| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Part A (US ONLY): advanced solid malignancies
Part B (NA, EU): Recurrent and/or Metastatic Squamous Cell Carcinoma
of the Head and Neck |
Parte A (solo Stati Uniti d'America): tumori maligni solidi in stadio avanzato
Parte B (NA, EU): carcinoma a cellule squamose della testa e del collo metastatico e/o ricorrente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Part A (US ONLY): advanced solid tumor
Part B (NA, EU): Recurrent and/or spreading tumor of Head and Neck |
Parte A (solo Stati Uniti d'America): tumori solidi in stadio avanzato
Parte B (NA, EU): tumore della testa e del collo metastatico e/o ricorrente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A (dose escalation-US ONLY)
To determine the MTDs or recommended doses for dose-expansion and to determine the safety profiles of either AZD9150 or AZD5069 in combination with MEDI4736 and/or MEDI4736/tremelimumab (treme) in patients with advanced solid malignancies refractory to standard therapy or for which no standard of care regimen currently exists.
Part B (dose expansion-NA, EU)
to evaluate the ORR of AZD9150 and AZD5069 both as monotherapy and in combination with MEDI4736 in the first line and second-line treatment of patients with RM-SCCHN. |
Parte A (incremento della dose-solo US)
Determinare le MTD o le dosi raccomandate per l'espansione della dose e i profili di sicurezza sia di AZD9150 sia di AZD5069 in combinazione con MEDI4736 e/o MEDI4736/tremelimumab (treme) in pazienti con tumori maligni solidi in stadio avanzato refrattari alla terapia standard o per i quali attualmente non esiste un regime di cura standard.
Parte B (espansione della dose-NA, EU)
Valutare l'ORR di AZD9150 e AZD5069 sia in monoterapia sia in combinazione con MEDI4736 nel trattamento di prima e seconda linea di pazienti affetti da RM-SCCHN. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A: To assess:
-Pharmacokinetics (PK):AZD9150, AZD5069 & MEDI4736, treme
-Immunogenicity (IM):MEDI4736 or MEDI4736/treme with AZD9150 or AZD5069; AZD9150 with MEDI4736
-Blood pharmacodynamic (PD) response: AZD9150 & MEDI4736
-Baseline circulating myeloid-derived suppressor cells (MDSC) & effect of treatment on them
-Anti-tumor activity of AZD9150 or AZD5069 with MEDI4736 and/or MEDI4736/treme
Part B: refer to the protocol (max. no. of letters reached for the section E.2.2) |
Parte A:
•Valutare la farmacocinetica di AZD9150, AZD5069 e MEDI4736, treme
•Determinare l'immunogenicità (IM) di MEDI4736 o MEDI4736/treme in combinazione
con AZD9150 o AZD5069
•Determinare l'IM di AZD9150 in combinazione con MEDI4736
•Valutare la risposta farmacodinamica nel sangue di AZD9150 e di MEDI4736
•Valutare le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) circolanti al momento iniziale e
l'effetto del trattamento su di esse
•Valutare l'attività antitumorale di AZD9150 o AZD5069 in combinazione con MEDI4736
e/o MEDI4736/treme
Parte B:
Fare riferimento al protocollo (max. numero di caratteri raggiunto per il campo E.2.2) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Eastern Cooperative Oncology Group performance status score of 0 or 1
-Measurable disease
-Male and female above 18 years
- Undergone 1-3 previous regimens (B1-B6) of cytoreductive therapies including, but not limited to, platinum-based compounds, taxanes, or 5-fluorouracil. For patients in Arm B7 no prior systemic treatment should have been received for RM SCCHN
-Adequate organ and marrow function
-Women of childbearing potential and men who are sexually active with a female partner of childbearing potential must prevent pregnancy and women may not be breast feeding
Additional inclusion criteria for Part A:
-Histological confirmation of a solid malignancy (other than HCC) refractory to standard therapy or for which no standard of care regimen currently exists.
Additional inclusion criteria Arm A6 and Arm A7 of Part A:
-Has a histological confirmation of either metastatic breast (ER+ve for Arm A6, 50% ER +ve and 50% HER2+ve metastatic breast cancer patients for Arm A7) or castrate-resistant prostate cancer.
Additional inclusion criteria for Part B:
-Histologically and/or cytologically confirmed SCCHN that is RM and not amendable to curative therapy by surgery or radiation. Squamous cell carcinoma of the head and neck originating from the following sites is eligible: oral cavity, oropharynx, larynx, or hypopharynx.
-Has at least 1 SCCHN tumour lesion (TL) amenable to biopsy and must be medically fit and willing to undergo a biopsy during screening and, unless clinically contraindicated, at the end of Cycle 1.
-Must have failed for least 1 prior platinum-based chemotherapy for RMSCCHN (B1-B6)
-Must have received no prior systemic therapy for RM SCCHN (B7)
Additional inclusion criteria for Part B, arms B1 & B2
-Has had prior exposure to any anti PD (L)1 antibody |
-Punteggio di 0 o 1 Eastern Cooperative Oncology Group performance status
-Patologia misurabile
-Uomini o donne di età superiore ai 18 anni
-Sottoposti a 1-3 precedenti cicli (B1-B6) di terapia citoriduttiva, incluso, a titolo esemplificativo, l’utilizzo di composti del platino, taxani o 5-fluorouracile. I pazienti nel Braccio A7 non devono aver ricevuto alcun trattamento precedente a livello sistemico per RM SCCHN
-Funzionamento adeguato degli organi e del midollo
-Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con partner in età fertile devono prevenire la gravidanza e le donne non devono allattare al seno.
Ulteriori criteri di inclusione per la Parte A:
-Conferma istologica di una patologia maligna consistente (diversa da HCC), refrattaria alla terapia standard o per la quale non esiste, attualmente, alcuna pratica clinica standard.
Ulteriori criteri di inclusione Braccio A6 e Braccio A7 della Parte A:
-Conferma istologica di tumore al seno metastatico (ER+ve per il Braccio A6, 50% ER+ve e 50% HER2+ve per tumore al seno metastatico di pazienti del Braccio 7) o tumore alla prostata castrazione-resistente.
Ulteriori criteri di inclusione per la Parte B:
-Carcinoma a cellule squamose di testa e collo (SCCHN) confermato dopo la diagnostica istologica e/o citologica in stato RM e non migliorabile attraverso chirurgica o radioterapia. Sono accettati casi di carcinoma a cellule squamose di testa e collo originato nei seguenti punti: cavità orale, orofaringe, laringe o ipofaringe.
-Presenza di almeno 1 lesione tumorale SCCHN (TL) da sottoporre a biopsia, idoneità fisica e disponibilità a sottoporsi a una biopsia durante i controlli e, fatte salve controindicazioni cliniche, alla fine del ciclo 1.
-Fallimento di almeno 1 precedente chemioterapia con composti a base di platino per RM SCCHN (B1-B6)
-Nessuna precedente terapia sistemica per RM SCCHN (B7)
Ulteriori criteri di inclusione per la Parte B, braccio B1 e B2:
Esposizione, in precedenza, a qualsiasi anticorpo anti PD (L)1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Symptomatic spinal cord compression
-Second malignancy
-Concurrent chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, or biologic or hormonal therapy for cancer
-Ongoing toxicity related to prior treatment and assessed as grade >1
-Immune-related adverse events (AEs) while receiving prior immunotherapy (including anti-cytoxic T-lymphocyte-associated protein 4 treatment) and assessed as grade =3
-Has active or prior documented autoimmune disease within the past 2 years with the exception of vitiligo, Grave's disease, and/or psoriasis not requiring systemic treatment
-Active or prior documented inflammatory bowel disease
-History of primary immunodeficiency
-Prior organ transplant that requires use of immunosuppressive treatment
-Cardiac conditions that render the patient unsuitable for participation in the study
-Inability to take oral medications and/or has a clinical or radiological diagnosis of bowel obstruction
-History of allergic reactions attributed to the study treatments (AZD9150, AZD5069, or MEDI4736 or treme (Part A)), their compounds, or agents of similar chemical or biologic composition
-Suffers from a comorbidity that in the opinion of the Investigator renders the patient unsuitable for participation in the study
-As judged by the Investigator, any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases such as active bleeding diatheses, or is positive for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), and/or hepatitis C virus (HCV)
-History of tuberculosis
-Condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with the evaluation of the study drugs or the interpretation of patient safety or study results
-Live attenuated vaccine within 28 days before the first dose of study drug
-Judgment by the Investigator that the patient should not participate in the study if the patient is unlikely to comply with study procedures, restrictions, and requirements.
-Patients must not be included in the optional genetic research if they have previously received an allogeneic bone marrow transplant or have received non-leukocyte depleted whole blood transfusion(s) within 120 days before the date of the genetic sample collection
Additional exclusion criteria for Part A:
-Patients with clinically active brain metastases (known or suspected) are excluded unless the brain metastases have been previously treated and are considered stable. Stable brain metastases are defined as no change on CT scan or magnetic resonance imaging (MRI) scan for a minimum of 2 months AND no change in steroid dose for a minimum of 4 weeks, unless change due to intercurrent infection or other acute event.
- Has had prior exposure to AZD9150, AZD5069, MEDI4736, or any other anti PD (L)1 antibody.
Additional exclusion criteria for Part B:
-Patients with brain metastases (known or suspected) are excluded
Additional exclusion criteria Part B: treatment arms B3, B4, B5, B6 and B7
-Has had prior exposure to AZD9150, AZD5069, MEDI4736, or any other anti PD (L)1 antibody. |
-Compressione sintomatica del midollo spinale
-Altra patologia maligna
-Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia e/o terapia antitumorale sperimentale, o terapia ormonale o biologica concomitanti per tumori
-Presenza di tossicità dovuta a trattamenti precedenti e considerata di livello >1
-Eventi avversi immuno-correlati (AE) durante precedenti immunoterapie (incluso il trattamento con proteina 4 associata a linfociti T anti citotossina) e valutati di grado =3
-Presenza di una patologia autoimmune, attiva o passata, documentata, negli ultimi 2 anni ad eccezione di vitiligine, morbo di Graves e/o psoriasi che non richiedano un trattamento sistematico
-Patologie infiammatorie intestinali documentate, attive o passate
-Casi di immunodeficienza primaria
-Trapianti di organi precedenti che richiedono l’utilizzo di trattamenti immunosoppressivi
-Condizioni cardiache che rendono il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio
-Impossibilità di assumere farmaci per via orale e/o diagnosi clinica o radiologica di
occlusione intestinale
-Casi di reazioni allergiche attribuibili ai trattamenti utilizzati nello studio (AZD9150, AZD5069 o MEDI4736 o treme (Parte A)), ai loro composti o ad agenti di composizione chimica o biologica simili
-Casi di comorbidità che, a giudizio dello sperimentatore, rendono il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio
-A discrezione dello sperimentatore, qualsiasi sintomo di malattie sistemiche gravi o non controllate come diatesi emorragica attiva o positività al virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e/o virus dell’epatite C (HCV)
-Casi di tubercolosi
-Condizioni che, a giudizio dello sperimentatore interferirebbero con la valutazione dei farmaci dello studio, con la sicurezza del paziente o con i risultati dello studio
-Assunzione di vaccini vivi attenuati nei 28 giorni precedenti alla prima dose del farmaco in studio
-Valutazione da parte dello sperimentatore sulla partecipazione del paziente allo studio se ritiene probabile l’inosservanza di procedure, restrizioni e requisiti dello studio.
-I pazienti con metastasi cerebrali considerate stabili possono essere arruolati nella Parte A dello studio; saranno esclusi dalla Parte B
-I pazienti non devono essere inclusi nella ricerca genetica opzionale se sono stati precedentemente sottoposti ad un trapianto di midollo osseo allogenico o hanno ricevuto una o più trasfusioni di sangue non deleucocitato nei 120 giorni precedenti la data della raccolta del campione genetico
Ulteriori criteri di esclusione per la Parte A:
-I pazienti con metastasi cerebrali attive (conosciute o sospette) sono esclusi a meno che le metastasi cerebrali siano state precedentemente trattate e siano considerate stabili. Si considerano metastasi cerebrali stabili quelle in cui non siano stati individuati cambiamenti, attraverso TAC o risonanza magnetica (RMI), per un periodo minimo di 2 mesi e non sia stata modificata la dose di steroidi per un minimo di 4 settimane, a meno di cambiamenti dovuti all’infezione in corso o ad altri eventi acuti.
-Siano stati esposti, in precedenza, a AZD9150, AZD5069, MEDI4736 o a qualsiasi altro
anticorpo anti PD (L)1.
Ulteriori criteri di esclusione per la Parte B:
-Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali (conosciute o sospette)
Ulteriori criteri di esclusione della Parte B: bracci di trattamento B3, B4, B5, B6 e B7
-Siano stati esposti, in precedenza, a AZD9150, AZD5069, MEDI4736 o a qualsiasi altro
anticorpo anti PD (L)1. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
-MTD or recommended dose for dose expansion
-AEs, SAEs, laboratory evaluations, vital signs, and physical
examinations
-Treatment-emergent AEs (TEAEs), SAEs and death(s), graded in
accordance with NCI CTCAE v4.03
Part B
-Objective response - defined as a CR or PR according to RECIST version
1.1 |
Parte A:
-MTD o dose consigliata per l’espansione della somministrazione
-AE, SAE, valutazioni di laboratorio, parametri vitali ed esami fisici
-Terapie emergenti degli eventi avversi (TEAE), SAE e decesso(i), valutati in accordo a NCI CTCAE v.4.03
Parte B
-Risposta obiettiva – definita come completa o parziale (CR o PR) in accordo alla versione RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A:
-MTD or recommended dose for dose expansion: based on patients
completing DLT evaluation period as defined in protocol for each arm.
- Patients are to be followed up for 28 (+7) days after the last dose of
study treatment for any new reports of AEs, SAEs. Safety follow-up for
IM will continue for all patients treated with MEDI4736 for 90 days after
the last dose of MEDI4736 or until the initiation of subsequent
anticancer therapy.
Part B: refer to the protocol (max. no. of letters reached for the section E.5.1.1) |
Parte A
-MTD o dose consigliata per l’espansione della somministrazione: basata su pazienti che stanno completando il periodo di valutazione DLT come definito nel protocollo di ogni braccio dello studio.
-I pazienti devono essere monitorati per 28 (+7) giorni dopo l’ultima dose del trattamento in studio per qualsiasi nuovo riporto di AE, SAE. Il follow up di sicurezza per IM continuerà per tutti i pazienti trattati con MEDI4736 per 90 giorni dopo l’ultima dose di MEDI4736 o fino all’inizio della successiva terapia antitumorale.
Parte B:
Fare riferimento al protocollo (max. numero di caratteri raggiunto per il campo E.5.1.1) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A & B:
Tumor response by RECIST, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics (ADAs, STAT3 knockdown Tumor PDL1 expression) and safety. |
Parte A e B:
Risposta al tumore attraverso RECIST, farmacocinetica, farmacodinamica (ADAs, STAT3 knockdown Tumor PDL1 expression) e sicurezza. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Response: Scr,C2D15, every 8 weeks until PD.
OS: from C1D1 until death.
AEs: Scr, all clinic visits until 28 days after last dose.
PK(blood) AZD9150 & AZD5069: lead in, C1D1,C2D1 & D1 of all odd cycles (B8: D1 of C1,2,3,5,6,9,11 and every 6 cycles). MEDI4736: C1D1, C2D15, C4 & all even cycles. 90 days after last dose of MEDI4736 for patients stopping drug.
IM for MEDI4736 & AZD9150: C1D1,C2,D1 of even cycles & 90 days after last dose of MEDI4736 for patients stopping drug.
PD(blood): Scr,Day -7, C1D1&8, D1 of all subsequent cycles,& EOT.
Refer to the protocol (max. no. of letters reached for the section E.5.2.1) |
Risposta: Scr, C2D15, ogni 8 settimane fino a PD.
OS: da C1D1 fino al decesso.
AE: Scr, tutti i controlli clinici fino a 28 giorni dopo l'ultima dose.
PK (sangue) AZD9150 e AZD5069: lead-in, C1D1, C2D1 e D1 di tutti i cicli dispari (B8: D1 di C1,2,3,5,6,9,11 e ogni 6 cicli). MEDI4736: C1D1, C2D15, C4 e tutti i cicli pari. 90 giorni dopo l'ultima dose di MEDI4736 per i pazienti che interrompono l'assunzione del farmaco.
IM per MEDI4736 e AZD9150: C1D1, C2, D1 dei cicli pari e 90 giorni dopo l'ultima dose di MEDI4736 per i pazienti che interrompono l'assunzione del farmaco.
PD (sangue): Scr, Giorno -7, C1D1e8; D1 di tutti i cicli successivi e EOT.
Fare riferimento al protocollo (max. numero di caratteri raggiunto per il campo E.5.2.1) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Anti-tumour Activity of the IMP |
| Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e attività antitumorale preliminare dell'IMP |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| N/A - il campo E.8.1 dovrebbe essere "No" ma, se indicato "No", i campi successivi non risultano mod |
| N/A |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 14 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The global end of trial will be declared as the date of the last patient's 28-day safety follow up visit. |
| La fine globale della sperimentazione sarà dichiarata come la data della visita di controllo di sicurezza a 28 giorni dell'ultimo paziente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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