Clinical Trial Results:
Phase I/II study of oral administration of S 49076 given in combination with gefitinib in patients with EGFR mutated advanced non-small-cell lung cancer who have progressed after treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitor.
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Summary
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EudraCT number |
2015-002646-31 |
Trial protocol |
ES HU DE |
Global end of trial date |
07 Nov 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Jul 2019
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First version publication date |
18 Jul 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CL1-49076-003
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
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US NCT number |
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WHO universal trial number (UTN) |
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Laboratorios Servier S.L.
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Sponsor organisation address |
Avenida de los Madronos, 33, Madrid, Spain, 28043
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Public contact |
Dpto. Investigación y Desarrollo, Laboratorios Servier S.L., +34 917489014, itziar.fernandezgonzalez@servier.com
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Scientific contact |
Dpto. Investigación y Desarrollo, Laboratorios Servier S.L., +34 917489014, itziar.fernandezgonzalez@servier.com
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Sponsor organisation name |
Institut de Recherches Internationales Servier
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Sponsor organisation address |
50 rue Carnot, Suresnes, France, 92284
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Public contact |
Clinical Studies Department, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 155724366, clinicaltrials@servier.com
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Scientific contact |
Center for Therapeutic Innovation in Oncology, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 155724366, clinicaltrials@servier.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Nov 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
07 Nov 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Nov 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the safety and activity of S49076 in combination with gefitinib in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harbouring activating Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) mutations, who had received clinical benefit and then progressed on an EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) (erlotinib, gefitinib, icotinib, afatinib or dacomitinib).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with Good Practice standards, ethical principles stated in the Declaration of Helsinki and applicable regulatory requirements. After the subject has ended his/her participation in the trial, the investigator provided appropriate medication and/or arranged access to appropriate care for the patient.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Jan 2016
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
9 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Democratic People's Republic of: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 3
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Worldwide total number of subjects |
14
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EEA total number of subjects |
6
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
9
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From 65 to 84 years |
5
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The investigators were specialists in Medical Oncology. | ||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Male/female patients aged ≥18 years with locally advanced or metastatic stage IIIB/IV NSCLC with measurable tumour disease according to RECIST V1.1, having EGFR Mutation without T790M mutation; with AXL overexpression or MET amplification and/or MET overexpression, who had received clinical benefit, and then progressed on one single agent EGFR TKI | ||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Phase I period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
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Arms
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Arm title
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S 49076 | ||||||||||||
Arm description |
Phase I / Dose-escalation part: patients received S49076 dose level of 500 mg or 600 mg in combination with fixed dose (250 mg) of gefitinib, orally once daily (q.d.), on a continuous schedule during 28-day cycles. Cycles were repeated until disease progression, unacceptable toxicity, or investigator's/patient's decision. | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
S 49076
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Investigational medicinal product code |
S 49076
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients took either 5 or 6 tablets of S49076 100 mg once daily on a continuous dosing schedule, during a 28-day cycle.
Patients took one tablet of 250 mg of gefitinib (Non IMP), orally, once daily on a continuous dosing schedule, during a 28-day cycle.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
S 49076
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Reporting group description |
Phase I / Dose-escalation part: patients received S49076 dose level of 500 mg or 600 mg in combination with fixed dose (250 mg) of gefitinib, orally once daily (q.d.), on a continuous schedule during 28-day cycles. Cycles were repeated until disease progression, unacceptable toxicity, or investigator's/patient's decision. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Safety Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Safety Set consisted of 14 patients included in the study and who received at least one dose of S49076 or one dose of gefitinib.
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Subject analysis set title |
DLT Evaluable Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who took at least one dose of S49076 or one dose of gefitinib, and were evaluable for DLT (Dose-Limiting Toxicities) according to the DLT assessment at end of cycle 1.
A patient was not considered evaluable if:
-He/she definitely discontinued during first cycle for a reason other than DLT or
-He/she did not undergo a DLT assessment at the start of cycle 2 or
-He/she did not receive at least 85% (24 doses over 28) of S49076 doses, unless treatment was stopped for a DLT.
-He/she did not receive at least 85% (24 doses over 28) of gefitinib doses, unless treatment was stopped for a DLT.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
S 49076
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Reporting group description |
Phase I / Dose-escalation part: patients received S49076 dose level of 500 mg or 600 mg in combination with fixed dose (250 mg) of gefitinib, orally once daily (q.d.), on a continuous schedule during 28-day cycles. Cycles were repeated until disease progression, unacceptable toxicity, or investigator's/patient's decision. | ||
Subject analysis set title |
Safety Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The Safety Set consisted of 14 patients included in the study and who received at least one dose of S49076 or one dose of gefitinib.
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Subject analysis set title |
DLT Evaluable Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients who took at least one dose of S49076 or one dose of gefitinib, and were evaluable for DLT (Dose-Limiting Toxicities) according to the DLT assessment at end of cycle 1.
A patient was not considered evaluable if:
-He/she definitely discontinued during first cycle for a reason other than DLT or
-He/she did not undergo a DLT assessment at the start of cycle 2 or
-He/she did not receive at least 85% (24 doses over 28) of S49076 doses, unless treatment was stopped for a DLT.
-He/she did not receive at least 85% (24 doses over 28) of gefitinib doses, unless treatment was stopped for a DLT.
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End point title |
Recommended Phase II Dose (RP2D) [1] | ||||||
End point description |
During the dose-escalation (Phase I of the study), two S49076 dose levels were tested in combination with fixed dose gefitinib : 500 mg and 600 mg once daily. DLT was assessed during cycle 1 according to a modified version of Continual Reassessment Method and stopping rules. One DLT at 600 mg (oral mucositis grade 3) was observed in the second cohort including 4 patients. At the end of dose escalation, no Maximum Tolerated Dose was reached, and the RP2D was defined as 600 mg once daily in combination with 250mg once daily of gefitinib.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
See the section description
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses required for this end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Emergent adverse events on treatment were defined as adverse events which occured or worsen (in terms of severity) or became serious between the first S49076 or Gefitinib intake date and the last S49076 / Gefitinib intake date +28 days
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
500 mg Group
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Reporting group description |
Phase I / Dose-escalation part: patients received fixed dose (250 mg) of gefitinib and S 49076 dose level of 500 mg orally once daily (q.d.), on a continuous schedule during 28-day cycles. Cycles were repeated until disease progression, unacceptable toxicity, or investigator's/patient's decision. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
600 mg Group
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Reporting group description |
Phase I / Dose-escalation part: patients received fixed dose (250 mg) of gefitinib and S 49076 dose level of 600 mg orally once daily (q.d.), on a continuous schedule during 28-day cycles. Cycles were repeated until disease progression, unacceptable toxicity, or investigator's/patient's decision. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
All patients
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Reporting group description |
Phase I / Dose-escalation part: patients received fixed dose (250 mg) of gefitinib and S 49076 (dose level of 500 mg or 600 mg) orally once daily (q.d.), on a continuous schedule during 28-day cycles. Cycles were repeated until disease progression, unacceptable toxicity, or investigator's/patient's decision. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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17 Nov 2015 |
Update to the list of treatments prohibited and non-inclusion criteria (related to Investigator Brochure version 5): rosuvastatin is contraindicated.
Addition of a new country (Japan) and new centres in the phase I part of the study
Corrections of inconsistencies and clarifications
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27 Jan 2016 |
Concerned Japan : update related to Pharmaceuticals and Medical Devices Agency request. |
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19 Apr 2017 |
Dacomitinib allowed as previous line.
Palliative radiotherapy allowed up to 1 week prior to inclusion.
A 2-week time window added between biopsy collection and inclusion.
Clarification on the reporting of adverse events possibly related to disease progression.
The period for LVEF reassessment in case of asymptomatic decreased has been lengthened from 2 to 3 weeks in case of relative LVEF decrease ≥10 units from baseline or absolute LVEF ≥40% and <50%.
Addition of herbal product as a prohibited concomitant treatment. |
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04 Jun 2018 |
Update of the list of prohibited treatments and non-inclusion criteria |
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23 Aug 2018 |
Definition of the end of the study and cancellation of the follow-up period
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| None reported | |||||||
