| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) |
| Carcinoma alla prostata metastatico sensibile agli ormoni |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer which does respond to hormonal treatment |
| Cancro alla prostata che non risponde al trattamento ormonale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority in overall survival of darolutamide (ODM-201) in addition to standard androgen deprivation therapy (ADT) and docetaxel over placebo in addition to standard ADT and docetaxel |
| Dimostrare la superiorità nella sopravvivenza globale (overall survival, OS) di darolutamide (ODM-201) in aggiunta alla terapia di deprivazione androgenica (androgen deprivation therapy, ADT) standard e docetaxel rispetto al placebo in aggiunta ad ADT standard e docetaxel |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Time to castration-resistant prostate cancer
• Time to initiation of subsequent antineoplastic therapy
• Symptomatic skeletal event free survival (SSE-FS)
• Time to first symptomatic skeletal event (SSE)
• Time to initiation of opioid use for =7 consecutive days
• Time to pain progression
• Time to worsening of physical symptoms of disease based on Functional assessment of cancer therapy / National Comprehensive Cancer Network prostate cancer symptom index 17 (NCCN-FACT FPSI-17)
• Safety |
• Tempo trascorso fino al carcinoma prostatico resistente alla castrazione
• Tempo trascorso fino all’avvio della successiva terapia antineoplastica
• Sopravvivenza libera da eventi scheletrici sintomatici (Symptomatic skeletal event free survival, SSE-FS)
• Tempo trascorso fino al primo evento scheletrico sintomatico (SSE)
• Tempo trascorso fino all’avvio dell’uso dell’oppioide per =7 giorni consecutivi
• Tempo trascorso fino alla progressione del dolore
• Tempo trascorso fino al peggioramento dei sintomi fisici della malattia in base al questionario di valutazione funzionale della terapia antitumorale/indice dei sintomi del carcinoma prostatico a 17 voci del National Comprehensive Cancer Network (NCCN-FACT FPSI-17)
• Sicurezza |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent.
2. Males =18 years of age.
3. Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of prostate.
4. Metastatic disease documented either by a positive bone scan, or for soft tissue or visceral metastases, either by contrast-enhanced
abdominal/pelvic/chest computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scan assessed by Investigator and confirmed by central radiology review. Metastatic disease is defined as either malignant lesions in bone scan or measurable lymph nodes above the aortic bifurcation or soft tissue/visceral lesions according to Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1. Lymph nodes are measurable if the short axis diameter is =15 mm, soft tissue/visceral lesions are measurable if the long axis diameter is =10 mm.
• Subjects with regional lymph node metastases only (N1, below the aortic bifurcation) will not be eligible for the study. Only subjects with non-regional lymph node metastases (M1a) and/or bone metastases
(M1b) and/or other sites of metastases with or without bone disease (M1c) will be eligible.
5. Subjects must be candidates for ADT and docetaxel therapy per Investigator's judgment.
6. Started ADT (LHRH agonist/antagonist or orchiectomy) with or without first generation anti-androgen, but no longer than 12 weeks before randomization. For subjects receiving LHRH agonists, treatment in combination with a first generation anti-androgen for at least 4 weeks prior to randomization is recommended. First generation anti-androgen has to be stopped prior to randomization.
7. An Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) of 0 or 1.
8. Blood counts at Screening: hemoglobin =9.0 g/dL, absolute neutrophil count =1.5x109/L, platelet count =100x109/L (subject must not have received any growth factor within 4 weeks or a blood transfusion within 7 days of the hematology laboratory sample obtained at Screening).
9. Screening values of serum alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate transaminase (AST) =1.5 x upper limit of normal (ULN), total bilirubin =ULN, creatinine =2.0 x ULN.
10. Sexually active male subjects must agree to use condoms as an effective barrier method and refrain from sperm donation, and/or their female partners of reproductive potential to use a method of effective
birth control, during the treatment with darolutamide/placebo and for 3 months after treatment with darolutamide/placebo and 6 months after treatment with docetaxel. |
• Consenso informato scritto
• Soggetti di sesso maschile di età =18 anni
• Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente
• Malattia metastatica documentata tramite una scintigrafia ossea positiva, per metastasi del tessuto molle o viscerali, mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) con mezzo di contrasto di addome/pelvi/torace valutata dallo sperimentatore e confermata dall’analisi radiologica centrale. La malattia metastatica è definita come lesioni maligne individuate attraverso scintigrafia ossea o linfonodi misurabili sopra la biforcazione aortica o lesioni del tessuto molle/viscerali in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) 1.1. I linfonodi sono misurabili se il diametro dell’asse corto è =15 mm; le lesioni del tessuto molle/viscerali sono misurabili se il diametro dell’asse lungo è =10 mm.
I soggetti che presentano solo metastasi regionali ai linfonodi (N1, al di sotto della biforcazione aortica) non saranno idonei per lo studio. Saranno idonei solo i soggetti con metastasi non regionali ai linfonodi (M1a) e/o metastasi ossee (M1b) e/o altre sedi di metastasi con o senza malattia ossea (M1c).
• I soggetti devono essere candidati per la terapia a base di ADT e docetaxel a giudizio dello sperimentatore
• ADT avviata (agonista/antagonista dell’LHRH oppure orchiectomia) con o senza antiandrogeni di prima generazione, ma non più di 12 settimane prima della randomizzazione. Per i soggetti che ricevono agonisti dell’LHRH, si raccomanda il trattamento in combinazione con antiandrogeni di prima generazione per almeno 4 settimane prima della randomizzazione. Gli antiandrogeni di prima generazione devono essere interrotti prima della randomizzazione.
• Stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (gruppo orientale cooperativo di oncologia) pari a 0 oppure 1
• Conta ematica allo screening: emoglobina =9,0 g/dl, conta neutrofili assoluta =1,5x109/l, conta piastrinica =100x109/l (il soggetto non deve aver ricevuto alcun fattore di crescita nelle 4 settimane o una trasfusione di sangue nei 7 giorni precedenti il prelievo del campione ottenuto allo screening per gli esami di ematologia di laboratorio)
• Valori allo screening di alanina aminotransferasi sierica e/o aspartato transaminasi =1,5 x limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN), bilirubina totale =ULN, creatinina =2,0 x ULN
• I soggetti di sesso maschile con vita sessuale attiva devono accettare di usare i preservativi come metodo barriera efficace e non donare sperma e/o le loro compagne potenzialmente fertili devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con darolutamide/placebo e per 3 mesi dopo la fine del trattamento con darolutamide/placebo e per 6 mesi dopo il trattamento con docetaxel. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with:
• LHRH agonist/antagonists started more than 12 weeks before
randomization
• Second-generation androgen receptor (AR) inhibitors such as
enzalutamide, ARN-509, darolutamide, other
investigational AR inhibitors
• Cytochrome P 17 enzyme inhibitor such as abiraterone acetate or oral
ketoconazole as antineoplastic treatment for prostate cancer
• Chemotherapy or immunotherapy for prostate cancer prior to
randomization
2. Treatment with radiotherapy (external beam radiation therapy
[EBRT], brachytherapy, or radiopharmaceuticals) within 2 weeks before
randomization.
3. Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes,
or excipients in the formulation of the study drugs.
4. Contraindication to both CT and MRI contrast agent.
5. Had any of the following within 6 months before randomization:
stroke, myocardial infarction, severe/unstable angina pectoris,
coronary/peripheral artery bypass graft, congestive heart failure (New
York Heart Association Class III or IV).
6. Uncontrolled hypertension as indicated by a resting systolic BP =160
mmHg or diastolic BP =100 mmHg despite medical management.
7. Had a prior malignancy. Adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of skin or superficial bladder cancer that has not spread
behind the connective tissue layer (i.e., pTis, pTa, and pT1) is allowed,
as well as any other cancer for which treatment has been completed =5
years before randomization and from which the subject has been
disease-free.
8. A gastrointestinal disorder or procedure which is expected to interfere
significantly with absorption of study drug.
9. An active viral hepatitis, known human immunodeficiency virus
infection with detectable viral load, or chronic liver disease with a need
of treatment.
10. Previous (within 28 days before the start of study drug or 5 half-lives
of the investigational treatment of the previous study, whichever is
longer) or concomitant participation in another clinical study with
investigational medicinal product(s).
11. Any other serious or unstable illness, or medical, social, or
psychological condition, that could jeopardize the safety of the subject
and/or his/her compliance with study procedures, or may interfere with
the subject's participation in the study or evaluation of the study results.
12. Inability to swallow oral medications.
13. Close affiliation with the investigational site (e.g., a close relative of
the Investigator, dependent person [e.g., employee or student of the
investigational site]).
14. Previous assignment to treatment in this study. |
• Previo trattamento con:
o Agonisti/Antagonisti dell’LHRH avviati più di 12 settimane prima della randomizzazione
o Inibitori del recettore androgenico (RA) di seconda generazione, come enzalutamide, ARN-509, darolutamide, altri inibitori di RA sperimentali
o Inibitore dell’enzima citocromo P 17, come abiraterone acetato o Ketoconazolo orale come trattamento antineoplastico per il carcinoma prostatico
o Chemioterapia o immunoterapia per il carcinoma prostatico prima della randomizzazione
• Trattamento con radioterapia (radioterapia a fasci esterni, brachiterapia o radiofarmaci) nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione
Nota ipersensibilità a qualsiasi farmaco dello studio, classe del farmaco dello studio o eccipienti presenti nella formulazione dei farmaci dello studio
• Controindicazione all’agente di contrasto sia della TC sia della RM
• Presenza di uno qualsiasi dei seguenti eventi nei 6 mesi precedenti la randomizzazione: ictus, infarto miocardico, angina pectoris grave/instabile, impianto di bypass arterioso coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association)
• Ipertensione non controllata, come indicata dalla pressione sanguigna (blood pressure, BP) sistolica a riposo =160 mmHg o BP diastolica =100 mmHg nonostante la gestione medica
• Previo tumore maligno. È consentito il carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato o carcinoma della vescica superficiale che non si è diffuso oltre lo strato del tessuto connettivo (ovvero pTis, pTa e pT1), così come qualsiasi altro tumore per il quale il trattamento è stato completato =5 anni prima della randomizzazione e per cui il soggetto risulta libero da malattia
• Procedura o disturbo gastrointestinale che si prevede interferirà in modo significativo con l’assorbimento del farmaco dello studio
• Epatite virale attiva, nota infezione da virus dell’immunodeficienza umana con carico virale rilevabile o epatopatia cronica che richiede un trattamento
• Precedente partecipazione (nei 28 giorni precedenti l’avvio del farmaco dello studio o 5 emivite del trattamento sperimentale del precedente studio, in base a quale periodo è il più lungo) o concomitante a un altro studio clinico con prodotto(i) medicinale(i) sperimentale(i)
• Qualsiasi altra malattia grave o instabile, o condizione medica, sociale o psicologica che può interferire con la sicurezza del soggetto e/o la sua aderenza alle procedure dello studio, o può interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
• Incapacità di ingerire farmaci orali
• Stretta affiliazione con il centro di sperimentazione (ad es. parente stretto dello Sperimentatore, persona dipendente [ad es. dipendente o studente del centro sperimentale])
• Previa assegnazione al trattamento in questo studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival, defined as the time (in days) from date of randomization until death from any cause. |
| Sopravvivenza globale, definita come il tempo (in giorni) dalla data di randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis will be performed when approximately 509 deaths occur in the 2 treatment arms combined. The expected study duration for 509 deaths is approximately 70 months. |
| L’analisi primaria sarà eseguita quando si saranno verificati circa 509 decessi nei 2 bracci di trattamento combinati. La durata prevista dello studio per 509 decessi è di circa 70 mesi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to castration-resistant prostate cancer
• Time to initiation of subsequent antineoplastic therapy
• Symptomatic skeletal event free survival (SSE-FS)
• Time to first symptomatic skeletal event (SSE)
• Time to initiation of opioid use for =7 consecutive days
• Time to pain progression
• Time to worsening of physical symptoms of disease based on NCCNFACT
FPSI-17
• Safety |
• Tempo trascorso fino al carcinoma prostatico resistente alla castrazione
• Tempo trascorso fino all’avvio della successiva terapia antineoplastica
• Sopravvivenza libera da eventi scheletrici sintomatici (Symptomatic skeletal event free survival, SSE-FS)
• Tempo trascorso fino al primo evento scheletrico sintomatico (Symptomatic skeletal event, SSE)
• Tempo trascorso fino all’avvio dell’uso dell’oppioide per =7 giorni consecutivi
• Tempo trascorso fino alla progressione del dolore
• Tempo trascorso fino al peggioramento dei sintomi fisici della malattia in base al questionario di valutazione funzionale della terapia antitumorale/indice dei sintomi del carcinoma prostatico a 17 voci del National Comprehensive Cancer Network (NCCN-FACT FPSI-17)
• Sicurezza |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•Time to PSA progression with serum testosterone being at castrate level <0.50 ng/mL,or the time to progression by soft tissue lesions or time to progression by bone lesions
•Time from randomization to initiation of first subsequent antineoplastic therapy for prostate cancer
•Time from randomization to the first occurrence of SSE or death from any cause
•Time from randomization to the first occurrence of SSE
•Time from date of randomization to the date of first opiate use for =7 consecutive days
•Interval from randomization to the first date a subject experiences a pain progression
•Interval from randomization to the first date a subject experiences an increase in physical symptoms based on the NCCN FACT FPSI 17 questionnaire.
•Refer to protocol section 10.3.3 for safety variables |
• Tempo trascorso alla progressione di PSA con testosterone sierico a livello di castrazione <0.50 ng/mL, o il tempo di progressione di lesioni ai tessuti ossei o molli
• tempo trascorso dalla randomizzazione all'inizio della prima successiva terapia antitumorale per il cancro alla prostata
• tempo trascorso dalla randomizzazione al primo evento scheletrico simpomatico (SSE) o morte per qualsiasi causa
• tempo trascorso dalla randomizzazione al primo evento di SSE
• tempo trascorso dalla data di randomizzazione alla data del primo oppioide per =7 giorni consecutivi
• Intervallo dalla randomizzazione alla prima data in cui un paziente accusa un aumento di sintomi fisici basati sul questionario NCCN-FACT FPSI-17 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Overall survival |
| Sopravvivenza globale |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS
The study will end when all subjects on darolutamide treatment have transitioned into a separate program to continue receiving darolutamide (see protocol Section 8.2) or have discontinued the study for any other reason, and all subjects on placebo have discontinued treatment.
Until transition to the separate program, subjects on darolutamide treatment will continue to follow all the protocol required procedures and visits in the current protocol. |
LVLS - Lo studio terminerà quando tutti i soggetti trattati con darolutamide saranno transitati in un programma separato per continuare a ricevere darolutamide (vedere sezione 8.2 del protocollo) o hanno discontinuato lo studio per ogni altra ragione,e tutti i soggetti con placebo hanno discontinuato il trattamento.
Fino alla transizione al programma separato, i soggetti sotto trattamento con darolutamide continueranno a seguire le procedure richieste e le visite previste nel protocollo attuale. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |
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