 és 18 év közötti) gyermekeknél történő alkalmazása esetén.
A naloxone (NLX) és a 6β-naloxole (NXOL) farmakokinetikájának (PK) értékelése egyetlen, egyszeri, orális dózis NLX HCl PR tabletta után, valamint opcionálisan a NLX 3 G, NLX és NXOL steady state paramétereinek értékelése több dózis után.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Male and female paediatric patients, from 4 years (provided that they are able to swallow the tablet) to less than 18 years of age.
-Subjects with malignant or non-malignant pain who are requiring (or are about to require) short-term or long-term treatment with opioids (i.e. start of opioid treatment on the day of screening at the latest).
-In the investigator’s judgement, subjects must be either newly diagnosed with OIC or subjects must have a history of OIC treated with laxatives or are expected to develop constipation after initiation of opioid treatment.
-Female subjects of childbearing potential (postmenarchal) must have a negative urine pregnancy test at screening. Females of childbearing potential must either not be sexually active or be using an adequate birth control method throughout the duration of the study.
|
- Fiú és lány gyermek betegek, 4 éves kortól (feltéve, hogy le tudják nyelni a tablettát) amíg be nem töltik a 18 éves kort.
- Malignus vagy nem malignus fájdalomtól szenvedő alanyok, akiknek rövid- vagy hosszútávú opioid kezelésre van szükségük (azaz legalább a szűrés napján elkezdik az opioid kezelést).
- A vizsgáló megítélése szerint az alanyokat vagy újonnan diagnosztizálták OIC-vel, vagy korábban már szenvedtek OIC-től, amelyet laxatívumokkal kezeltek, vagy várható, hogy az opioid terápiájuk megkezdése után székrekedés fog kialakulni náluk.
- A fogamzóképes (posztmenarchalis) női alanyoknak negatív, vizeletből végzett terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor. A fogamzóképes nők vagy nem lehetnek szexuálisan aktívak, vagy megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat időtartama alatt.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Currently active medical conditions or ongoing treatments (e.g. irinotecan or any other chemotherapy) that may result in diarrhoea or intermittent loose stools or intractable vomiting during the screening or treatment period.
- Evidence of impaired hepatic function (total bilirubin, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gamma-glutamyl transferase (GGT), or alkaline phosphatase (AP) >3 times the upper limit of normal, unless known to be due to Gilbert’s syndrome or sickle-cell disease).
- Evidence of impaired renal function (glomerular filtration rate [GFR] <60 mL/min/1.73 m2, using the updated "bedside" Schwartz formula) or subjects with renal failure who are on any form of dialysis.
- Any suspected or known physiologic, neurogenic, endocrinic, metabolic, anatomic or other causes of constipation, such as functional constipation, Hirschsprung’s disease, spinal or anal/rectal abnormalities, inflammatory bowel diseases, gastrointestinal perforation or obstruction, other drugs or any gastrointestinal pathology or surgery, likely to significantly influence drug absorption. Faecal impaction at screening.
- Pregnancy or breast-feeding.
- Any other condition of the subject that, in the opinion of the investigator, may compromise evaluation of the trial treatment or jeopardize subject’s safety, compliance or adherence to protocol requirements.
- Administration of any other investigational products, currently or within the last 30 days, unless it is a labelled therapy (adult or paediatric), which is not expected to interfere with the pharmacokinetics/drug absorption of NLX HCl PR tablets.
- Employees of the investigator, trial centre, sponsor, CRO and trial consultants, when employees are directly involved in the trial or other studies under the direction of this investigator or trial centre, and their family members.
|
- Jelenleg fennálló egészségi állapot vagy folyamatban lévő kezelés (pl.: irinotecan vagy más kemoterápia), amely hasmenést vagy időszakos laza székletet vagy túlzott mértékű hányást okozhat a szűrési vagy kezelési időszak alatt.
- Rosszabbodott májfunkció bizonyítéka (totál bilirubin, aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT), gamma-glutamiltranszferáz (GGT) vagy alkalikus-foszfatáz (AP) > normál felső határértékének 3-szorosánál, hacsak nem ismert, hogy ez Gilbert-szindrómának vagy sarlósejtes betegségnek köszönhető).
- Csökkent vesefunkció bizonyítéka (a glomeruláris filtrációs arány [GFR] <60 ml/perc/1,73 m2, a frissített "ágy melletti" Schwartz-képlet segítségével), vagy veseelégtelenségben szenvedő alanyok, akik bármilyen formában dialízisen vannak.
- Bármilyen gyanított vagy ismert fiziológiai, neurogén, endokrin, metabolikus, anatómiai vagy egyéb ok a székrekedésre, például funkcionális székrekedés, Hirschsprung betegség, a gerinc vagy a végbél rendellenessége, gyulladásos bélbetegség, gasztrointesztinális perforáció vagy elzáródás, más gyógyszerek vagy bármilyen gasztrointesztinális patológia vagy műtét, amely valószínűleg jelentős hatással lehet a gyógyszer felszívódására. Összeállt széklet szűréskor.
- Terhesség vagy szoptatás.
- Az alany bármilyen egyéb olyan állapota, amely a vizsgáló véleménye szerint rossz hatással lehet a vizsgálati kezelés értékelésére vagy veszélyeztetheti az alany biztonságát, megfelelőségét vagy a protokoll követelményeinek betartását.
- Más vizsgálati készítmény adása jelenleg, vagy az elmúlt 30 napon belül, hacsak nem a terápiás előírásoknak megfelelő (felnőtt vagy gyermek), amely várhatóan nem befolyásolja a NLX HCl PR tabletták farmakokinetikáját/gyógyszerfelszívódását.
- A vizsgáló, a vizsgálati központ, a megbízó, a CRO és a vizsgálati tanácsadók alkalmazottai, amennyiben az alkalmazottak közvetlenül érintettek a vizsgálatban vagy más vizsgálatokban a vizsgáló vagy a vizsgálati központ irányítása alatt, illetve ezek családtagjai.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Pharmacokinetic parameters of NLX-3-G on Day 1 after single oral dose. Blood samples for PK assessments will be taken pre-dose (prior to NLX PR intake), 30 min, 60 min, 90 min 2 hours and 9 hours (Day 1) as well as 24 hours (Day 2) after intake of NLX HCl PR tablets. The following PK parameters will be calculated for NLX-3-G:
- Area under the plasma concentration time curve from the first time point [t=0] until last measured time point [t(last)] (AUC(0-t )) - Maximum plasma concentration after first dose (Cmax) - Time until Cmax (tmax) - If feasible, area under the plasma concentration-time curve from the time point [t=0] to infinity [∞], (AUC(0-∞) ), elimination half life t1/2 and elimination rate constant λz.
PK parameters will also be calculated normalised to body weight and normalised to IMP dose.
|
A NLX-3-G farmakokinetikai paraméterei az 1. napon egyszeri orális dózis után. Vérmintákat vesznek a PK értékeléshez a dózis bevétele előtt (a NLX PR bevétele előtt), illetve 30, 60, 90 perccel, 2 és 9 órával (1. nap), illetve 24 órával (2. nap) a NLX HCl PR tabletták bevétele után. Az alábbi PK paramétereket számítják ki a NLX-3-G esetében:
- A plazma koncentráció-idő görbe alatti terület az első időponttól [t = 0] az utolsó mért időpontig [t(last)] (AUC(0-t)) - Maximális plazma koncentráció az első dózis után (Cmax) - Cmax-ig eltelt idő (tmax) - Ha megoldható, a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület az időponttól [t = 0] a végtelenig [∞], (AUC(0-∞)), az eliminációs felezési idő t1/2 és az eliminációs arány állandó λz.
A PK paramétereket testsúlyra és IMP dózisra normalizálva is kiszámítják.
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At the end of the trial; in addition, to optionally re-evaluate sample size, an interim analysis will be performed as soon as evaluable PK data are available for approximately 50% of subjects (approximately 18 subjects completed PK sampling after single dose). |
A vizsgálat végén; továbbá a minta méretének esetleges újraértékeléséhez időközi elemzést fognak végezni, amint értékelhető PK adatok állnak rendelkezésre az alanyok körülbelül 50% -ánál (körülbelül amikor 18 alanynál végezték már el az egyszeri adag utáni PK mintavételt). |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Pain intensity (PI) scores assessed by the revised Faces Pain Scale (FPS-R) (daily diaries) - Acceptability/palatability assessed via questionnaire - Adverse events (AEs) reporting - Signs and symptoms of potential opioid withdrawal as assessed by site staff via modified Sophia Observation withdrawal Symptoms scale (mSOS) - Vital signs and physical examination - Standard safety laboratory evaluations - Number of bowel movements (BMs) (daily diaries) - Use of laxative rescue medication (daily diaries) - Pharmacokinetic parameters of naloxone (NLX) and 6β-naloxole (NXOL) after single oral dose, including at least Cmax, AUC(0-t), tmax and, if feasible, AUC(0-∞), t1/2 and λz; normalised to IMP dose and body weight. - Optional: pharmacokinetic parameters at steady state (at Visit 4 or any other day of week 2-12 of the extension period) of NLX-3-G, NLX and NXOL over 12 hours after IMP administration; normalised to IMP dose and body weight. Blood samples for PK assessments will be taken pre-dose (prior to NLX PR intake) as well as 30 min, 60 min, 2 hours, 4 hours and 12 hours after IMP intake (but still prior to next IMP intake). |
- Fájdalomintenzitás (PI) pontszámai a módosított Fájdalom Kérdőív Arcokkal (FPS-R) segítségével értékelve (naplóbejegyzések) - Kérdőívvel értékelt elfogadhatóság/ízletesség - Nemkívánatos események (AE) jelentése - Potenciális opioid elvonás jelei és tünetei, a vizsgálóhelyi személyzet értékelése alapján a módosított Sophia Megfigyelés Elvonási Tünetek Skálája (mSOS) alapján - Vitális jelek és fizikális vizsgálat - Standard biztonságossági laboratóriumi értékelések - Székletek száma (BM) (naplóbejegyzések) - Hashajtó sürgősségi készítmény használata (naplóbejegyzések) - A naloxone (NLX) és a 6β-naloxole (NXOL) farmakokinetikai paraméterei egyszeri orális dózis után, beleértve legalább a Cmax, AUC(0-t), tmax és ha megoldható, AUC(0-∞), t1/2 és λz értéket; az IMP dózisra és a testsúlyra normalizálva. - Opcionális: a NLX-3-G, NLX és NXOL steady state állapotkori (a 4. viziten vagy a kiterjesztési időszak 2–12. hetének bármely más napján) farmakokinetikai paraméterei 12 óra alatt az IMP beadása után; a PK paramétereket az IMP dózisához és a testsúlyhoz normalizálják. PK értékelésekhez vérmintákat vesznek a dózis előtt (a NLX PR bevitele előtt), illetve 30, 60 perccel, 2, 4 és 12 órával az IMP bevitele után (de még mindig a következő IMP bevitel előtt).
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At the end of the trial. |
A vizsgálat végén. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Acceptability/Palatability |
Elfogadhatóság / Ízletesség |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
két párhuzamos csoport különböző vizsgálati készítmény dózissal |
two parallel groups with different IMP dose |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Utolsó beteg utolsó vizitje |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |