| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diagnosis of Adult Growth Hormone Deficiency (AGHD) |
| Diagnosi del deficit di ormone somatotropo nell¿adulto |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diagnosis of lacking growth hormone in adults |
| Diagnosi del deficit di ormone della crescita negli adulti |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Diagnosis [E01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10014698 |
| E.1.2 | Term | Endocrine disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To validate the use of single dose oral macimorelin for the dagnosis of AGHD ('macimorelin GHST'), using the Insulin Tolerance Test (ITT) as comparator (non-reference standard) GHST. |
| Convalidare l'impiego di una singola dose per via orale di macimorelin per la diagnosi di AGHD (¿GHST con macimorelin¿), utilizzando il test di tolleranza all'insulina (ITT) come GHST comparatore (standard non di riferimento). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To characterize the safety profile of single dose oral macimorelin in suspected AGHD subjects |
| Caratterizzare il profilo di sicurezza di una singola dose di macimorelin per via orale in soggetti con sospetto AGHD. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, aged between 18 and 65 years.
2. Suspected growth hormone deficiency (GHD), based on either of the following:
- structural hypothalamic or pituitary disease, or
- surgery or irradiation in these areas, or
- head trauma as an adult, or
- evidence of other pituitary hormone deficiencies, or
- idiopathic childhood onset GHD (without known hypothalamic or pituitary lesion or injury).
OR (recruitment at dedicated trial sites only)
3. Group D: Healthy* control
Subject matching a Group A subject by
- sex, age (+/- 5 years), BMI (+/- 2 kg/m2), and estrogen status** (women only);
* 'healthy' comprising:
- history of normal growth and development,
- serum prolactin concentration within normal range limits,
- history of regular, age-appropriate menses in females
- serum testosterone concentration within normal range limits for males.
** matching for 'estrogen status':
- Group A subjects below 50 years and on oral estrogen therapy will be matched to control subjects who are also taking estrogen (as an oral contraceptive or for replacement); the route of estrogen administration (e.g. oral vs transdermal) must also be matched.
- Group A subjects 50 years or older and with untreated estrogen deficiency will be matched to female control subjects who are not receiving estrogen. |
1. Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 65 anni.
2. Sospetto deficit dell'ormone somatotropo (GHD), basato su uno dei seguenti aspetti:
• lesioni strutturali ipotalamiche o ipofisarie, oppure
• interventi chirurgici o irradiazioni in queste aree, oppure
• trauma cranico da adulto, oppure
• evidenza di altri deficit degli ormoni pituitari, oppure
• insorgenza di GHD infantile idiopatico (senza lesioni o danni ipotalamici o ipofisari noti).
Oppure (reclutamento solo presso i centri di sperimentazione dedicati)
3. Gruppo D: Controlli sani*
Soggetti che concordano con un soggetto del Gruppo A per:
• sesso, età (+/- 5 anni), BMI (+/- 2 kg/m2) e stato estrogenico** (soltanto donne);
* Il controllo “sano” include soggetti con:
• anamnesi di crescita e sviluppo normali,
•concentrazione di prolattina nel siero entro i valori limite normali,
• anamnesi di mestruazioni regolari e adeguate all’età nelle donne
• concentrazione di testosterone nel siero entro i valori limite normali negli uomini.
** corrispondenza per lo “stato estrogenico”:
• I soggetti del Gruppo A di età inferiore a 50 anni e in terapia estrogenica per via orale saranno abbinati ai soggetti di controllo che stanno altresì assumendo estrogeni (come anticoncezionale orale o come terapia sostitutiva); deve anche essere abbinata la via di somministrazione dell'estrogeno (ad es., orale o transdermica).
• I soggetti del Gruppo A di età uguale o superiore a 50 anni e con deficit di estrogeni non trattato saranno abbinati a soggetti di controllo di sesso femminile che non assumono estrogeni. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Lack of suitability for the trial:
1. GH therapy within 1 month prior to anticipated first GHST within this trial (within 3 months in case of long-acting GH formulation).
Note: A patient with ongoing GH therapy will not be a candidate for this trial, if a corresponding treatment-free interval is not medically justifiable.
2. GHST within 7 days prior to the anticipated first test day within the trial.
3. Subjects that are not euthyroid, or subjects who had a change in thyroid therapy within 30 days prior to anticipated first test day within the trial.
4. Untreated hypogonadism or not on a stable substitution treatment within 30 days prior to anticipated first test day within the trial.
Note: Postmenopausal status will not be considered as an exclusion.
5. Treatment with drugs directly affecting the pituitary secretion of somatotropin (e.g. somatostatin analogues, clonidine, levodopa, and dopamine agonists) or provoking the release of somatostatin; antimuscarinic agents (atropine).
6. Concomitant use of a CYP3A4 inducer (e.g., carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, pioglitazone, rifabutin, rifampin, St. John's Wort).
7. Medical history of ongoing clinically symptomatic severe psychiatric disorders.
8. Parkinson's disease.
9. Cushing disease or patients on supraphysiologic glucocorticoid therapy within 30 days prior to the anticipated first test day within the trial.
10. Type 1 diabetes or Type 2 diabetes, as defined by HbA1c > 6.5%.
11. Body mass index (BMI) ? 40.0 kg/m2.
12. Participation in a trial with any investigational drug within 30 days prior to trial entry.
13. Vigorous physical exercise within 24 hours prior to each GHST within this trial.
Safety concerns:
14. Known hypersensitivity to macimorelin or insulin, or any of the constituents of either preparation.
15. Clinically significant cardiovascular or cerebrovascular disease.
16. Prolonged ECG QT interval, defined as QTc > 500 msec.
17. Concomitant treatment with any drugs that might prolong QT/QTc (see list of drugs at http://www.torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm (registration required), a copy of which is included in the Investigator?s File).
Note: A patient who receives such treatment will not be a candidate for this trial, if his/her condition does not allow for a treatment-free period of at least 5 elimination half-lives of the drug that might prolong QT/QTc before the GHST.
18. Elevation of laboratory parameters indicating hepatic or renal dysfunction or damage (ASAT, ALAT > 2.5 x ULN; GGT, creatinine, or bilirubin > 1.5x ULN).
19. Medical history of seizure disorders.
20. Known immunosuppression.
21. Current active malignancy other than non-melanoma skin cancer.
22. Breastfeeding or positive urine pregnancy test (for women of childbearing potential only). Postmenopausal is defined as no menses for at least 12 months without any alternative medical explanation (like e.g. surgical sterilization, excision of the uterus due to tumours, etc.).
23. Women of childbearing age without contraception, such as hormonal contraception or use of condom and spermicides or use of diaphragm and spermicides or Intra Uterine Device (IUD) or sexual abstinence.
However, interactions between the test drug macimorelin and hormonal contraceptives cannot be safely excluded. Therefore, if patient is taking hormonal contraceptives, additional contraceptive measures have to be taken (like male condom, spermicides) to ensure highly effective contraception.
Administrative reasons:
24. Lack of ability or willingness to give informed consent.
25. Anticipated non-availability for trial visits/procedures. |
Mancanza di idoneità allo studio:
1. Terapia con GH entro 1 mese prima del primo test GHST previsto nell’ambito di questa ricerca (entro 3 mesi, nel caso di formulazioni di GH ad azione prolungata).
Nota: Un paziente che ha in corso una terapia con GH non può essere reclutato per questa sperimentazione, salvo che un corrispondente intervallo senza trattamento non sia giustificabile da un punto di vista medico.
2. Test GHST entro 7 giorni prima del primo giorno di test previsto nell’ambito della sperimentazione.
3. Soggetti che non sono eutiroidei, o soggetti che hanno subito modifiche alla terapia per la tiroide entro 30 giorni prima del primo giorno di test previsto nell’ambito della sperimentazione.
4. Ipogonadismo non trattato o non in terapia sostitutiva stabile entro 30 giorni prima del giorno del primo test previsto nell’ambito della sperimentazione.
Nota: La condizione di post-menopausa non sarà considerata come causa d’esclusione.
5. Trattamento con farmaci che influiscono direttamente sulla secrezione ipofisaria di somatotropina (ad es., analoghi della somatostatina, clonidina, levodopa ed agonisti della dopamina) o che inducono il rilascio di somatostatina; agenti antimuscarinici (atropina).
6. Uso concomitante di un induttore di CYP3A4 (ad es., carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, pioglitazone, rifabutina, rifampicina, iperico).
7. Anamnesi di gravi disturbi psichiatrici clinicamente sintomatici in corso.
8. Malattia di Parkinson.
9. Malattia di Cushing o pazienti in terapia con glucocorticoidi sovrafisiologici entro 30 giorni prima del primo giorno di test previsto nell’ambito della sperimentazione.
10. Diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2, come definito da HbA1c > 6.5%.
11. Indice di massa corporea (BMI) > 40,0 kg/m2.
12. Partecipazione ad una sperimentazione con qualsiasi farmaco in sperimentale entro 30 giorni prima dell'accesso alla sperimentazione.
13. Esercizio fisico pesante entro 24 ore prima di ogni GHST nell’ambito di questa sperimentazione.
Problemi di sicurezza:
14. Ipersensibilità nota al macimorelin o all'insulina, o a qualsiasi componente di ogni preparazione.
15. Malattia cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa.
16. Intervallo QT prolungato nell'ECG, definito come QTc > 500 msec.
17. Trattamento concomitante con qualsiasi farmaco che potrebbe prolungare il QT/QTc (vedere l'elenco dei farmaci presso http://www.torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm (è richiesta la registrazione), una copia del quale è inclusa nel Fascicolo dello Sperimentatore).
Nota: Un paziente che riceve tale trattamento non potrà essere reclutato per questa sperimentazione, se il suo stato non consente, prima del GHST, un periodo libero dal trattamento di almeno di 5 emivite di eliminazione del farmaco che potrebbe prolungare il QT/QTc.
18. Incremento dei parametri di laboratorio che indicano disfunzioni o danni epatici o renali (GOT, GPT > 2,5 x ULN; GGT, creatinina, o bilirubina > 1,5 x ULN).
19. Anamnesi di crisi epilettiche.
20. Immunosoppressione nota.
21. Neoplasie attive attualmente, diverse dal tumore della pelle non-melanoma.
22. Allattamento al seno o esame dell'urina positivo per gravidanza (soltanto per le donne potenzialmente in gravidanza). Postmenopausa
significa che una donna non ha avuto mestruazioni per almeno 12 mesi senza alcuna spiegazione medica alternativa (come ad esempio la sterilizzazione chirurgica, escissione dell'utero dovuta a tumori, ecc).
23. Donne in età di gravidanza senza contraccezione, come la contraccezione ormonale o l’uso di profilattici e spermicidi o l’uso di diaframma e spermicidi o di dispositivi intra uterini (IUD) o l'astinenza sessuale. Tuttavia le interazioni tra il test di macimorelin e i contraccettivi orali non possono essere escluse. Pertanto, se il paziente
sta assumendo contraccettivi ormonali, devono essere adottate misure contraccettive supplementari (come preservativo maschile, spermicidi) per garantire la contraccezione altamente efficace.
Ragioni amministrative:
24. Mancanza di capacità o di volontà a fornire il consenso informato.
25. Prevista indisponibilità per le visite/procedure della sperimentazione. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Co-Primary efficacy variables will be 'Percent Negative Agreement' and 'Percent Positive Agreement' when using predefined cut-points of both GHSTs. |
| Le variabili di efficacia co-primaria saranno la “Percentuale di concordanza negativa” e la “Percentuale di concordanza positiva”, quando si usano i valori limite predefiniti di entrambi i GHST. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation of the Primary endpoints will be performed at two timepoints (i.e. during two separate visits per Growth Hormone Stimulation Test): For Test 1 on Day 1, for Test 2 on D8-28 (i.e. on one day within a time period from Day8 to Day28) |
| La valutazione degli endpoint primari si realizzerà in due momenti diversi (cioè, durante le due visite separate per il test di stimolazione dell'ormone della crescita): per il Test 1 il Giorno 1, per il Test 2 nei giorni 8 -28 (cioè, in un giorno nel periodo di tempo compreso dal giorno 8 al giorno 28) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy criteria will be 'Percent Overall Agreement' and estimated sensitivity and specificity of both GHSTs when using predefined cut-points of both GHSTs.
Safety:
Adverse events, clinical laboratory and 12-lead ECG.
Other:
Test acceptance/Preference by Trial subjects and investigators.
Preliminary PK: Tmax and Cmax of macimorelin Plasma concentrations in the sampling period.
Preliminary PK/PD: Tmax for macimorelin vs Tmax for GH; Cmax for macimorelin vs Cmax for GH. |
I criteri di efficacia secondaria saranno la ¿Percentuale di concordanza complessiva¿ e la sensibilit¿ e la specificit¿ stimata di entrambi i GHST, quando si usano i valori limite predefiniti di entrambi i GHST.
Sicurezza:
Eventi avversi, laboratorio clinico ed ECG a 12 derivazioni.
Altro:
Test di accettazione/preferenza per i soggetti dello studio e ricercatori gli sperimentatori.
FC preliminare: Tmax e Cmax delle concentrazioni plasmatiche di macimorelin nel periodo dei prelievi.
FC/FD preliminare: Tmax per macimorelin vs Tmax per GH; Cmax per macimorelin vs Cmax per GH. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Evaluation of the secondary endpoints will be:
- efficacy related at two timepoints (i.e. during two separate visits per Growth Hormone Stimulation Test), as mentioned in Section E.5.1.1: For Test 1 on Day 1, for Test 2 on D8-28 (i.e. on one day within a time period from Day8 to Day28)
- safety related at four timepoints, i.e. at all four visits of this Trial (Screening visit, Test 1, Test 2, End-of-Trial visit) |
La valutazione degli endpoint secondari sar¿:
- Efficacia correlata in due momenti diversi (cio¿, durante le due visite separate per il test di stimolazione dell'ormone della crescita), come indicato nella Sezione E.5.1.1: per il Test 1 il Giorno 1, per il Test 2 nei giorni 8 -28 (cio¿, in un giorno nel periodo di tempo compreso dal giorno 8 al giorno 28)
- Sicurezza relativa in quattro momenti diversi, ovvero, durante le quattro visite di questa sperimentazione (visita di screening, Test 1, Test 2, visita di fine studio) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Serbia |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
