E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Charcot-Marie-Tooth Disease - Type 1A |
Síndrome de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Charcot-Marie-Tooth Disease |
Síndrome de Charcot-Marie-Tooth |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10008414 |
E.1.2 | Term | Charcot-Marie-Tooth disease |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of PXT3003 compared to Placebo on the disability measured by the ONLS score in CMT1A patients treated for 15 months. |
Evaluar la eficacia de PXT3003 en comparación con un placebo en la discapacidad medida según la escala global de limitaciones por neuropatia (ONLS, por sus siglas en inglés) en pacientes con CMT1A tratados durante 15 meses |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the efficacy of PXT3003 compared to Placebo on clinical score and functional tests, electrophysiological parameters, and measures of quality of life; - To assess the safety and tolerability of PXT3003 compared to Placebo; - To assess plasma concentrations of PXT3003 components (at peak and trough) when administered with 2 different doses; - To assess the change over time of potential blood biomarkers; - To assess molecular changes in skin biopsy, when this procedure will be possible (ancillary sub-study); - To explore potential new imaging biomarkers by calf MRI, when this procedure will be possible (ancillary sub-study) |
-Evaluar la eficacia de PXT3003 en comparación con un placebo en las pruebas clínicas y funcionales, los parámetros electrofisiológicos y las mediciones de la calidad de vida. -Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de PXT3003 en comparación con un placebo. -Evaluar las concentraciones plasmáticas de los componentes de PXT3003 (máxima y mínima) cuando se administra con 2 dosis diferentes. -Evaluar el cambio de los posibles biomarcadores sanguíneos a lo largo del tiempo. -Evaluar los cambios moleculares en la biopsia de piel, cuando este procedimiento sea posible (subestudio complementario). -Explorar los nuevos posibles biomarcadores en imágenes por RMN de pantorrilla, cuando este procedimiento sea posible (subestudio complementario) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
optional ancillary sub-studies are described in the Main protocol in section 13. Skin biopsy ad 13.4 Calf MRI
both sub-studies are optional for the participating sites and the investigators we receive separate processing manuals. |
En la sección 13 del protocol principal se describe un sub estudio complementario opcional de biopsia cutánea y en la sección 13.4 un sub studio complementario opcional de Calf RM |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, aged from 16 to 65 years; 2. Patient with a proven genetic diagnosis of CMT1A; 3. Mild-to-moderate severity assessed by CMTNS-v2 with a score >2 and ?18; 4. Muscle weakness in at least foot dorsiflexion; 5. Motor nerve conduction of the ulnar nerve of at least 15m/sec; 6. Providing signed written informed consent to participate in the study and willing and able to comply with all study procedures and scheduled visits. |
1.Hombre o mujer, de 16 a 65 años de edad. 2.Paciente con diagnóstico genético demostrado de CMT1A. 3.Intensidad leve a moderada evaluada según CMTNS-v2 con una puntuación >2 y ?18. 4.Debilidad muscular en al menos la dorsioflexión del pie (evaluación clínica). 5.Conducción nerviosa motora del nervio cubital de al menos 15 m/s. 6.Proporciona el consentimiento informado por escrito firmado para participar en el estudio, y está dispuesto y puede cumplir con todos los procedimientos del estudio y las visitas programadas. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any other associated cause of peripheral neuropathy such as diabetes; 2. Patients with another significant neurological disease or a concomitant major systemic disease; 3. Clinically significant history of unstable medical illness since the last 30 days (unstable angina, cancer?) that may jeopardize the participation in the study; 4. Significant hematologic disease, hepatitis or liver failure, renal failure; 5. Limb surgery within six months before randomization or planned before trial completion; 6. Clinically significant abnormalities on the pre-study laboratory evaluation, physical evaluation, electrocardiogram (ECG); 7. Elevated ASAT/ALAT (> 3 x ULN) and elevated serum creatinine levels (> 1.25 x ULN); 8. History of recent alcohol or drug abuse or non-adherence with treatment or other experimental protocols; 9. Patients using unauthorized concomitant treatments including but not limited to baclofen, naltrexone, sorbitol (pharmaceutical form), opioids, levothyroxin and potentially neurotoxic drugs such as amiodarone, chloroquine, cancer drugs susceptible to induce a peripheral neuropathy; (list provided in appendix 1). Patients who can/agree to stop these medications 4 weeks before randomization and during the whole study duration can be included; 10. Female of childbearing potential (apart of patients using adequate contraceptive measures), pregnant or breast feeding; 11. Known hypersensitivity to any of the individual components of PXT3003; 12. Porphyria as it is a contra indication to baclofen, and it may also induce neuropathy; 13. Suspected inability to complete the study follow-up (foreign workers, transient visitors, tourists or any others for whom follow-up evaluation is not assured); 14. Limited mental capacity or psychiatric disease rendering the subject unable to provide written informed consent or comply with evaluation procedures; 15. Patients who have participated in another trial of investigational drug(s) within the past 30 days; 16. If a patient from the same family, living in the same household, has already been included in this study, it will not be possible to include another patient from the same family to avoid mixing of therapeutic units; therefore there would be a risk of inversion of the blind treatments which could jeopardize the interpretation of study results. |
1.Cualquier otra causa asociada de la neuropatía periférica como la diabetes. 2.Pacientes con otra enfermedad neurológica significativa o una enfermedad sistémica mayor concomitante. 3.Antecedentes clínicamente significativos de una enfermedad médica inestable desde los últimos 30 días (angina de pecho inestable, cáncer ...) que pueden comprometer la participación en el estudio. 4.Enfermedad hematológica significativa, hepatitis o insuficiencia hepática, insuficiencia renal. 5.Cirugía en extremidades en los seis meses anteriores a la aleatorización o programada antes de la finalización del ensayo. 6.Anomalías clínicamente significativas en la evaluación de laboratorio, evaluación física, electrocardiograma (ECG), previas al estudio. 7.ASAT/ALAT elevada (> 3 x LSN) y niveles elevados de creatinina sérica (> 1,25 x LSN). 8.Antecedentes de alcoholismo o drogadicción reciente o incumplimiento terapéutico o de otros protocolos experimentales; 9.Pacientes que están recibiendo tratamientos concomitantes no autorizados, entre otros, baclofeno, naltrexona, sorbitol (forma farmacéutica), opioides, levotiroxina y fármacos potencialmente neurotóxicos como amiodarona, cloroquina, medicamentos oncológicos propensos a inducir una neuropatía periférica; (en el anexo 1 se incluye una lista). Podrán incluirse los pacientes que puedan/estén de acuerdo en dejar de tomar estos medicamentos 4 semanas antes de la aleatorización y a lo largo de todo el estudio. 10.Mujer con capacidad de procrear (salvo pacientes que utilicen medidas anticonceptivas adecuadas), que estén embarazadas o en período de lactancia materna. 11.Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes individuales de PXT3003. 12.Porfiria, pues se trata de una contraindicación para baclofeno, y también puede inducir neuropatía. 13.Se sospecha la imposibilidad de completar el seguimiento del estudio (trabajadores extranjeros, visitantes transitorios, turistas u otras personas para quienes no sea posible asegurar la continuidad con la evaluación de seguimiento). 14.Capacidad mental limitada o enfermedad psiquiátrica que impide al sujeto poder dar su consentimiento informado por escrito o cumplir los procedimientos de evaluación. 15.Pacientes que han participado en otro ensayo con fármaco(s) en investigación en los últimos 30 días. 16.Si hay un paciente de la misma familia, que habite en el mismo domicilio, ya incluido en este estudio, no será posible incluir a otro paciente de la misma familia para evitar cualquier confusión con las unidades terapéuticas, pues podría existir el riesgo de inversión de los tratamientos enmascarados lo que comprometería la interpretación de los resultados del estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Improvement of disability measured by the Overall Neuropathy Limitation Scale (ONLS) score. |
Mejora de la discapacidad medida según la puntuación de la Escala global de limitaciones por neuropatía (Overall Neuropathy Limitation Scale, ONLS). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline (V1) ; 12 and 15 months of treatment (V5 and V6) |
Inicio (V1): 12 y 15 meses de tratamiento (V5 y V6) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints - Responders Rate to PXT3003 therapy defined as a patients improving on ONLS at end of treatment; - The effect of the studied PXT3003 dosages on the following endpoints: *Arm and leg sub-items of ONLS; *Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score version 2 (CMTNS-v2), including its sub-items; *Nine-hole Peg Test (9-HPT) performed on non-dominant hand; *Quantified Muscular Testing (QMT) by Hand grip and Foot dorsiflexion dynamometry (mean of both sides); *Time to walk 10 meters; *Electrophysiological parameters assessing sensory and motor responses of ulnar and radial nerves (non-dominant side) including: o Compound Muscle Action Potential (CMAP) on ulnar nerve; o Sensory Nerve Action Potential (SNAP) on radial nerve; o Nerve conduction velocity (NCV); * Quality of life measured by: o EuroQol 5-Dimensional Health-related Quality of Life scale (EQ-5D); o VAS on self-assessment of the individualized main impairment in daily activities defined at baseline with the patient.
Secondary safety endpoints
Safety and tolerability of PXT3003 will be compared to placebo on the following parameters: - Incidence of all Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs); they will be evaluated by type/nature, severity/intensity, seriousness, duration, relationship to study drug, and outcome; - Incidence of related TEAEs (including possibly and probably related TEAEs) with a moderate or severe intensity; - Incidence of AE leading to withdrawal of study drug; - Incidence of Serious Adverse Events (SAEs); - Change in physical examination, vital signs (blood pressure and heart rate), 12-lead ECG, and laboratory data (haematology and blood chemistry).
Additional exploratory endpoints
- Plasma concentrations of baclofen, naltrexone and 6ß-naltrexol at trough and at peak - Blood biomarkers (tryptophan, alanine, serotonin, T4, free cholesterol) and other biomarkers for research such as Gene expression studies - mRNA levels of PMP22 and other putative candidates biomarkers in skin biopsies performed at baseline and at the end of treatment(optional) - muscle/fat index in the calf measured by MRI performed at baseline and at the end of treatment. |
Criterios de valoración secundarios de eficacia: -Índice de respuesta al tratamiento con PXT3003 definido como pacientes que presentan una mejora en la puntuación ONLS al final del tratamiento. -El efecto de las dosis estudiadas de PXT3003, en los siguientes criterios de valoración: *Puntuaciones ONLS en los subelementos de brazos y piernas. *Puntuación sobre la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth, versión 2 (CMTNS-v2), incluidos sus subelementos. *Prueba de destreza manual de nueve hoyos y clavijas (Nine-hole Peg Test, 9-HPT) realizada con la mano no dominante. *Prueba muscular cuantificada (Quantified Muscular Testing, QMT) por dinamometría de la fuerza de la mano y dorsiflexión del pie (media de ambos lados). *Tiempo para caminar 10 metros. *Parámetros electrofisiológicos que evalúan las respuestas sensitivas y motoras de los nervios cubital y radial (lado no dominante), que incluyen: o Potencial compuesto de acción muscular (Compound Muscle Action Potentia, CMAP) en el nervio cubital oPotencial de acción de nervio sensitivo (SNAP) en el nervio radial oVelocidad de conducción nerviosa (VCN) *Calidad de vida medida según: oEscala de calidad de vida relacionada con la salud de 5 dimensiones EuroQol (EQ-5D). oEscala visual analógica (EVA) en la autoevaluación del trastorno principal individualizado en las actividades diarias definidas al inicio del estudio con el paciente.
Criterios de valoración secundarios de seguridad: La seguridad y tolerabilidad de PXT3003 se compararán frente a un placebo en los siguientes parámetros: -La incidencia de todos los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAET) que se evaluarán por tipo/naturaleza, intensidad, gravedad, duración, relación con el fármaco del estudio y desenlace. -Incidencia de AAET relacionados (incluidos AAET posible y probablemente relacionados) de una intensidad moderada o alta. -Incidencia de AA que conduce a la suspensión del fármaco del estudio. -Incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG). -Cambio en el examen físico, constantes vitales (presión arterial y frecuencia cardíaca), ECG de 12 derivaciones y datos de laboratorio (hematología y bioquímica sanguínea).
Criterios de valoración exploratorios adicionales: -Se obtendrán las concentraciones plasmáticas de baclofeno, naltrexona y 6ß-naltrexol en la visita inicial de referencia, a los 6 meses, 12 meses y 15 meses (muestras de FC en su nivel mínimo y máximo). -Biomarcadores sanguíneos: se obtendrán muestras de sangre para determinación de biomarcadores y los tubos se conservarán a -80 °C oEn la fase II, Pharnext identificó posibles biomarcadores sanguíneos que se deben confirmar en esta fase III: triptófano, alanina, serotonina, T4, colesterol libre. Podrían evaluarse otros marcadores para los estudios de cuantificación, y así identificarse posteriormente después de la realización de este ensayo clínico. oAsimismo pueden realizarse estudios de expresión génica (micromatrices y RCP) con el objetivo de identificar los genes que podrían cambiar en respuesta al tratamiento con PXT3003, que pudiera conferirles la propiedad de ser candidatos farmacodinámicos. oLa secuenciación del ADN para progresar en el conocimiento que tiene la comunidad científica en general de la enfermedad CMT1A para fines de investigación. -Se realizará una biopsia de piel (subestudio complementario opcional) para estudios de biología molecular (fijación para la preservación del ARN durante 24 horas y después conservación a una temperatura de -80 ° C hasta su recogida). Pharnext realizará el análisis de ARN. -Medición por RM del índice de músculo/grasa en la pantorrilla (subestudio complementario opcional), mediante la cuantificación por RM de la atrofia de los músculos de las extremidades inferiores y de la infiltración grasa en músculo, con lectura centralizada. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline ; after 6 months of treatment (V3); after 12 months of treatment (V5); after 15 months of treatment (V6) |
Inicio; tras 6 meses de tratamiento (V3); ttras 12 meses de tratamiento (V5); tras 15 meses de tratamiento (V6) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |