| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Part A (US ONLY): advanced solid malignancies
Part B (NA, EU): Recurrent and/or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck |
Parte A (sólo EE.UU.): tumores malignos sólidos avanzados
Parte B (NA, EU): con recurrencia o propagación de carcinoma epidermoide de cabeza y cuello |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Part A (US ONLY): advanced solid tumor
Part B (NA, EU): Recurrent and/or spreading tumor of Head and Neck |
Parte A (sólo EE.UU.): tumores malignos sólidos avanzados
Parte B (NA, EU): con recurrencia o propagación de carcinoma epidermoide de cabeza y cuello |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A (dose escalation-US ONLY)
To determine the MTDs or recommended doses for dose-expansion and to determine the safety profiles of either AZD9150 or AZD5069 in combination with MEDI4736 in patients with advanced solid malignancies refractory to standard therapy or for which no standard of care regimen currently exists.
Part B (dose expansion-NA, EU)
to evaluate the ORR of AZD9150 and AZD5069 both as monotherapy and in combination with MEDI4736 in the second-line treatment of patients with RM-SCCHN. |
Parte A de búsqueda de dosis (sólo EE.UU.)
Determinar las DMT o las dosis recomendadas para la fase de ampliación y determinar los perfiles de seguridad de AZD9150 y AZD5069 en combinación con MEDI4736 en pacientes con tumores sólidos avanzados resistentes al tratamiento de referencia o para los que actualmente no existe un tratamiento de referencia.
Parte B de ampliación (NA, EE.UU.)
Evaluar la tasa de respuesta objetiva de AZD9150 y AZD5069 tanto en monoterapia como administrados en combinación con MEDI4736 en tratamiento de segunda línea en pacientes con CECC recidivante y/o metastásico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A: To assess: Pharmacokinetics (PK) of AZD9150, AZD5069, & MEDI4736, immunogenicity (IM) of MEDI4736 with AZD9150 or AZD5069, IM of AZD9150 with MEDI4736, blood pharmacodynamic (PD) response for AZD9150 & MEDI4736, baseline circulating myeloid-derived suppressor cells (MDSC) & effect of treatment on them, anti-tumor activity of AZD9150 or AZD5069 with MEDI4736
Part B: To assess: safety & tolerability of AZD9150 & AZD5069 alone & with MEDI4736, secondary efficacy measures (disease control rate; overall response duration; progression-free survival; overall survival; proportion of patients alive at 12 months), PK of AZD9150 & AZD5069 alone & with MEDI4736, effect of food on AZD5069 monotherapy PK, urinary PK of AZD9150, PK of MEDI4736 with AZD9150 or AZD5069, IM of MEDI4736 with AZD9150 or AZD5069, IM of AZD9150 alone or with MEDI4736, blood PD response for AZD9150 & MEDI4736, tumor cell PD, baseline circulating MDSC and effect of treatment on them, baseline tumor PD-L1 expression |
Parte A: farmacocinética de AZD9150, AZD5069 y MEDI4736, nmunogenicidad (IM) de MEDI4736 con AZD9150 o AZD5069, IM de AZD9150 con MEDI4736, respuesta farmacodinámica en sangre a AZD9150 y MEDI4736, células mieloides supresoras derivadas de la circulación en el momento basal y el efecto del tratamiento sobre la MDSC en circulación, actividad antineoplásica de AZD9150 o AZD5069 en combinación con MEDI4736.
Parte B: Evaluar: la seguridad y la tolerabilidad de AZD9150 y AZD5069 en monoterapia y administrados en combinación con MEDI4736, las variables secundarias de la eficacia (tasa de beneficio clínico a los 2, 4, 6 y 12 meses; duración de la respuesta global, supervivencia sin progresión (SSP), supervivencia global (SG), y proporción de pacientes vivos a los 12 meses), FC de AZD9150 y AZD5069 en monoterapia y administrados en combinación con MEDI4736, efecto de la alimentación en la FC de AZD5069 administrado en monoterapia, FC en orina de AZD9150, VÉASE CONTINUACION EN EL PROTOCOLO |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Eastern Cooperative Oncology Group performance status score of 0 or 1
-Measurable disease
-Male and female above 18 years
- Undergone ?3 previous regimens of cytoreductive therapies including, but not limited to, platinum-based compounds, taxanes, or 5-fluorouracil.
-Adequate organ and marrow function
-Women of childbearing potential and men who are sexually active with a female partner of childbearing potential must prevent pregnancy and women may not be breast feeding
Additional inclusion criteria for Part A:
-Histological confirmation of a solid malignancy (other than HCC) refractory to standard therapy or for which no standard of care regimen currently exists.
Additional inclusion criteria for Part B:
-Histologically and/or cytologically confirmed SCCHN that is RM and not amendable to curative therapy by surgery or radiation. Squamous cell carcinoma of the head and neck originating from the following sites is eligible: oral cavity, oropharynx, larynx, or hypopharynx.
-Has at least 1 SCCHN tumour lesion (TL) amenable to biopsy and must be medically fit and willing to undergo a biopsy during screening and, unless clinically contraindicated, at the end of Cycle 1.
-Must have failed, refused, or has been found to be ineligible for least 1 prior platinum-based chemotherapy for RM-SCCHN
Additional inclusion criteria for Part B, arms B1 & B2
Has had prior exposure to any anti PD (L)1 antibody |
-Puntuación de 0 a 1 en el estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este.
-tumor mensurable
-mujeres y hombres, deberán tener 18 años o más
-Haberse sometido a ?3 tratamientos citorreductores previos con derivados del platino, taxanos o 5-fluorouracilo, entre otros.
-Funcionamiento orgánico y de la médula ósea adecuado
-Las mujeres fértiles y los hombres sexualmente activos que tengan una pareja fértil debe prevenir el embarazo y las mujeres pueden no estar dando el pecho
Otros criterios de inclusión para la parte A
-Confirmación histológica de un tumor sólido (distinto al CHC) resistente al tratamiento de referencia o para el que no existe un tratamiento de referencia actualmente
Otros criterios de inclusión para la parte B
-CECC confirmado histológica o citológicamente R/M, que no sea operable ni pueda tratarse con radioterapia. Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello en las siguientes localizaciones: cavidad bucal, orofaringe, laringe o hipofaringe.
-Presentar al menos una lesión tumoral (LT) del CECC en la que pueda practicarse una biopsia y estar dispuestos a someterse a una biopsia durante la selección y, a menos que esté clínicamente contraindicado, al final del ciclo 1
-Deberá no haber presentado respuesta, haber rechazado o haber sido considerado no idóneo a al menos 1 tratamiento previo con quimioterapia de derivados del platino
Otros criterios de inclusión para los grupos de tratamiento B1 y B2 de la parte B de ampliación
-Exposición previa a algún anticuerpo anti PD (L)1 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Symptomatic spinal cord compression
-Second malignancy
-Concurrent chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, or biologic or hormonal therapy for cancer
-Ongoing toxicity related to prior treatment and assessed as grade >1 Immune-related adverse events (AEs) while receiving prior immunotherapy (including anti-cytoxic T-lymphocyte-associated protein 4 treatment) and assessed as grade ?3
-Has active or prior documented autoimmune disease within the past 2 years with the exception of vitiligo, Grave?s disease, and/or psoriasis not requiring systemic treatment
-Active or prior documented inflammatory bowel disease
-History of primary immunodeficiency
-Prior organ transplant that requires use of immunosuppressive treatment
-Cardiac conditions that render the patient unsuitable for participation in the study
-Inability to take oral medications and/or has a clinical or radiological diagnosis of bowel obstruction
-History of allergic reactions attributed to the study treatments (AZD9150, AZD5069, or MEDI4736), their compounds, or agents of similar chemical or biologic composition
-Suffers from a comorbidity that in the opinion of the Investigator renders the patient unsuitable for participation in the study
-As judged by the Investigator, any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases such as active bleeding diatheses, or is positive for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), and/or hepatitis C virus (HCV)
-History of tuberculosis
-Condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with the evaluation of the study drugs or the interpretation of patient safety or study results
-Live attenuated vaccine within 28 days before the first dose of study drug
-Judgment by the Investigator that the patient should not participate in the study if the patient is unlikely to comply with study procedures, restrictions, and requirements.
-Patients with brain metastases considered stable may be enrolled into Part A of the study; they are excluded form Part B of the study
-Patients must not be included in the optional genetic research if they have previously received an allogeneic bone marrow transplant or have received non-leukocyte depleted whole blood transfusion(s) within 120 days before the date of the genetic sample collection
Additional exclusion criteria for Part A:
-Patients with clinically active brain metastases (known or suspected) are excluded
unless the brain metastases have been previously treated and are considered stable.
Stable brain metastases are defined as no change on CT scan or magnetic resonance
imaging (MRI) scan for a minimum of 2 months AND no change in steroid dose for
a minimum of 4 weeks, unless change due to intercurrent infection or other acute
event.
- Has had prior exposure to AZD9150, AZD5069, MEDI4736, or any other anti PD (L)1 antibody.
Additional exclusion criteria for Part B:
Patients with brain metastases (known or suspected) are excluded
Additional exclusion criteria Part B: treatment arms B3, B4, B5, and B6
Has had prior exposure to AZD9150, AZD5069, MEDI4736, or any other anti PD (L)1 antibody. |
-Compresión medular a menos que sea asintomática
-un segundo cáncer primario
-Toda quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o tratamiento biológico u hormonal para el cáncer
-Toxicidad en curso relacionada con un tratamiento previo de grado >1
-AA relacionados con el sistema inmunitario durante un tratamiento anterior con inmunoterapia (incluido el tratamiento con anti-CTLA4) valorado como de grado ?3 según los criterios CTCAE del NCI
-Enfermedad autoinmunitaria previa o activa documentada en los últimos 2 años, a excepción del vitiligo, la enfermedad de Graves-Basedow y/o la psoriasis que no precisen de tratamiento sistémico
-Enfermedad intestinal inflamatoria previa o activa documentada
-Antecedentes de inmunodeficiencias primarias
-Trasplante previo de un órgano que precise un tratamiento con inmunodepresores
-Condiciones cardíacas que hacen que el paciente no sea apto para participar en el estudio
-Imposibilidad de tomar fármacos orales y/o diagnóstico radiológico de obstrucción intestinal
-Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a los tratamientos del estudio (AZD9150, AZD5069 o MEDI4736), a sus excipientes o a fármacos de composición química o biológica similar
-Cualquier otra enfermedad o trastorno concomitante que, en opinión del investigador, impida al paciente participar en el estudio
-A juicio del investigador, cualquier indicio de que el paciente sufra una enfermedad grave o que no se haya curado como una diátesis hemorrágica o que presente una infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y/o el virus de la hepatitis C (VHC)
-Antecedentes de tuberculosis
-Cualquier otra enfermedad o trastorno que, en opinión del investigador, pudiera interferir con la evaluación de los fármacos en estudio o con la interpretación de los datos sobre la seguridad del paciente o los resultados del estudio
-Haber recibido vacunas elaboradas con microbios vivos atenuados en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco en estudio
-Si el investigador juzga que el paciente no debería participar en el estudio porque es probable que no cumpla los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio
-Los pacientes con metástasis cerebrales estables podrán incluirse en la parte A del estudio, pero quedarán excluidos de la parte B
-Los pacientes no podrán ser incluidos en la investigación genética opcional si se han sometido anteriormente a un alotrasplante de médula ósea o a una transfusión de sangre desleucocitada en un plazo de 120 días antes de la fecha de la recogida de muestras genéticas
Otros criterios de exclusión para la parte A de aumento escalonado de la dosis
-Los pacientes con metástasis cerebrales clínicamente activas (conocidas o sospechadas) quedan excluidos a menos que las metástasis cerebrales hayan sido previamente tratadas y se consideren estables. Las metástasis cerebrales estables se definen como la ausencia de cambios en la TAC o en la RM (resonancia magnética) durante 2 meses Y ASIMISMO la ausencia de cambios en la dosis de corticoides durante un mínimo de 4 semanas, a menos que el cambio se deba a una infección intercurrente o a otro acontecimiento agudo
-Exposición previa a AZD9150, AZD5069, MEDI4736 o a algún otro anticuerpo anti PD (L)1
Otros criterios de exclusión para la parte B de ampliación
-Los pacientes con metástasis cerebrales (conocidas o sospechadas) quedan excluidos
Otros criterios de exclusión para los grupos de tratamiento B3, B4, B5 y B6 de la parte B de ampliación
-Exposición previa a AZD9150, AZD5069, MEDI4736 o a algún otro anticuerpo anti PD (L)1 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
-MTD or recommended dose for dose expansion
-AEs, SAEs, laboratory evaluations, vital signs, and physical examinations
-Treatment-emergent AEs (TEAEs), SAEs and death(s), graded in accordance with NCI CTCAE v4.03
Part B
-Objective response - defined as a CR or PR according to RECIST version 1.1 |
Parte A:
-DMT o dosis recomendada para la expansión de dosis
-AA, AAG, evaluaciones analíticas, constantes vitales y exploraciones físicas
-AA surgidos durante el tratamiento (AAST), AAG y muerte(s), gradificadas conforme a los CTCAE del NCI v4.03
Parte B:
Respuesta objetiva, definida como RC o RP conforme a los RECIST versión 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A:
-MTD or recommended dose for dose expansion: based on patients completing DLT evaluation period as defined in protocol for each arm.
- Patients are to be followed up for 28 (+7) days after the last dose of study treatment for any new reports of AEs, SAEs. Safety follow-up for IM will continue for all patients treated with MEDI4736 for 90 days after the last dose of MEDI4736 or until the initiation of subsequent anticancer therapy.
Part B:
Tumour assessments to be performed using RECIST 1.1 at screening, Day 15 of Cycle 2, beginning of each subsequent even numbered cycle, and at end of treatment visit. Patients discontuning treatment for reasons other than progressive disease (PD) will continue to undergo assessment every 2 months until PD is noted. |
Parte A:
-DMT o dosis recomendada para la expansión de dosis: basadas en los pacientes que realizaron la evaluación de TLD como se define en el protocolo para cada brazo.
-Los pacientes serán objeto de seguimiento durante 28 (+7) días después de la última dosis del tratamiento del estudio para recoger las nuevas notificaciones de AA, AAG y medicamentos concomitantes. El seguimiento de la seguridad para IM continuará en todos los pacientes que reciban MEDI4736 durante 90 días después de la última dosis de MEDI4736 o hasta el inicio de un tratamiento antineoplásico posterior
Parte B:
-Las evaluaciones del tumor se llevarán a cabo en la selección, el día 15 del ciclo 2 (es decir, al inicio de la semana 7), al inicio de cada ciclo par posterior y en la visita de FT. VÉASE PROTOCOLO |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A & B:
Tumor response by RECIST, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and safety. |
Parte A y B:
Respuesta tumoral por RECIST, farmacocinetica, farmacodinamica y seguridad. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response- Scr, C2D15, even cycles, & EOT. Assessment every 2 months until PD. OS: time from the date of C1D1 until death. AEs- Scr, all clinic visits until 28 days after the last dose. PK (blood)- AZD9150 & AZD5069: lead in, C1D1, C2D1 & Day 1 of all cycles. MEDI4736: C1D1, C2D15, Cycle 4 & all even cycles. 90 days after last dose of MEDI4736 for patients stopping drug. IM for MEDI4736 & AZD9150: C1D1, Cycle 2, & Day 1 of even-numbered cycle & 90 days after last dose of MEDI4736 for patients stopping drug. PD (blood)- STAT3 knockdown: Scr, Day -7; C1D1&8; C2, 2, 4, 5 D1, & EOT. sPD-L1 protein: C1D1; C2D15; & Day 1 of even cycles & 90 days after last dose of MEDI4736 for patients stopping drug. MDSC1&2: Scr, Day -7, C1, 2, 3, 5 D1 & EOT. Tumor STAT3: Baseline & on-treatment biopsies. |
Respuesta- Scr, C2D15, incluso los ciclos, y FT. Evaluación cada 2 meses hasta la PT. SG: el tiempo desde la fecha de C1D1 hasta la muerte. AAs-Scr, todas las visitas hasta 28 días después de la última dosis. PC (sangre) - AZD9150 y AZD5069: conducir en, C1D1, C2D1 & Day 1 de todos los ciclos. MEDI4736: C1D1, C2D15, ciclo 4 y todos los ciclos pares. 90 días después de la última dosis de MEDI4736 para los pacientes que detienen el tratamiento. IM para MEDI4736 y AZD9150: C1D1, Ciclo 2, y el día 1 del ciclo de número par y 90 días después de la última dosis de MEDI4736 para los pacientes que detienen el tratamiento. PT (sangre) - caída STAT3: Scr, Día -7; C1D1 y 8; C2, 2, 4, 5 D1, y FT. proteína SPD-L1: C1D1; C2D15; & Day 1 incluso de ciclos
VÉASE PROTOCOLO |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The trial will end when all patients have been successfully followed up for survival endpoint with the exception of patients who withdraw and go on alternate anti cancer therapy or patients who are lost to follow up. |
| El ensayo terminará cuando todos los pacientes se hayan seguido con éxito hasta el criterio de valoración de supervivencia a excepción de los pacientes que se hayan retirado y seguido una terapia alternativa contra el cáncer alternativo o pacientes que se perdieron durante el seguimiento |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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