| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Breast Cancer |
| Cancer de mama |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast Cancer |
| Cancer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072737 |
| E.1.2 | Term | Advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To Evaluate the efficacy of PM060184 in terms of progression-free survival at 4 months (PFS4) in third or fourth line setting in the subset population of advanced, hormone receptor positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative, breast carcinoma |
| Determinar la eficacia del PM060184 en relación con la supervivencia libre de progresión a los cuatro meses (SLP4) como tratamiento de tercera o cuarta línea en pacientes de carcinoma de mama avanzado, receptores hormonales positivos y negativo para receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the feasibility of administering PM060184 in shorter administration times.
Evaluate (OS), median (PFS), (ORR) and (DR), as defined by RECIST.
Characterize the safety profile and feasibility of PM060184 treatment in this population.
Describe the peripheral neuropathy profile at (BL) and over time using a patient reported outcome questionnaire (the EORTC-QLQ-CIPN20).
Characterize the (PK) of PM060184 in this subset of patients.
Characterize the metabolomics of PM060184, i.e., systemic variations in the patients pre- and post-treatment metabolic profile that allow the identification of potential biomarkers of PK, safety and/or efficacy response to PM060184.
Characterize the (PGt) of PM060184, i.e., the presence or absence of germline mutations or polymorphisms that may help explain individual variability in the main PK parameters and safety outcomes.?Analyze the (PGx) of PM060184, i.e., potential predictive factors of sensitivity/resistance to PM060184 treatment. |
Evaluar la viabilidad de reducir tiempos de administración de PM060184.
Evaluar supervivencia global (SG), mediana de supervivencia libre progresión (SLP), tasa respuesta global (TRG) y duración de respuesta (DR) según RECIST v.1.1.
Establecer perfil de seguridad y viabilidad del tratamiento.
Describir perfil de neuropatía periférica al inicio del estudio y a lo largo del tiempo utilizando un cuestionario de resultados por el paciente.
Farmacocinética (FC) de PM060184.
Metabolómica de PM060184, es decir, variaciones en el perfil metabólico que permitan identificar biomarcadores, seguridad y/o eficacia en la respuesta.
Farmacogenética (PGt) del PM060184, es decir, la presencia o ausencia de mutaciones o polimorfismos en la línea germinal que puedan explicar la variabilidad individual en los parámetros farmacocinéticos y resultados de seguridad.
Farmacogenómica (PGx) dl PM060184, es decir, posibles factores predictivos de sensibilidad/resistencia al tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Pharmacogenomics (PGx), Pharmacogenetics (PGt) and Metabolomic Biomarkers. |
| Sub-estudio de Farmacogenómica, Pharmacogenética y Metabolómica. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Voluntarily written informed consent (IC), obtained from the patient
before the beginning of any specific study procedures.
2) Age ≥ 18 years.
3) Histologically proven diagnosis of breast cancer.
4) Tumors must be hormone receptor (ER and/or PgR) positive and
HER2 negative.
5) Two or three chemotherapy lines in the advanced setting (adjuvant
and/or neoadjuvant chemotherapy are allowed).
6) Previous treatment with anthracyclines and taxanes (unless clinically
contraindicated for any of them).
7) Disease progression should have occurred within 2 months before
study entry and within 6 months of the last administration of
chemotherapy for advanced disease.
8) Measurable disease as defined by the RECIST criteria v.1.1. If the only
tumor lesion is situated in a previously irradiated area, or in an area
subjected to other loco-regional therapy, progression of the lesion must
be demonstrated.
9) Patients with dermic metastatic pattern only: lesions should have at
least 10 mm diameter assessed by calipers and should be documented
by color photography including a ruler to estimate the size of the lesion.
10) Patients with bone metastases will be eligible if other sites of
measurable disease are present.
11) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status
(PS) 0 or 1.
12) For patients in both arms, adequate bone marrow, liver and kidney
function:
a) Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
b) Neutrophil count ≥ 1.5 × 109/l.
c) Platelet count ≥ 100 × 109/l.
d) Serum creatinine ≤ 1.5 mg/dl or calculated creatinine clearance ≥ 40
ml/min.
e) Albumin ≥ 2.5 g/dl.
f) Total serum bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN), except in
case of Gilbert´s syndrome.
g) Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase
(AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5.0 x ULN in the presence of liver metastases).
13) Peripheral neuropathy grade ≤ 1 according to the National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for the Classification of Adverse
Events (NCI-CTCAE) (v.4).
14) Complete recovery to grade ≤ 1 from any toxicity due to a previous
therapy (except for alopecia) according to the NCI-CTCAE (v.4) criteria.
15) Left ventricular ejection fraction (LVEF) by echocardiography (ECHO)
or multiple-gated acquisition (MUGA) scan within normal range
(according to institutional standards).
16) At least three weeks since the last administration of chemotherapy,
biological therapy or investigational drug; six weeks since the last
administration of nitrosoureas and mitomycin C, and one week since the
last dose of hormone-therapy.
17) At least three weeks since the end of radiotherapy involving up to
35% of the bone marrow (radiotherapy involving > 35% of bone
marrow is not allowed) or two weeks since the end of palliative
radiotherapy, including single doses.
18) Life expectancy ≥ 3 months.
19) Women of child-bearing potential must have a negative pregnancy
test seven days prior to treatment administration; a medically approved
method of contraception must be maintained while on treatment with
any of the trial medications and for six months after their last
administration. Peri-menopausal women must have had amenorrhea for
at least 12 months to be considered of non-childbearing potential. |
1)Consentimiento informado voluntario y por escrito, antes de realizar
cualquier procedimiento específico del estudio.
2) Edad ≥ 18 años.
3) Pacientes con diagnóstico histológico confirmado de cáncer de mama.
4) Pacientes con tumores receptores hormonales positivos (RE y/o RPg)
y HER 2 negativos.
5) Dos o tres líneas de quimioterapia para enfermedad avanzada (se
permiten las quimioterapias adyuvantes y/o neoadyuvantes).
6) Tratamiento previo con antraciclinas y taxanos (salvo quealguno de
ellos esté contraindicado).
7) Progresión de la enfermedad en los dos meses anteriores a la
inclusión en el estudio y en los seis meses posteriores a la última dosis
de quimioterapia para enfermedad avanzada.
8) Enfermedad medible según los criterios de evaluación de la respuesta
en tumores sólidos (RECIST) v1.1. Si la única lesión tumoral se
encuentra en un área irradiada con anterioridad o sujeta a cualquier otro
tratamiento locorregional, se debe demostrar la progresión del tumor.
9) Pacientes que presenten únicamente cuadro de metástasis cutáneas:
las lesiones deben medirse con un calibre para garantizar que tienen un
mínimo de 10 mm de diámetro y se deben documentar con fotografías en
color que incluyan una regla para poder calcular el tamaño de la lesión.
10) Los pacientes con metástasis óseas podrán incluirse en el estudio si
hay otras zonas con enfermedad medible.
11) Estado funcional (EF) 0 o 1 conforme a la escala del Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG).
12) Para pacientes incluidos en ambos grupos, función medular, renal,
hepática y metabólica adecuadas:
a) Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
b) Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l.
c) Recuento plaquetario ≥ 100 × 109/l.
d) Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado
≥ 40 ml/min.
e) Albúmina ≥ 2,5 g/dl.
f) Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite normal superior (LNS), excepto
en los casos de síndrome de Gilbert.
g) Alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)
≤ 3 × ULN (≤ 5,0 x LNS en los casos de metástasis hepáticas).
13) Neuropatía periférica de grado ≤ 1 según los Criterios de
terminología común para los efectos secundarios del National Cancer
Institute (NCI-CTCAE) (v.4).
14) Recuperación completa a grado ≤ 1 de cualquier acontecimiento
adverso (AA) surgido a partir de un tratamiento previo (excepto
alopecia) según los criterios del NCI-CTCAE (V.4).
15) Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mediante
ecocardiografía (ECO) o ventriculografía nuclear (MUGA) dentro de un
intervalo normal (según las normas institucionales).
16) Al menos tres semanas desde la última administración de
quimioterapia, terapia biológica o fármacos en fase de investigación; un
mínimo de seis semanas desde la administración de nitrosoureas y
mitomicina C y al menos una semana desde la última dosis de
tratamiento hormonal.
17) Al menos tres semanas desde la finalización del tratamiento con
radioterapia en un máximo del 35% de la médula ósea (queda excluida
la radioterapia en > 35% de la médula ósea) o dos semanas desde la
finalización de laradioterapia paliativa, incluso en dosis única.
18) Esperanza de vida ≥ 3 meses.
19) Las mujeres en edad fértil deben presentar una prueba de embarazo
realizada siete días antes del tratamiento; se debe utilizar un método
anticonceptivo aceptable desde un punto de vista médico a lo largo del
periodo de tratamiento y durante seis meses después de la interrupción
del mismo. Las mujeres premenopáusicas deben haber tenido amenorrea
durante un mínimo de 12 meses para que se las considere en edad no
fértil. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Prior exposure to PM060184.
2) Concomitant administration of any other antineoplastic therapy.
3) History of another neoplastic disease (except for prior breast cancer,
basal cell carcinoma of the skin, properly treated in situ carcinoma of
the uterine cervix, or melanoma in situ), unless in remission for five
years or longer and without local or systemic recurrence.
4) Presence of cerebral and/or leptomeningeal metastasis, even if they
are being treated.
5) Patients with locally advanced disease amenable to local therapy at
study entry.
6) Unknown HR status (both ER and PgR) and HER2 new status.
7) Inflammatory breast carcinoma.
8) Other serious and/or relevant diseases or clinical situations that, in
the Investigator´s opinion, are incompatible with the protocol (any of
the following):
a) History of cardiac disease, such as myocardial infarction, in the year
prior to enrollment in the clinical trial; symptomatic/uncontrolled angina
pectoris; congestive heart failure or uncontrolled cardiac ischemia; any
type of uncontrolled arrhythmia or abnormal left ventricular ejection
fraction, or uncontrolled arterial hypertension (according to the
standards of the World Health Organization, WHO).
b) History of significant psychiatric disease.
c) Active infection requiring antibiotic, antifungal or antiviral treatment
that, in the opinion of the Investigator, could compromise the patient´s
capacity to tolerate the therapy.
d) Known active liver (hepatitis B or C or cirrhosis) or renal disease.
e) Known human immunodeficiency virus (HIV) infection.
f) Major surgery within the two weeks prior to entering the clinical trial
or any other concomitant pathology that could jeopardize the patient´s
safety or commitment to complete the clinical trial.
9) Pregnant or breastfeeding women.
10) Inability or refusal to comply with the protocol or with the clinical
trial procedures.
11) Known hypersensitivity to PM060184 or any of the drugs to be used
in the PSPC arm (second stage). |
1) Exposición previa a PM060184.
2) Administración concomitante de cualquier otro tratamiento
antineoplásico.
3) Antecedentes de otra enfermedad neoplásica (excepto cáncer de
mama, carcinoma de piel de células basales, carcinoma de cuello uterino
in situ debidamente tratado o melanoma in situ), a menos que haya
estado en remisión por un periodo mínimo de cinco años y sin recaída
local o sistémica.
4) Metástasis cerebrales y/o leptomeníngeas, incluso aunque estén siendo tratadas.
5) Pacientes con enfermedad localmente avanzada susceptible de ser tratada a nivel local en el momento de la inclusión en el estudio.
6) Estado desconocido de RH (tanto RE como RPg) y nuevo estado de
HER2.
7) Carcinoma de mama inflamatorio.
8) Cualquier otra enfermedad grave y/o importante que, a juicio del
Investigador, sea incompatible con el protocolo (cualquiera de las que se
indican a continuación):
a) Antecedentes o presencia de cardiopatía, como infarto de miocardio,
en el año anterior a su inclusión en el ensayo clínico; angina de pecho
sintomática/no controlada; insuficiencia cardíaca congestiva o
cardiopatía isquémica no controlada; cualquier tipo de arritmia no
controlada o fracción de eyección ventricular izquierda anómala, o
hipertensión arterial no controlada (de acuerdo con los estándares de la
Organización Mundial de la Salud, OMS).
b) Antecedentes de enfermedad psiquiátrica significativa.
c) Infección activa que precise tratamiento con antibióticos, antifúngicos
o antivirales que, a juicio del Investigador, pueda comprometer la
capacidad del paciente para tolerar el tratamiento.
d) Enfermedad hepática (hepatitis B o C o cirrosis) o renal activa y
conocida.
e) Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
f) Cirugía mayor en las dos semanas anteriores a su inclusión en el
ensayo clínico o cualquier otra patología concomitante que pudiera
poner en peligro la seguridad del paciente o su compromiso de completar el ensayo clínico.
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
10) Incapacidad para o rechazo a cumplir con el protocolo o los
procedimientos del ensayo clínico.
11) Hipersensibilidad conocida a PM060184 o a cualquier fármaco
utilizado en el grupo EMSP (segunda fase). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| For efficacy if they are eligible and have received at least one treatment cycle with PM060184/PSPC and have undergone at least one radiological post-BL evaluation (performed a minimum of eight weeks ± 1 week from the first drug administration). |
| Se evaluará la eficacia en los pacientes si cumplen los criterios y han recibido al menos un ciclo de tratamiento con PM060184/EMSP y se les ha realizado al menos una evaluación radiológica posterior al IE (realizado transcurridas un mínimo de 8 semanas ± 1 semana desde la primera administración del fármaco). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study. |
| A lo largo del estudio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Efficacy, Safety, Peripheral neurophaty, Pharmacokinetics, Metabolomic, Pharmacogenetic, Pharmacogenomic |
| Eficacia, Seguridad, Neuropatía periférica, Farmacocinética, Metabolómica, Farmacogenética, Farmacogenómica, |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| A lo largo del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
First stage: Four months after the first administration of the last evaluable patient recruited if the trial is stopped at the first stage.
Second stage: Twelve months after the first administration of the last patient treated in the experimental arm. |
| Primera fase: cuatro meses después de la primera administración del último paciente evaluable reclutado si el ensayo se detiene en la primera etapa. Segunda etapa: doce meses después de la primera administración del último paciente tratados en el brazo experimental. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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