E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Atopic dermatitis |
Dermatitis atópica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Atopic dermatitis / Eczema |
Dermatitis atópica / Eczema |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10003639 |
E.1.2 | Term | Atopic dermatitis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of 2 dose regimens of dupilumab compared to placebo, administered with concomitant topical corticosteroids (TCS), in adult patients with severe AD who are not adequately controlled with, or are intolerant to, oral CSA, or when this treatment is currently not medically advisable. |
Evaluar la eficacia de 2 pautas posológicas de dupilumab en comparación con placebo, administrado con corticoesteroides tópicos (CeT) concomitantes en pacientes adultos con DA grave que no están adecuadamente controlados con o que no toleran la CsA por vía oral, o cuando este tratamiento no aconsejable desde el punto de vista médico en ese momento. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the safety and tolerability of 2 dose regimens of dupilumab compared to placebo, administered with concomitant TCS, in adult patients with severe AD who are not adequately controlled with, or are intolerant to, oral CSA, or when this treatment is currently not medically advisable. |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de 2 pautas posológicas de dupilumab en comparación con placebo, administrado de forma concomitante con CeT en pacientes adultos con DA grave que no están adecuadamente controlados con la CsA, o que no toleran la CsA, por vía oral, o cuando este tratamiento no es aconsejable desde el punto de vista médico en ese momento. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, 18 years or older 2. Severe, Chronic AD, (according to American Academy of Dermatology Consensus Criteria [Eichenfield 2014]) 3. EASI score ?20 at the screening and baseline visits 4. IGA score ?3 (on the 0 to 4 IGA scale) at the screening and baseline visits 5. ?10% body surface area (BSA) of AD involvement at the screening and baseline visits 6. Documented recent history (within 6 months before the screening visit) of inadequate response to treatment with TCS 7. Have applied a stable dose of topical emollient (moisturizer) twice daily for at least the 7 consecutive days immediately before the baseline visit 8. Documented history by a physician of either: A. No prior CSA exposure and not currently a candidate for CSA treatment due to: ? medical contraindications (eg, uncontrolled hypertension on medication), or ? use of prohibited concomitant medications (eg, statins, digoxin, macrolide ? antibiotics, barbiturates, anti-seizure, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, ? diuretics, angiotensin-converting-enzyme inhibitors, St John?s Wort, etc), or ? increased susceptibility to CSA-induced renal damage (elevated creatinine) and ? liver damage (elevated function tests), or ? increased risk of serious infections, or ? hypersensitivity to CSA active substance or excipients, OR B. Previously exposed to CSA, and CSA treatment should not be continued or restarted due to: ? intolerance and/or unacceptable toxicity (eg, elevated creatinine, elevated liver function tests, uncontrolled hypertension, paraesthesia, headache, nausea, hypertrichosis, etc), or ? inadequate response to CSA (defined as flare of AD on CSA tapering after a maximum of 6 weeks of high dose [5 mg/kg/day] to maintenance dose [2 to 3 mg/kg/day] or a flare after a minimum of 3 months on maintenance dose). Flare is defined as increase in signs and/or symptoms leading to escalation of therapy, which can be an increase in dose, a switch to a higher-potency class of TCS, or the start of another systemic non-steroidal immunosuppressive drug. Or ? requirement for CSA at doses >5 mg/kg/day, or duration beyond those specified in the prescribing information (>1 year). |
1. Varón o mujer de edad igual o superior a 18 años. 2. DA crónica grave, según los criterios de consenso de la Academia Estadounidense de Dermatología (American Academy of Dermatology[Eichenfield 2014]). 3. Puntuación del índice de gravedad y área del eccema (EASI) ?20 en las visitas de selección e inicial. 4. Puntuación EGI ?3 (en la escala EGI de 0 a 4) en las visitas de selección e inicial. 5. Afectación de DA en las visitas de selección e inicial ?10% del área de superficie corporal (ASC). 6. Antecedentes recientes documentados (en los 6 meses anteriores a la visita de selección) de respuesta inadecuada al tratamiento con CeT. 7. Haber aplicado una dosis estable de un emoliente (hidratante) tópico 2 veces al día como mínimo 7 días consecutivos inmediatamente antes de la visita inicial. 8. Antecedentes documentados por un médico de: A. No haber estado expuesto previamente a CsA y no ser en ese momento candidato al tratamiento con CsA debido a: - Contraindicaciones médicas (p. ej., hipertensión no controlada con medicación), o - uso de medicaciones concomitantes prohibidas (p. ej., estatinas, digoxina, antibióticos macrólidos, barbitúricos, anticonvulsivantes, antiinflamatorios no esteroideos, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, hipérico, etc.), o - aumento de la sensibilidad a lesión renal inducida por CsA (creatinina elevada) y a lesión hepática (pruebas de función hepática elevadas), o - riesgo incrementado de infecciones graves, o - hipersensibilidad al principio activo de CsA o a alguno de sus excipientes, o O B. Haber estado expuesto previamente a CsA, y el tratamiento con CsA no debería continuarse ni volverse a iniciar debido a: - intolerancia y/o toxicidad inaceptable (p. ej., creatinina elevada, pruebas de función hepática elevadas, hipertensión no controlada, parestesias, cefalea, náuseas, hipertricosis, etc.), o - respuesta inadecuada a la CsA (definida como una reagudización de la DA al disminuir progresivamente la CsA tras un máximo de 6 semanas de dosis alta [5 mg/kg/día] a la dosis de mantenimiento [2 a 3 mg/kg/día] o una reagudización tras un mínimo de 3 meses con la dosis de mantenimiento). Una reagudización se define como un aumento de los signos y/o síntomas que origina un aumento gradual del tratamiento, que puede consistir en un aumento de la dosis, un cambio a una clase más potente de CeT, o el inicio de otro fármaco inmunosupresor no esteroideo sistémico. O - necesidad de CsA en dosis >5 mg/kg/día o duración superior a la especificada en la información de la ficha técnica (>1 año). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in a prior dupilumab clinical study 2. Treatment with an investigational drug within 8 weeks or within 5 half-lives (if known), whichever is longer, before the screening visit 3. Hypersensitivity and/or intolerance to corticosteroids or to any other ingredients contained in the TCS product used in the study 4. Systemic CSA, systemic corticosteroids, or phototherapy within 4 weeks prior to screening, and azathioprine (AZA), methotrexate (MTX), mycophenolate mofetil (MMF), or Janus kinase (JAK) inhibitors within 8 weeks prior to screening 5. Treatment with TCI within 1 week before the screening visit 6. Treatment with biologics as follows: ? Any cell-depleting agents including but not limited to rituximab: within 6 months before the screening visit, or until lymphocyte count returns to normal, whichever is longer ? Other biologics: within 5 half-lives (if known) or 16 weeks prior to the screening visit, whichever is longer 7. Regular use (more than 2 visits per week) of a tanning booth/parlor within 4 weeks of the screening visit 8. Treatment with a live (attenuated) vaccine within 12 weeks before the screening 9. Active chronic or acute infection requiring treatment with systemic antibiotics, antivirals, antiparasitics, antiprotozoals, or antifungals within 2 weeks before the screening or superficial skin infections within 1 week before the screening visit. NOTE: patients may be rescreened no sooner than 2 weeks after infection resolves. 10. Known or suspected history of immunosuppression, including history of invasive opportunistic infections (eg, tuberculosis [TB], histoplasmosis, Listeriosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, aspergillosis) despite infection resolution; or unusually frequent, recurrent, or prolonged infections, per investigator judgment 11. Presence of any 1 of the following TB criteria: a. A positive tuberculin skin test at the screening visit b. A positive blood QuantiFERON®-TB or T-Spot test at the screening visit c. Chest x-ray (posterior-anterior and lateral views) at screening or within 3 months before the screening visit (radiology report must be available) with results consistent with prior TB infection (including but not limited to apical scarring, apical fibrosis, or multiple calcified granuloma). This does not include non-caseating granulomata. NOTE: Any of these 3 TB tests will be performed on a country-by-country basis according to local guidelines only if required by regulatory authorities or ethics boards. 12. History of human immunodeficiency virus (HIV) infection or positive HIV serology at screening 13. Positive hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B core antibody (HBc Ab), or hepatitis C antibody (HCV Ab) at the screening visit |
1. Participación en un estudio clínico de dupilumab anterior 2. Tratamiento con un fármaco en investigación en las 8 semanas o 5 semividas (si se conoce), lo que sea más prolongado, antes de la selección 3. Hipersensibilidad y/o intolerancia a los corticoesteroides o a cualquiera de los demás ingredientes que contiene el producto de CeT usado en el estudio 4. Tratamiento sistémico con CsA, corticoesteroides sistémicos o fototerapia en las 4 semanas anteriores a la selección, y azatioprina (AZA), metotrexato (MTX), micofenolato mofetilo (MMF), o inhibidores de la janocinasa (JAK) en el plazo de las 8 semanas anteriores a la selección 5. Tratamiento con un ICT en la semana anterior a la visita de selección 6. Tratamiento con los agentes biológicos que siguen: ? Cualquier fármaco que produzca reducción celular incluido, entre otros, rituximab: en los 6 meses anteriores a la visita de selección, o hasta que el recuento de linfocitos vuelva a la normalidad, lo que sea más prolongado ? Otros fármacos biológicos: en el plazo de 5 semividas (si se conoce) o 16 semanas previas a la visita de selección, lo que sea más prolongado 7. Uso regular (más de 2 visitas por semana) de una cabina/centro de bronceado en las 4 semanas previas a la visita de selección 8. Tratamiento con una vacuna de microorganismos vivos (atenuados) en las 12 semanas antes de la visita de selección 9. Infección aguda o crónica activa que requiera tratamiento con antibióticos, antivíricos, antiparasitarios, antiprotozoarios, o antifúngicos sistémicos en las 2 semanas anteriores a la visita de selección, o infecciones cutáneas superficiales en el plazo de 1 semana antes de la visita de selección NOTA: los pacientes pueden repetir la selección como muy temprano 2 semanas después de que se resuelva la infección 10. Antecedentes conocidos o sospecha de inmunosupresión, incluidos antecedentes de infecciones oportunistas invasivas (p. ej., tuberculosis [TB], histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, neumocistosis, aspergilosis) a pesar de la resolución de la infección; o infecciones recurrentes o inusualmente frecuentes, o infecciones prolongadas, según el juicio del investigador 11. Presencia de cualquiera de los criterios de TB que siguen: a. Una prueba cutánea de la tuberculina positiva en la visita de selección b. Una prueba en sangre de QuantiFERON®-TB o prueba T-Spot positivas en la visita de selección c. Radiografía de tórax (proyección posteroanterior y lateral) en la selección o en los 3 meses anteriores a la visita de selección (el informe de radiología debe estar disponible) con resultados coherentes con una infección de TB previa (incluidos, entre otros, cicatrización apical, fibrosis apical o granulomas calcificados múltiples). Esto no incluye granulomas no caseificantes. NOTA: se llevará a cabo una de estas 3 pruebas de la TB dependiendo del país y según las directrices locales solo si así lo exigen las autoridades reguladoras o comités de ética. 12. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o serología positiva para el VIH en la selección 13. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (Anti-HBc) o anticuerpos de la hepatitis C (anti-VHC) positivos en la visita de selección. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint in the study is the proportion of patients with EASI 75 (?75% improvement from baseline) at week 16 |
El criterio de valoración principal del estudio es la proporción de pacientes con EASI de 75 (mejoría ?75% desde el valor inicial) en la semana 16. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At week 16. |
En la semana 16 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are:
Efficacy - Proportion of patients with EASI 75 (?75% improvement from baseline) at week 16 for patients with prior CSA use - Proportion of patients with IGA 0 or 1 (on the 0 to 4 IGA scale) and a reduction from baseline of ?2 points at week 16 - Percent change from baseline to week 16 in the pruritus NRS - Percent change from baseline to week 16 in the SCORAD - Change in Quality of Life Measures
Safety and Tolerability - Incidence of treatment-emergent serious adverse events (TESAEs) from baseline through the on-treatment period - Overall incidence of TEAEs from baseline through the on-treatment period |
Los criterios de valoración secundarios son:
Eficacia ? Proporción de pacientes con un EASI 75 (mejoría ?75% desde el inicio) en la semana 16 para los pacientes con uso previo de CsA ? Proporción de pacientes con una EGI de 0 o 1 (en una escala de 5 puntos) y una reducción ?2 puntos desde el inicio en la semana 16 ? Cambio porcentual en la escala EVN del prurito desde el inicio hasta la semana 16 ? Cambio porcentual en el índice SCORAD desde el inicio hasta la semana 16 ? Cambios en la Calidad de Vida.
Seguridad y tolerabilidad ? Incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) desde el inicio del estudio y durante el periodo de tratamiento ? Incidencia general de AAST desde el inicio del estudio y durante el periodo de tratamiento |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 107 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
France |
Germany |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit last subject |
Última visita último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |