E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Moderately severe to very severe non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR) |
De moderadamente severa a muy severa retinopatía diabética no proliferativa (RDNP) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Eye problems caused by diabetes (called 'diabetic retinopathy') |
Problemas en los ojos causados por diabetes (denominado "Retinopatia diabetic) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10054109 |
E.1.2 | Term | Non-proliferative diabetic retinopathy |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy and safety of up to 3 intravitreal injections of ocriplasmin (0.0625mg or 0.125mg), in subjects with moderately severe to very severe NPDR, to induce total PVD in order to reduce the risk of disease progression to PDR |
Evaluar la eficacia y la seguridad de un máximo de 3 inyecciones intravítreas de ocriplasmina (0,0625 mg o 0,125 mg), en sujetos con RDNP moderadamente severa a muy severa, en cuanto a la inducción de un DVP completo a fin de reducir el riesgo de progresión de la enfermedad a RDP |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
No aplicable |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female aged 18 years or older - BCVA of 65 letters read or greater (Snellen equivalent of 20/50 or better) in the study eye - BCVA of 20 letters read or greater (Snellen equivalent of 20/400 or better) in the fellow eye - Clear ocular media for adequate fundus imaging in the study eye - HbA1c ? 12%, as assessed by the central laboratory - Moderately severe to very severe NPDR as per ETDRS Severity Scale (Levels 47B-53E), based on 7 standard field colour fundus photograph, as assessed by the central reading centre (CRC) - No evidence of total PVD in the study eye, based on both B-scan ultrasound and SD-OCT, as assessed by the B-scan expert reader and the CRC, respectively - Written informed consent obtained from the subject prior to screening procedures |
- Hombres o mujeres de como mínimo 18 años de edad - AVCC de lectura de 65 letras o más (equivalente de Snellen de 20/50 o mejor) en el ojo en estudio - AVCC de 20 letras o más (equivalente de Snellen de 20/400 o mejor) en el ojo contralateral - Medios oculares trasparentes para el examen adecuado del fondo de ojo en estudio - HbA1c <= 12%, según el laboratorio central - RDNP moderadamente severa a muy severa según la ETDRS Severity Scale (Niveles 47B-53E), basada en la estereofotografía en color de 7 campos estándar de fondo de ojo, en su evaluación por el CRC - Sin evidencia de DVP completo en el ojo en estudio, basada en la ecografía en modo B y en la SD-OCT, en su evaluación, respectivamente, por el lector experto en ecografía en modo B y por el CRC - Obtención del consentimiento informado por escrito del sujeto antes de los procedimientos de la selección |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- History of or current ocular condition in the study eye that may interfere with the assessment of the progression to PDR (e.g. exudative AMD, retinal vein occlusion [branch or central vein], uveitis, angioid streaks, histoplasmosis, toxoplasmosis, rhegmatogenous retinal detachment, retinal tear, fibrovascular proliferation, lattice degeneration, macular hole, ocular tumours) - Clinically significant centre-involving DME in the study eye, based on SD-OCT, as assessed by the CRC - Clinically significant CME in the study eye, based on SD-OCT, as assessed by the CRC - Significant ocular trauma in the study eye within 6 months prior to screening (including corneo scleral laceration, lens subluxation, cryo-retinopexy) - Corneal, lenticular, or ocular media abnormalities in the study eye that preclude observation with the slit lamp or accurate readings with a tonometer - Presence of epiretinal membrane in the study eye, based on SD-OCT, as assessed by the CRC - Presence of foveal ischemia, macular vascularisation or peripheral non-perfusion in the study eye, based on fluorescein angiograph, as assessed by the CRC - Presence of pre-retinal or vitreous haemorrhage in the study eye - Presence of iris or angle neovascularisation in the study eye - Any active ocular / intraocular infection or inflammation in either eye (e.g. blepharitis, infectious conjunctivitis, keratitis, scleritis, endophthalmitis, uveitis) - Open angle glaucoma or uncontrolled glaucoma in the study eye (uncontrolled glaucoma is defined as intraocular pressure [IOP] ? 26mmHg despite treatment with anti-glaucoma medication) - More than 8D high myopia in the study eye (axial length of > 26.0mm on A-scan ultrasound) - Aphakic study eye - Previous treatments / procedures in the stydy eye as follows: vitrectomy, PRP and Steroid implants [any time] // Intraocular surgery and Intravitreal and peri-ocular steroids [4 months] // Focal / grid laser photocoagulation and Intravitreal anti-VEGF [3 months] // Topical ocular steroids [1 month] [excluded period period to randomisation] - Uncontrolled hypertension in the opinion of the Investigator (e.g. systolic blood pressure > 160mmHg or diastolic blood pressure > 100mmHg for at least 30 days prior to screening despite antihypertensive treatment, or any finding in the Investigator?s opinion suggesting hypertensive retinopathy) - Pseudoexfoliation, Marfan?s syndrome, phacodonesis or any other finding in the Investigator?s opinion suggesting lens / zonular instability - Current use of or possible need for systemic medications known to be toxic to the lens, retina or optic nerve, including Deferoxamine, Chloroquine / hydroxychloroquine (Plaquenil), Tamoxifen, Phenothiazines and Ethambutol - Known hypersensitivity to ocriplasmin, its excipients or any of the medications that will be used for study procedures (e.g. fluorescein, antibiotics, anaesthetic eye drops, eye drops for pupil dilation) - Pregnant or lactating female, or female of child-bearing potential not utilising an adequate form of contraception, or male of reproductive potential not utilising contraception (where 1 method is barrier at the minimum) - Previous ocriplasmin injection in the study eye - History and / or current evidence of a systemic medical condition or any other reason that may, in the Investigator?s opinion, preclude adherence to the scheduled study visits / assessments and safe participation in the study - Concurrent participation in another clinical study, at any time during the entire study period, in which the subject has been or will be exposed to an investigational or a non investigational product (pharmaceutical product or device) - Use of any investigational, non-registered or off-label product within 30 days prior to screening, or planned use during the entire study period |
- Historia o presencia de trastorno ocular actual en el ojo en estudio que pueda interferir con la evaluación de la progresión a RDP (por ejemplo, DMRE de tipo exudativo, oclusión de vena retiniana [de una rama o de la vena central], uveítis, estrías angioides, histoplasmosis, toxoplasmosis, desprendimiento de retina regmatógeno, desgarro de retina, proliferación fibrovascular, degeneración reticular (lattice), agujero macular, tumores oculares) - EMD que afecta al centro clínicamente significativo en el ojo en estudio, basado en la SD-OCT, en su evaluación por el CRC - EMC clínicamente significativo en el ojo en estudio, basado en la SD-OCT, en su evaluación por el CRC - Traumatismo ocular importante en el ojo en estudio en el plazo de los 6 meses anteriores a la selección (incluidas laceración corneoescleral, subluxación de cristalino, criorretinopexia) - Anomalías corneales, lenticulares o de los medios oculares en el ojo en estudio que impidan la observación con lámpara de hendidura o la lectura con precisión con tonómetro - Presencia de membrana epirretiniana en el ojo en estudio, basada en la SD-OCT, en su evaluación por el CRC - Presencia de isquemia foveal, vascularización macular o ausencia de perfusión tisular periférica en el ojo en estudio, basada en la angiografía con fluoresceína, en su evaluación por el CRC -Presencia de hemorragia prerretiniana o vítrea en el ojo en estudio - Presencia de neovascularización del iris o del ángulo en el ojo en estudio - Todo proceso activo de infección o inflamación ocular / intraocular en cualquier ojo (por ejemplo, blefaritis, conjuntivitis infecciosa, queratitis, escleritis, endoftalmitis, uveítis) - Glaucoma de ángulo abierto o glaucoma no controlado en el ojo en estudio (el glaucoma no ontrolado se define como una presión intraocular [PIO] >= 26 mm Hg a pesar del tratamiento con medicación anti-glaucoma) - Miopía de más de 8D en el ojo en estudio (longitud axial > 26,0 mm en ecografía en modo A u otro método no invasivo) - Ojo en estudio afáquico Los siguientes tratamientos/procedimientos previos: Vitrectomía; FPR e Implantes corticoideos (en cualquier momento) // Cirugía intraocular y Corticosteroides intravítreos y perioculares (4 meses)// Fotocoagulación focal/con láser en parrilla y Tratamiento intravítreo con fármacos anti-VEGF (3 meses)// Corticosteroides orales tópicos (1 mes)(se excluye el periodo de aleatorización) - Hipertensión no controlada en opinión del Investigador (esto es, presión arterial sistólica > 160 mm Hg o diastólica> 100 mm Hg como mínimo en los 30 días anteriores a la selección a pesar del tratamiento antihipertensivo, o cualquier hallazgo que, en opinión del Investigador, sugiera una retinopatía hipertensiva) - Pseudoexfoliación, síndrome de Marfan, facodonesis o cualquier otro hallazgo que, en opinión del Investigador, sugiera inestabilidad de cristalino/ zonular - Uso actual o posible necesidad de medicamentos sistémicos que se sabe que son tóxicos para el cristalino, la retina o el nervio óptico, incluyendo deferoxamina, cloroquina / hidroxicloroquina (Plaquenil), tamoxifeno, fenotiazinas y etambutol - Hipersensibilidad conocida a la ocriplasmina, sus excipientes o cualquiera de los medicamentos que se van a utilizar en los procedimientos del estudio (por ejemplo, fluoresceína, antibióticos, colirios anestésicos, colirios para la dilatación pupilar) - Mujeres embarazadas o que están amamantando, o mujeres potencialmente fértiles que no utilicen una anticoncepción adecuada, o varones potencialmente fértiles que no utilicen anticoncepción (como mínimo 1 método de barrera) - Inyección previa de ocriplasmina en el ojo en estudio - Historia de y/o evidencia actual de trastorno médico sistémico o cualquier otra razón que, en opinión del Investigador, impidiera el cumplimiento con las visitas /las evaluaciones programadas del estudio y la participación segura en el estudio - Participación actual en otro estudio clínico, en cualquier momento de todo el período del estudio, en el que el sujeto haya estado o vaya estar expuesto a otro producto, ya sea o no experimental (medicamento o producto sanitario) - Uso de cualquier producto experimental, no registrado o de forma distinta a la aprobada, en el plazo de los 30 días anteriores a la selección, o previsión de su uso en cualquier momento del periodo del estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Total PVD by the Month 3 visit, confirmed on both B-scan ultrasound and SD-OCT (6mm), as assessed by the masked B-scan expert reader and the masked CRC, respectively |
DVP completo a fecha de la visita del Mes 3, confirmado mediante ecografía en modo B y SD OCT (6 mm), en su evaluación, con desconocimiento del tratamiento, por el lector experto en ecografía en modo B y el CRC, respectivamente |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Month 3 visit |
Visita del mes 3 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Principal safety endpoints: - Ocular TEAEs in the study eye Safety will be further assessed through reported TEAEs, full ophthalmic examination, BCVA assessment, assessment of colour vision (subset), SD-OCT, ffERG (subset) and assessment of immunogenicity |
Criterio principal de valoración de la seguridad: - AAST oculares en el ojo en estudio La seguridad se evaluará adicionalmente mediante: AAST comunicados, exploraciones oftalmológicas completas, medición de la AVCC, evaluación de la visión de color (subgrupo), SD-OCT, ffERG (subgrupo) y estudio de la inmunogenia |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From the time of providing consent until the end of the study. |
Desde la fecha en que se otorga el consentimiento hasta el final del estudio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Viales vacios para tto simulado, no penetra en el globo, el investigador inmita proc. de inyección |
Sham empty vials, no penetration of the globe, Investigator to mimic the test injection procedure |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Israel |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the trial is defined as the last visit of the last subject (LVLS) unless the data monitoring committee (DMC) recommends premature termination of the trial as a result of safety concerns. |
El final del ensayo se define como la ultima visita del ultimo sujeto (LVLS) a no ser que el Comite de Monitorización de datos recomiende una terminación prematura del ensayo debido a problemas de seguridad. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 21 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |