E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced renal cell carcinoma (aRCC). |
Adenocarcinoma renal advanzado (ACRa) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced kidney cancer |
Cáncer renal advanzado |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10023405 |
E.1.2 | Term | Kidney cancer stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10023404 |
E.1.2 | Term | Kidney cancer stage III |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The study is a Phase 3 to evaluate the efficacy and safety of avelumab, an anti-PD-L1 monoclonal antibody (mAb), in combination with axitinib (Inlyta®) with the primary objective to demonstrate that the combination of avelumab with axitinib (Inlyta®) is superior to sunitinib (Sutent®) monotherapy in prolonging progression-free survival (PFS) based on Blinded Independent Central Review (BICR) assessment per RECIST v.1.1 in the first-line treatment of patients with advanced renal cell cancer (aRCC). |
Estudio fase 3 para evaluar la eficacia y la seguridad de avelumab, anticuerpo monoclonal anti-PD-L1, en combinación con axitinib (Inlyta®) con el objetivo principal, demostrar que avelumab en combinación con axitinib (Inlyta®) es superior a sunitinib (Sutent®) en monoterapia para prolongar la supervivencia libre de progressión (SSP) basados en una evaluación de RCIE , según RECIST v.1.1.en el tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma renal avanzado (ACRa). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare avelumab in combination with axitinib to sunitinib monotherapy in the first-line treatment of patients with aRCC, with respect to overall survival; To evaluate other measures of efficacy of avelumab in combination with axitinib and sunitinib monotherapy in the first-line treatment of aRCC patients; To evaluate the overall safety profile of avelumab in combination with axitinib and sunitinib monotherapy in the first-line treatment of aRCC patients; To evaluate the population pharmacokinetics of avelumab and axitinib when administered in combination; To evaluate candidate predictive biomarkers in pre-treatment tumor tissue that mayaid in the identification of a patient subpopulation most likely to benefit from treatment with avelumab in combination with axitinib and sunitinib monotherapy; To assess the immunogenicity of avelumab when combined with axitinib; To evaluate the effects of the investigational medicinal products on patient-reported outcomes |
Comparar avelumab en combinación con axitinib respecto a sunitinib en monoterapia en primera línea en pacientes con ACRa, con respecto a la supervivencia general. Evaluar otras medidas de la eficacia de avelumab en combinación con axitinib y sunitinib en monoterapia en primera línea en pacientes con ACRa. Evaluar el perfil de seguridad de avelumab en combinación con axitinib y sunitinib en monoterapia en primera línea de pacientes con ACRa Evaluar la farmacocinética poblacional de avelumab y axitinib administrados en combinación. Evaluar biomarcadores predictivos en tejido tumoral que puedan ayudar a la identificación de una subpoblación de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con avelumab en combinación con axitinib y sunitinib en monoterapia. Evaluar la capacidad inmunógena de avelumab en combinación axitinib. Evaluar los efectos de avelumab en combinación con axitinib y sunitinib en monoterapia en los resultados percibidos por los pacientes. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histological or cytological diagnosis of advanced/metastatic renal cell carcinoma (aRCC) with a clear cell component. A formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block from a de novo tumor biopsy during screening will be required. Alternatively, a recently obtained archival FFPE tumor tissue block (not cut slides) from a primary or metastatic tumor resection or biopsy can be provided. If an FFPE tissue block cannot be provided as per documented regulations then 15 unstatined slides will be acceptable. Availability of an archival FFPE tumor tissue block from the primary diagnosis specimen (or 15 unstained slides). At least one measurable lesion defined by RECIST that has not been previously irradiated; 2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1; 3. Estimated life expectancy of at least 3 months; 4. Adequate bone marrow, renal and liver function; 5. No evidence of uncontrolled hypertension documented by 2 baseline blood pressure (BP) readings taken at least 1 hour apart; 6. Left ventricular ejection fraction (LVEF) above or equal the lower limit of normal (LLN); 7. Negative serum pregnancy test at screening (females of childbearing potential); 8. Male and female patients able to have children must agree to use 2 highly effective methods of contraception throughout the study and for at least 90 days after the last dose of assigned treatment 9. Evidence of a personally signed and dated informed consent; 10. Patients willing and able to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures; 11. Age above 18 years. |
1. Adenocarcinoma renal avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente con un componente de células claras. Un bloque de tejido tumoral fijado en formol, incluido en parafina (FFIP), de un nueva biopsia tumoral durante la inclusión es requerida. Alternativamente, un archivo en bloque (no portaobjetos) tumoral obtenido recientemente embebido en parafina (FFIP) del tumor primario o resecado metastático o biopsia puede ser suministratado. Si un bloque de tejido en no puede ser suminstrado atendiendo a la regulación entonces 15 porta no teñidos sería aceptable. Disposición de un archivo de bloque tumoral en FFIP del diagnótico primario (o 15 portaobjetos no teñidos). Al mennos con una lesión medible definida por RECIST que no haya sido irradiada previamente. 2. EF de ECOG 0 o 1. 3. La esperanza de vida estimada es de al menos 3 meses 4. Funcionamiento adecuado de la médula ósea, riñón e hígado. 5. No hay evidencia de hipertensión no controlada, tal y como se documenta en 2 lecturas de la presión arterial (PA) basal tomadas con al menos 1 hora de diferencia 6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= límite inferior de la normalidad (LIN) 7. Prueba de embarazo en suero (para las mujeres en edad fértil) negativa en la selección 8. Los pacientes varones capaces de engendrar hijos y las pacientes en edad fértil y con riesgo de embarazo deben aceptar utilizar 2 métodos altamente eficaces de anticoncepción durante todo el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento asignado 9. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente 10. Los pacientes que estén dispuestos y sean capaces de cumplir las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio 11. Edad >18 años |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Systemic therapy directed at advanced or metastatic RCC prior to study entry, including adjuvant or neoadjuvant therapy for RCCif disease progression or relapse has occured during or within 12 months after the last dose of treatment, immunotherapy or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or immune checkpoint pathways; 2. Therapy with axitinib and/or sunitinib as well as any prior therapies with other VEGF pathway inhibitors prior to study entry; 3. Patients with known symptomatic brain metastases requiring steroids; 4. Major surgery within 4 weeks or major radiation therapy within 2 weeks prior to study entry; 5. Persisting toxicity related to prior therapy NCI CTCAE v4.0 Grade >1; 6. Current or prior use of immunosuppressive medication within 7 days prior to study entry; 7. Known prior or suspected hypersensitivity to investigational products, including known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (Grade >= 3), and any history of anaphylaxis or uncontrolled asthma; 8. Diagnosis of any other malignancy within 5 years, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the breast or of the cervix, or low-grade (Gleason 6 or below) prostate cancer on surveillance; 9. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agents; 10. Gastrointestinal abnormalities; 11. Active infection requiring systemic therapy; 12. Diagnosis of prior immunodeficiency or organ transplant requiring immunosuppressive therapy; 13. Known HIV or AIDS-related illness; 14. Positive HBV or HCV test indicating acute or chronic infection; 15. Administration of live vaccine within 4 weeks prior to study entry and during study participation; 16. Requirement of anticoagulant therapy with oral vitamin K antagonists; 17. Evidence of inadequate wound healing; 18. Grade >= 3 hemorrhage within 4 weeks of patient study entry; 19. Any of the following in the previous 6 months prior to study entry: myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident, transient ischemic attack; 20. Deep vein thrombosis or symptomatic pulmonary embolism within 6 months prior to study entry; 21. Ongoing cardiac dysrhythmias or prolongation of the QTc interval; 22. Current use or anticipated need for treatment with medicines or foods that are known strong CYP3A4/5 inhibitors, including their administration within 10 days prior to study entry; 23. Current use or anticipated need for drugs that are known strong CYP3A4/5 inducers, including their administration within 10 days prior to study entry; 24. Patients who are site staff members directly involved in the conduct of the trial and their family members, site staff members otherwise supervised by the investigator, or patients who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the study; 25. Pregnant female patients and breastfeeding female patients; 26. Other severe acute or chronic medical conditions including colitis, inflammatory bowel disease, uncontrolled asthma and pneumonitis or psychiatric condition including recent or active suicidal ideation or behavior or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study; 27. Participation in other studies involving investigational product(s) within 4 weeks prior to study entry and/or during study participation. |
1. Tratamiento sistémico previo dirigido a ACR avanzado o metastásico, incluyendo terapia adyuvante o neoadyuvante para ACR si la progressión de la enfermedad o recaida ha ocurrido durante o en los 12 meses después de la última dosis de tratamiento, inmunoterapia u otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente al co estímulo de linfocitos T o a vías de control inmunológico; 2. Tratamiento previo con axitinib y sunitinib, o ambos, así como los tratamientos previos con otros inhibidores de la vía de FCEV. 3. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieran esteroides. 4. Cirugía mayor en las 4 semanas o radioterapia intensa en las 2 semanas antes de la aleatorización 5. Toxicidad persistente relacionada con el tratamiento previo de grado >1 según CTCAE de NCI v4.0; 6. El uso actual o anterior de medicación inmunosupresora en el plazo de 7 días antes de la aleatorización; 7. Reacciones de hipersensibilidad graves conocida a anticuerpos monoclonales (grado >=3), antecedentes de anafilaxia, o de asma no controlada 8. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, a excepción de cáncer de piel de células basales o células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ de la mama o del cuello del útero, o cáncer de próstata de bajo grado (Gleason 6 o inferior) bajo vigilancia 9. Enfermedad autoinmunitaria activa que podría deteriorarse al recibir inmunoestimulantes. 10. Alteraciones gastrointestinales 11. Infección activa que requiere tratamiento sistémico 12. Diagnóstico de inmunodeficiencia previa o trasplante de órganos que requiera tratamiento inmunosupresor 13. Conocida VIH o enfermedades relacionadas con SIDA. 14. Test positivo de VHB o VHC, indicando infección aguda o crónica. 15. Administración de vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la entrada del estudio y durante el estudio. 16. Requerimiento de terapia anticoagulante con antagonista oral de la vitamina K. 17. Evidencia de la cicatrización de heridas inadecuada 18. Hemorragia de grado >=3 en el plazo de 4 semanas desde la aleatorización del paciente 19. Presencia de cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, angina intensa/inestable, injerto coronario/periférico de derivación arterial, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, 20. Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar sintomática en los 6 meses anteriores de la aleatorización 21. Arritmias cardíacas en curso o prolongación del intervalo QTc 22. El uso actual o la necesidad prevista de tratamiento con fármacos o alimentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores a la aleatorziación 23. El uso actual o la necesidad prevista de medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores a la aleatorziación 24. Los pacientes que sean miembros del personal de investigación del centro involucrados directamente en el desarrollo del ensayo y sus familiares, miembros del personal del centro supervisados por el investigador, o pacientes que sean empleados de Pfizer involucrados directamente en la realización del estudio. 25.Pacientes embarazadas; pacientes de sexo femenino en periodo de lactancia. 26. Otras afecciones agudas o crónicas graves, incluyendo colitis, enteropatía inflamatoria, asma no controlado y neumonitis o afección psiquiátrica incluidas ideas o comportamiento suicida reciente o activo o resultado anómalo de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación o puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, harían que la entrada del paciente en este estudio fuese inadecuada. 27. Participación en otros estudios terapéuticos con medicación de estudio en las 4 semanas anteriores a la aleatorización y/o durante el estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the Progression-Free Survival (PFS), defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression, based on Blinded Independent Central Review (BICR) assessment per RECIST v.1.1., or death due to any cause, whichever occurs first. |
La evaluación de la eficacia primaria es la supervivencia libre de progresión, que se define como el primer evento de la progresión desde la aleatorización basado en la evaluación de una revisión central independiente enmascarada (RCIE) según RECIST v.1.1 o muerte debido a cualquier causa, lo que ocurra antes. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Disease progression will be assessed through radiological tumor assessment conducted at screening, at 6 weeks from randomization, then every 6 weeks up to 18 months after randomization, and every 12 weeks thereafter until documented confirmed disease progression. |
La progresión de la enfermedad será evaluada mediante evaluaciones radiológicas del tumor realizadas en la selección, 6 semanas después de la aleatorización, cada 6 semanas hasta 18 meses posteriores a la aleatorización y cada 12 semanas a partir de ahí hasta confirmar la documentación de la progresión de la enfermedad. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS) 2. Objective Response (OR), Disease Control (DC), Time to Tumor Response (TTR), Duration of Response (DR) based on BIRC and investigator assessment per RECIST v1.1 3. Progression-Free Survival (PFS) based investigator assessment per RECIST v1.1 4. Adverse events (AEs), laboratory abnormalities, and vital signs 5. Trough concentrations (Ctrough) of avelumab 6. Trough concentrations (Ctrough) and maximum concentrations (Cmax) of axitinib. 7. Tumor tissue biomarkers 8. Measures of clinical outcome (PFS, OS, OR, DC, TTR, and DR) in biomarker-positive and biomarker-negative subgroups 9. Anti-drug antibodies (ADAs; nAbs) of avelumab when in combination with axitinib. 10. Patient-Reported Outcomes (PRO): FACT-Kidney Symptom Index (FKSI-19), EuroQol 5 Dimension (EQ 5D). |
1. Supervivencia general (SG) 2. Respuesta objetiva (RO), Control de la enfermedad (CE), Tiempo hasta la respuesta tumoral (TRT) y Duración de la respuesta (DR), basados en una evaluación de RCIE y del investigador, según RECIST v.1.1. 3. Supervivencia sin progresión (SSP), basada en la evaluación del investigador, según RECIST v.1.1. 4. Los acontecimientos adversos (AA) y anomalías de laboratorio y constantes vitales. 5.Concentraciones valle (Cvalle) de avelumab 6. Concentraciones valle (Cvalle) y la concentración máxima (Cmáx) de axitinib 7. Biomarcadores de tejido tumoral 8. Las medidas de resultado clínico (SSP, SG, CE, TRT y DR) en los subgrupos con biomarcador positivo y con biomarcador negativo 9. Anticuerpos contra el fármaco (ACF; AcN) de avelumab cuando está presente en combinación con axitinib. 10. Resultados percibidos por el paciente (RPP): Indicador de síntomas renales FACT (FKSI) 19, EUROQol de 5 dimensiones (EQ5D). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 -3. Baseline up to approximately 24 months 4. Recorded at each visit through and including 90 calendar days after the last administration of the study drug 5. Pre-dose on Days 1, 15 and 29 of Cycle 1, on Day 1 and 29 of Cycles 2, 3 and 4, and on Day 1 of Cycle 6 and then every 2 cycles thereafter, plus 1 month after end of treatment 6. Two hours post-dose on Day 1 then at pre-dose and 2 hours post-dose on Day 15 and 29 of Cycle 1 7. Pre-dose at screening, Day 1 of Cycles 1, 2 and 3 9. Pre-dose on Days 1, 15 and 29 of Cycle 1, on Day 1 and 29 of Cycles 2, 3 and 4, on Day 1 of Cycle 6 and then every 2 cycles thereafter, plus 1 month after the last dose of study treatment 10. On Day 1 of each Cycle |
1-3. Desde la basal hasta aproximadamente 24 meses. 4. Registro en cada visita e incluido 90 dias después de la última dosis administrada. 5. Pre-dosis en los días 1, 15, y 29 de ciclo 1, en los días 1 y 29 de los ciclos 2, 3 y 4, y en los días 1 del ciclo 6 y entonces cada 2 ciclos después de ahí, más 1 mes después del tratamiento. 6. 2 horas después de la post-dosis del día 1, entonces en la pre-dosis y 2 horas despues de la post-dose en día 15 y 29 del ciclo 1. 7. Pre-dose en selección, día 1 de los ciclos 1, 2 y 3. 9.Pre-dose en los días 1, 15 y 29 del ciclo 1, en los días 1 y 29 de los ciclos 2, 3, y 4, en el día 1 del ciclo 6 y entonces cada 2 ciclos a partir de ahí, más 1 mes después de la última dosis de tratamiento 10. en el día 1 de cada ciclo. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 74 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Canada |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Democratic People's Republic of |
Mexico |
Netherlands |
New Zealand |
Romania |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of trial in a Member State of the European Union (EU) is defined as the time at which it is deemed that a sufficient number of participants have been recruited and completed the study as stated in the regulatory application (i.e., clinical trial application (CTA)) and ethics committee application in the Member State.
End of trial in all participating countries is defined as Last Subject Last Vist. |
El fin de estudio en un miembro de la Unión Europea (UE) se define como el tiempo estimado en el cual un número suficiente de pacientes que han sido incluidos y han completado el estudio según se indica en la solicitud de la agencia (anexo 1A) ¡y del comité ético del estado miembro.
Fin de estudio en todos los paises participantes es definido como La Ultima Visita del Ultimo Paciente. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 5 |