| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Postmenopausal women presenting with HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer who have received at least 5 years of endocrine therapy in the adjuvant setting as treatment for early disease and remained disease free for more than 12 months following its completion or havede novo metastatic disease. |
| Mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico RH positivo/HER2 negativo que hayan recibido al menos 5 años de terapia endocrina adyuvante como tratamiento para la enfermedad precoz y que permanezcan libres de enfermedad durante más de 12 meses tras la finalización de la misma o que tengan enfermedad metastásica de novo. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Postmenopausal women presenting with HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer who have received at least 5 years of endocrine therapy after surgery. |
| Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, Receptores Hormonales positivos y HER2 negativo que han recibido al menos 5 años de terapia endocrina tras la cirugía. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of fulvestrant in combination with palbociclib versus fulvestrant plus placebo in terms of the rate of Progression-Free Survival (PFS) at 1 year in postmenopausal women with HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer previously treated with endocrine therapy for at least 5 years and remaining disease free for more than 12 months following its completion or have de novo metastatic disease |
| Comparar la eficacia de fulvestrant en combinación con palbociclib frente a fulvestrant más placebo en términos de tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a 1 año en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico RH positivo/HER2 negativo, que hayan recibido al menos 5 años de terapia endocrina previa y que permanezcan libres de enfermedad durante más de 12 meses tras la finalización de la misma o que tengan enfermedad metastásica de novo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare other efficacy measures between the treatment arms.
To compare safety and tolerability between the treatment arms.
To compare health related quality of life between the treatment arms. |
Comparar otras medidas de eficacia entre los brazos de tratamiento.
Comparar la seguridad y la tolerabilidad entre los brazos de tratamiento.
Comparar la calidad de vida relacionada con la salud entre los brazos de tratamiento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The patient has signed and dated the informed consent document and it has been obtained before conducting any procedure specifically for the study.
2. Availability of a tumor tissue sample, archival (primary tumour) or from the metastatic lesions (preferable) for the central ER, PgR and HER2 testing.
3.Histological/cytological confirmation of breast cancer with evidence of metastatic disease (loco-regional or distant), not amenable to resection or radiation therapy with curative intent.
4. Documented positive hormone receptor status (>1% of tumour cells with oestrogen receptor [ER] and/or progesterone receptor [PgR] expression) based on central testing on the most recent tumour biopsy.
5. Documented HER2-negative tumour based on central testing on the most recent tumour biopsy. HER2-negative tumour is determined as immunohistochemistry score 0/1+ or negative by in situ hybridization (FISH/CISH/SISH) defined as a HER2/CEP17 ratio <2 or for single probe assessment a HER2 copy number <4.
6. Patients must have received at least 5 years of endocrine therapy in the adjuvant setting as treatment for early disease and remained disease free for more than 12 months following its completion or have de novo metastatic disease.
7. Patients must have at least one lesion (measurable and/or non-measurable) that can be accurately assessed at baseline and is suitable for repeated assessment by CT, MRI or plan x-ray. Patients with bone-only disease must have a lytic or mixed (lytic + blastic) lesion, which has not been previously irradiated and can be accurately assessed by CT/MRI or x-ray.
8. Postmenopausal patient, defined as a woman fulfilling any one of the following criteria (based on the NCCN definition of menopause [National Comprehensive Cancer Network 2008]):
-Prior bilateral oophorectomy.
- Age >60 years.
- Age equal to or <60 years and with amenorrhea for 12 or more months in the absence of chemotherapy, tamoxifen, toremifene, or ovarian suppression and follicle stimulating hormone and estradiol in the postmenopausal range.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1 or 2.
10. At least 18 years of age.
11. Life expectancy equal to or >12 weeks.
12. Adequate organ and bone marrow function:
ANC equal to or > 1,500/mm3 (1.5x109/L);
- Platelets equal to or >100,000/mm3 (100x109/L);
- Haemoglobin (Hgb) equal to or > 9g/dL (90g/L);
- Serum creatinine equal or < 1.5xUpper Limit of Normal (ULN) or estimated creatinine clearance equal to or > 60ml/min as calculated using the method standard for the institution;
- Total serum bilirubin equal or < 1.5xULN (<3xULN if Gilbert´s disease);
- AST and/or ALT equal or < 3xULN (equal or <5xULN if liver metastases present);
-Alkaline Phosphatase (AP) equal to or < 2.5xULN (equal to or < 5xULN if bone or liver metastases present).
13. Patients consent to biological sample provision for biomarker exploratory analysis.
14. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures. |
1. La paciente ha firmado y fechado el documento de consentimiento informado y este se ha obtenido antes de realizarse cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral, almacenada (tumor primario) o de las lesiones metastásicas (preferiblemente) para los análisis centralizados de RE, RPg y HER2.
3. Confirmación histológica/citológica de cáncer de mama con signos de enfermedad metastásica (locorregional o distante) que no sea susceptible de resección o radioterapia con fines curativos.
4. Estado del receptor hormonal positivo documentado (> 1 % de células tumorales con expresión del receptor de estrógenos [RE] y/o receptor de la progesterona [RPg]) basado en los análisis centralizados en la biopsia tumoral más reciente.
5. Tumor HER2 negativo documentado basado en el análisis centralizado en la biopsia tumoral más reciente. El tumor HER2 negativo se determina como una puntuación inmunohistoquímica 0/1+ o mediante hibridación in situ (FISH/CISH/SISH) negativa definida como un cociente HER2/CEP17 < 2 o si por evaluación con sonda única, un número de copias de HER2 < 4.
6. Las pacientes deben haber recibido al menos 5 años de terapia endocrina adyuvante como tratamiento para la enfermedad precoz y permanecer libres de enfermedad durante más de 12 meses tras la finalización de la misma o tener enfermedad metastásica de novo.
7. Las pacientes deben presentar al menos una lesión (medible y/o no medible) que se pueda evaluar con precisión en la visita basal y que sea apta para una evaluación repetida mediante TC, RM o radiografía. Las pacientes con enfermedad ósea única deben presentar una lesión lítica o mixta (lítica + blástica), que no se haya irradiado anteriormente y que se pueda evaluar con precisión mediante TC/RM o radiografía.
8. Pacientes postmenopáusicas, definidas como mujeres que cumplen alguno de los siguientes criterios (basándose en la definición de menopausia de NCCN [National Comprehensive Cancer Network 2008]):
- Ooforectomía bilateral previa.
- Edad mayor a 60 años.
- Edad 60 años o menos y amenorrea durante 12 meses o más en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica y hormona foliculoestimulante y estradiol dentro del rango postmenopáusico.
9. Estado funcional (PS) de 0, 1 o 2 del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG).
10. Al menos 18 años de edad.
11. Esperanza de vida de 12 o más semanas.
12. Función adecuada de los órganos y de la médula ósea:
- RAN 1500/mm3 (1,5 x 109/l) o más.
- Plaquetas 100 000/mm3 (100 x 109/l) o más.
- Hemoglobina (Hb) 9 g/dl (90 g/l) o más.
- Creatinina en suero igual o < a 1,5 x límite superior de normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado igual o > a 60ml/min calculados mediante el método habitual del centro.
- Bilirrubina sérica total igual o < 1,5 x LSN (< 3 x LSN en caso de enfermedad de Gilbert).
- AST y/o ALT igual o < 3 x LSN (igual o < 5 x LSN si existen metástasis en el hígado).
- Fosfatasa alcalina (FA) igual o < 2,5 x LSN (igual o < 5 x LSN si existe metástasis ósea o en el hígado).
13. Pacientes que den su consentimiento para disponer de muestras biológicas para un análisis exploratorio de biomarcadores.
14. Capacidad y voluntad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y demás procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior systemic therapy for metastatic disease. Note: patients with a local recurrent disease treated with surgery (R0) and receiving a ?second hormonal adjuvant therapy for five years? will be allowed, provided they have remained disease free for more than 12 months following its completion.
2. Have ?de novo? locally advanced disease.
3. Current use of food or drugs known to be potent CYP3A4 inhibitors, drugs known to be potent CYP3A4 inducers, and drugs that are known to prolong the QT interval.
4. Presence of life-threatening metastatic visceral disease, defined as extensive hepatic involvement, or any degree of brain or leptomeningeal involvement (past or present), or symptomatic pulmonary lymphangitis spread, or any known bone marrow infiltration due to breast cancer. Patients with discrete pulmonary parenchymal metastases are eligible, provided their respiratory function is not significantly compromised as a result of disease.
5. Treatment with a non-approved or experimental drug within 4 weeks before randomization.
6. Prior treatment with any CDK4/6 inhibitor or fulvestrant.
7. Current or prior malignancy within previous 5 years (other than breast cancer or adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin or in-situ carcinoma of the cervix).
8. History of:
? Bleeding diathesis (i.e., disseminated intravascular coagulation [DIC], clotting factor deficiency) or long-term anticoagulant therapy (other than antiplatelet therapy and low dose warfarin).
? Hypersensitivity to active or inactive excipients of fulvestrant, palbociclib/placebo or castor oil.
? Any severe concomitant condition which makes it undesirable for the patient to participate in the trial or which would jeopardize compliance with the trial protocol, e.g. uncontrolled cardiac disease or uncontrolled diabetes mellitus.
9. QTc interval > 480msec, family or personal history of long or short QT syndrome, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation or Torsade de Pointes.
10. Uncontrolled electrolyte disorders that can compound the effects of a QTc-prolonging drug (eg, hypocalcaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia).
11. Impairment of gastro-intestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of palbociclib, such as history of GI surgery which may result in intestinal blind loops and patients with clinically significant gastro-paresis, short bowel syndrome, unresolved nausea, vomiting, active inflammatory bowel disease or diarrhoea of CTCAE grade > 1.
12. Prior hematopoietic stem cell or bone marrow transplantation.
13. Known human immunodeficiency virus infection.
14. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. |
Las pacientes serán excluidas del estudio si cumplen alguno de los criterios siguientes:
1. Tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica. Nota: está permitida la participación de pacientes con una enfermedad recurrente local tratada con cirugía (R0) y que hayan recibido un "segundo tratamiento adyuvante hormonal durante cinco años", siempre que continúen libres de enfermedad durante más de 12 meses tras la finalización del mismo.
2. Pacientes con enfermedad localmente avanzada de novo.
3. Uso habitual de alimentos o fármacos conocidos por ser inhibidores potentes de CYP3A4, fármacos conocidos por ser inductores potentes de CYP3A4 y fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT.
4. Presencia de enfermedad visceral metastásica potencialmente mortal, definida como una afectación hepática extensa, o cualquier grado de afectación cerebral o leptomeníngea (pasada o actual) o linfangitis pulmonar sintomática, o infiltración conocida en la médula ósea debido al cáncer de mama. Las pacientes con metástasis parenquimatosas pulmonares moderadas son elegibles, siempre que su función respiratoria no se vea afectada a causa de la enfermedad.
5. Tratamiento con un fármaco no aprobado o experimental durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
6. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de CDK4/6 o fulvestrant.
7. Tumor maligno actual o previo en los últimos 5 años (salvo cáncer de mama, carcinoma cutáneo de células basales o de células escamosas o carcinoma in situ de cuello de útero adecuadamente tratados).
8. Antecedentes de:
- Diátesis hemorrágica (es decir, coagulación intravascular diseminada [CID], deficiencia de los factores de coagulación) o tratamiento anticoagulante de larga duración (salvo tratamiento antiplaquetario y dosis bajas de warfarina).
-Hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de fulvestrant, palbociclib/placebo o aceite de ricino.
- Cualquier enfermedad concomitante grave que imposibilite la participación de la paciente en el ensayo o que pudiera poner en peligro el cumplimiento del protocolo del ensayo, p. ej., enfermedad cardíaca no controlada o diabetes mellitus no controlada.
9. Intervalo QTc > 480 mseg, antecedentes familiares o personales de síndrome del QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsada de Pointes.
10. Trastornos no controlados de electrolitos que puedan producir los efectos de un fármaco que prolongue el QTc (p. ej., hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia).
11. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de palbociclib, como antecedentes de cirugía GI que pueda provocar asas intestinales ciegas y pacientes con gastroparesia, síndrome del intestino corto, náuseas que no hayan remitido, vómitos, enfermedad intestinal inflamatoria activa o diarrea clínicamente significativos de grado > 1 de los CTCAE.
12. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas o de médula ósea.
13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
14. Otra condición médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica u otra anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o la administración del producto en investigación, o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, según el criterio del investigador, conllevaría que la paciente no fuese apropiada para el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Rate of patients free of progression at 1 year assessed according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 by the investigator. |
| Tasa de pacientes libres de progresión a 1 año, evaluada por el investigador según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of rate of patients free of progression at 1 year will be carried out when all patients have been randomised and have had a follow-up of at least 12 months. |
| El análisis principal de la tasa de SLP a 1 año se realizará cuando todas las pacientes hayan sido aleatorizadas y se les haya realizado un seguimiento de al menos 12 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The following efficacy endpoints will be measured:
- Progression-Free Survival (PFS) assessed according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 by the investigator.
- Objective Response Rate (ORR): Complete Response (CR) plus Partial Response (PR) according to RECIST version 1.1.
- Clinical Benefit Rate (CBR): CR plus PR plus stable disease (SD) lasting = or > 24 weeks (+/-2 weeks) according to RECIST version 1.1.
- Overall Survival (OS).
- 1 year and 2 year survival probabilities.
-Safety will be assessed by standard clinical and laboratory tests (hematology, serum chemistry). AEs grade will be defined by the NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0.
-Changes (mean score) and time to deterioration on EORTC QLQ-C30 Global Health Status/QoL and Physical Function and EORTC QLQ-BR23 Breast Module from baseline |
Se medirán las siguientes variables de eficacia:
- Supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
- Tasa de respuesta objetiva (TRO): respuesta completa (RC) más respuesta parcial (RP) según RECIST versión 1.1.
- Tasa de beneficio clínico (TBC): RC más RP más enfermedad estable (EE) durante = or > 24 semanas (+/- 2 semanas) según RECIST versión 1.1.
-Supervivencia global (SG).
- Probabilidades de supervivencia a 1 y 2 años.
- La seguridad se evaluará mediante pruebas analíticas convencionales (hematología, bioquímica sérica). El grado de los AA se definirá mediante los CTCAE del NCI (criterios de terminología común de acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer) versión 4.0.
- Cambios (puntuación media) y tiempo hasta el deterioro en el estado de salud global/calidad de vida y función física del EORTC QLQ-C30 y el módulo de mama del EORTC QLQ-BR23 respecto a la basal. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
FS will be analysed when at least 60% of patients have progressed (approximately 114 progression events)
A descriptive summary of OS data will be carried out at the time of the PFS analysis when at least 60% of PFS events have occurred. A formal analysis of OS will subsequently be performed when at least 60% of patients (approximately 114 patients) have died.
ORR and CBR will be analysed at the time-point of the primary analysis. |
Se realizará un análisis de la SLP cuando al menos el 60 % de las pacientes hayan progresado (aproximadamente 114 eventos de progresión). En este momento se presentará un resumen descriptivo de los datos de SG.
Posteriormente se realizará un análisis formal de la SG cuando al menos el 60 % de las pacientes hayan fallecido (aproximadamente 114 pacientes). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 29 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end date of study is the date of the database lock and will be independent of performing the analysis of the exploratory objectives. |
| La fecha de fin del estudio es la fecha de cierre de la base de datos y será independiente de la realización del análisis de los objetivos exploratorios. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 45 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 45 |
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