| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory metastatic gastric cancer |
| CÁNCER GÁSTRICO METASTÁSICO RESISTENTE |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic gastric cancer refractory to treatment |
| CÁNCER GÁSTRICO METASTÁSICO RESISTENTE A LOS TRATAMIENTOS DE REFERENCIA |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007050 |
| E.1.2 | Term | Cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Overall survival (OS) |
| ? Supervivencia global |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Progression-free survival (PFS) based on Investigator assessment of radiologic images
? Safety and tolerability
? Overall response rate (ORR)
? Disease control rate (DCR)
? Time to deterioration of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status to score of 2 or higher
? Quality of life (QoL) (EORTC QLQ-C30 and QLQ-STO22) |
? Supervivencia sin progresión (SSP), según la evaluación del investigador de las imágenes radiológicas
? Seguridad y tolerabilidad
? Tasa de respuesta global (TRG)
? Tasa de control de la enfermedad (TCE)
? Tiempo hasta el deterioro del estado general a una puntuación de 2 o superior según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)
? Calidad de vida (CdV) (QLQ-C30 y QLQ-STO22 de la EORTC) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment in this
study:
1. Has provided written informed consent.
2. Has histologically confirmed non-resectable, metastatic gastric adenocarcinoma including adenocarcinoma of the gastroesophageal (GE) junction as defined by the American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging classification (7th ed., 2010). Documentation of histology of the tumor (primary or metastasis) will be required prior to enrollment. Gastroesophageal junction involvement must be documented by endoscopic, radiologic, surgical or pathology report.
3. Has previously received at least 2 prior regimens (at least 1 cycle per regimen) for advanced disease and were refractory to or unable to tolerate their last prior therapy:
a. Prior regimens must have included a fluoropyrimidine, platinum, and either a taxaneand/ or irinotecan-containing regimen; patients whose tumors are HER2-neu-positive (HER2+) must have received prior anti-HER2+ therapy if available.
b. Patients have progressed based on imaging during or within 3 months of the last administration of their last prior regimen.
c. Patients who have withdrawn from their last prior regimen due to unacceptable toxicity warranting discontinuation of treatment and precluding retreatment with the same agent prior to progression of disease will also be eligible to enter the study.
d. Patients who have received postoperative adjuvant chemotherapy and radiotherapy, and had recurrence during or within 6 months of completion of the adjuvant chemotherapy are allowed to count the adjuvant therapy as one prior regimen for advanced disease. Patients who have received pre- and post-operative adjuvant chemotherapy, and had recurrence during or within 6 months of completion of the adjuvant chemotherapy are allowed to count the adjuvant therapy as one prior regimen only if the same regimen was administered both pre- and post-operatively.
4. Has measureable or nonmeasurable disease as defined by RECIST 1.1 criteria.
5. Is able to take medications orally (ie, study drug must not be administered via a feeding tube).
6. Is ?18 years of age (?20 years for patients in Japan).
7. Has an ECOG performance status of 0 or 1 at time of randomisation
8. Has adequate organ function as defined by the following criteria:
a. Absolute neutrophil count (ANC) of ?1,500/mm3 (ie, ?1.5 × 10(9)/L by International Units [IU]).
b. Platelet count ?100,000/mm3 (IU: ?100 × 10(9)/L).
c. Hemoglobin value of ?9.0 g/dL prior to randomization based on measurements obtained 2 weeks or more after last transfusion received.
d. Aspartate aminotransferase (AST; SGOT) and alanine aminotransferase (ALT; SGPT) ?3.0 × upper limit of normal (ULN); if liver function abnormalities are due to underlying liver metastasis, AST (SGOT) and ALT (SGPT) ?5 × ULN.
e. Total serum bilirubin of ?1.5 × ULN (except for Grade 1 hyperbilirubinemia due solely to a medical diagnosis of Gilbert's syndrome).
f. Serum creatinine ?1.5 mg/dL.
9. Is willing and able to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures.
10. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test (urine or serum) within 7 days prior to starting the study drug. Both males and females must agree to use effective birth control during the study (prior to the first dose and for 6 months after the last dose) if conception is possible during this interval. Female patients are considered to not be of childbearing potential if they have a history of tubal ligation or hysterectomy or are post-menopausal with a minimum of 1 year without menses. For both males and females, definitions of contraceptive methods considered effective, and frequency of pregnancy testing for this protocol should be consistent with local laws and regulations. |
Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para ser aptos para su reclutamiento en el estudio:
1. Haber otorgado su consentimiento informado por escrito.
2. Presentar adenocarcinoma gástrico metastásico no resecable, confirmado histológicamente, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (GE), según lo definido mediante la clasificación por estadios (7a ed., 2010) del Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (American Joint Committee on Cancer, AJCC). La documentación de la histología del tumor (primario o metástasis) se requerirá antes del reclutamiento. La afectación de la unión GE debe estar documentada mediante un informe de endoscopía, radiología, cirugía o patología.
3. Haber recibido previamente al menos 2 pautas anteriores (al menos 1 ciclo por pauta) para la enfermedad avanzada y ser resistente a, o incapaz de tolerar, su último tratamiento previo:
a. Las pautas anteriores deben haber incluido una pauta con fluoropirimidina, platino y o bien taxanos y/o irinotecán; los pacientes cuyos tumores son HER2-neu positivos (HER2+) deben haber recibido un tratamiento previo anti-HER2+, si está disponible.
b. Los pacientes han progresado según pruebas de imagen durante la última administración de su última pauta previa o en los 3 meses siguientes a la misma.
c. Los pacientes que se han retirado de la última pauta previa debido a una toxicidad inaceptable que justificó la interrupción del tratamiento e impidió volver a tratarlos con el mismo fármaco antes de la progresión de la enfermedad también serán aptos para su inclusión en el estudio.
d. Se permite que los pacientes que hayan recibido quimioterapia y radioterapia adyuvante posoperatorias y que hayan experimentado una recidiva durante la quimioterapia complementaria, o en los 6 meses tras la finalización de la misma, cuenten el tratamiento adyuvante como una pauta previa para la enfermedad avanzada. Se permite que los pacientes que han recibido quimioterapia adyuvante preoperatoria y posoperatoria y que presentaron recidiva durante la quimioterapia adyuvante, o en los 6 meses tras la finalización de la misma, cuenten el tratamiento adyuvante como una pauta previa solo si se administró la misma pauta tanto de forma preoperatoria como posoperatoria.
4. Presentar enfermedad medible o no medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1.
5. Ser capaz de tomar medicamentos por vía oral (es decir, el fármaco del estudio no debe administrarse a través de una sonda de alimentación).
6. Ser ?18 años de edad (?20 años en el caso de los pacientes en Japón).
7. Tener un estado general ECOG de 0 o 1 (véase el Apéndice A) en el momento de la aleatorización.
8. Tener una función orgánica adecuada según lo definido por los siguientes criterios:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de ?1500/mm3 (es decir, ?1,5 x 109/l según las unidades internacionales [UI]).
b. Recuento de plaquetas ?100 000/mm3 (UI: ?100 x 109/l).
c. Valor de hemoglobina de ?9,0 g/dl antes de la aleatorización según las medidas obtenidas 2 semanas o más después de la última transfusión recibida.
d. Aspartato aminotransferasa (AST; SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT; SGPT) ?3,0 x límite superior de la normalidad (LSN); si las anomalías de la función hepática se deben a la metástasis hepática subyacente, AST (SGOT) y ALT (SGPT) ?5 x LSN.
e. Bilirrubina sérica total de ?1,5 x LSN (a excepción de una hiperbilirrubinemia de grado 1 que se debe únicamente a un diagnóstico médico de síndrome de Gilbert).
f. Creatinina sérica ?1,5 mg/dl.
9. Estar dispuesto a, y ser capaz de, cumplir las visitas programadas, los planes de tratamiento, los análisis de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (orina o suero) realizada en los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Tanto los hombres como las mujeres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio (antes de la primera dosis y durante 6 meses después de la última dosis) si es posible concebir durante este intervalo. Se considera que las pacientes no están en edad fértil si tienen antecedentes de ligadura de trompas o de histerectomía o son posmenopáusicas sin menstruación durante un año, como mínimo. Tanto para los hombres como las mujeres, las definiciones de los métodos anticonceptivos que se consideran eficaces y la frecuencia de las pruebas de embarazo en este protocolo deben ser coherentes con las leyes y los reglamentos locales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclude a patient from this study if any of the following conditions are observed:
1. Has a serious illness or medical condition(s) including, but not limited to the following:
a. Other concurrently active malignancies excluding malignancies that are disease free for more than 5 years or carcinoma-in-situ deemed cured by adequate treatment.
b. Known brain metastasis or leptomeningeal metastasis.
c. Active infection (ie, body temperature ?38°C due to infection) including active or unresolved pneumonia/pneumonitis.
d. Intestinal obstruction, pulmonary fibrosis, renal failure, liver failure, or cerebrovascular disorder.
e. Uncontrolled diabetes.
f. Myocardial infarction within 12 months prior to randomization, severe/unstable angina, symptomatic congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) class III or IV
g. Gastrointestinal hemorrhage (Grade ?3) within 2 weeks prior to randomization.
h. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness, or chronic or acute hepatitis B or hepatitis C.
i. Patients with autoimmune disorders or history of organ transplantation who require immunosuppressive therapy.
j. Psychiatric disease that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results.
2. Has had treatment with any of the following within the specified time frame prior to randomization:
a. Major surgery within prior 4 weeks (the surgical incision should be fully healed prior to study drug administration).
b. Any anticancer therapy within prior 3 weeks.
c. Extended field radiation within prior 4 weeks or limited field radiation within prior 2 weeks.
d. Any investigational drug/device received within prior 4 weeks.
3. Has previously received TAS-102.
4. Has unresolved toxicity of greater than or equal to CTCAE Grade 2 attributed to any prior therapies (excluding anemia, alopecia, skin pigmentation, and platinum-induced neurotoxicity).
5. Is a pregnant or lactating female.
6. Is inappropriate for entry into this study in the judgment of the Investigator. |
Se excluirá a los pacientes de este estudio si se observa alguna de las siguientes condiciones:
1. Presentan una enfermedad o afección médica grave, incluido, entre otros, lo siguiente:
a. Otros tumores malignos simultáneamente activos, excluidos los tumores malignos que no presentan enfermedad durante más de 5 años o el carcinoma in situ considerado como curado con un tratamiento adecuado.
b. Metástasis cerebral o metástasis leptomeníngea conocida.
c. Infección activa (es decir, temperatura corporal ?38 °C debido a una infección), incluida una neumonía/neumonitis activa o sin resolver.
d. Obstrucción intestinal, fibrosis pulmonar, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, o trastorno cerebrovascular.
e. Diabetes no controlada.
f. Infarto de miocardio durante los 12 meses anteriores a la aleatorización, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV según la Asociación Cardíaca de Nueva York (New York Heart Association, NYHA) (véase el Apéndice B).
g. Hemorragia gastrointestinal (grado ?3) durante las 2 semanas antes de la aleatorización.
h. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o hepatitis B o hepatitis C crónica o aguda.
i. Pacientes con trastornos autoinmunitarios o antecedentes de trasplante de órganos que requieran tratamiento inmunodepresor.
j. Enfermedad psiquiátrica que puede aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
2. Haber tenido un tratamiento con alguno de los siguientes dentro del periodo de tiempo especificado antes de la aleatorización:
a. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores (la incisión quirúrgica debe haber curado completamente antes de la administración del fármaco del estudio).
b. Cualquier tratamiento contra el cáncer durante las 3 semanas previas.
c. Radiación de campo extendido en las 4 semanas anteriores o radiación de campo limitado en las 2 semanas previas.
d. Cualquier fármaco o dispositivo en investigación recibido en las 4 semanas anteriores.
3. Haber recibido previamente TAS-102.
4. Tener una toxicidad no resuelta superior o igual a un grado 2 de los CTCAE atribuida a algún tratamiento anterior (con exclusión de anemia, alopecia, pigmentación de la piel y neurotoxicidad inducida por platino).
5. Ser una mujer embarazada o en período de lactancia.
6. No ser apropiado para participar en este estudio, a juicio del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint: Overall Survival
Survival is the primary endpoint of this study and is defined as the time from the date of randomization to the death date. In the absence of death confirmation or for patients alive as of the OS cut-off date, survival time will be censored at the date of last study follow-up, or the cutoff date, whichever is earlier. |
Criterio de valoración principal de la eficacia: supervivencia global
La supervivencia es el criterio de valoración principal de este estudio y se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte. A falta de confirmación de la muerte o en el caso de pacientes vivos a fecha del corte de datos de la SG, se censurará el tiempo de supervivencia en la fecha del último seguimiento del estudio o en la fecha de corte, lo que ocurra primero. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The OS cut-off date used for the primary analysis will be based on the date of the 384th death in the study. With the OS cut-off date being event driven, for operational efficiency, the cut-off date for all other study endpoints will be fixed at close proximity of the OS cut-off date, when the milestone is nearing completion. |
| La fecha de corte de la SG utilizada en el análisis principal se basará en la fecha de la muerte número 384 en el estudio. Con la fecha de corte de la SG dirigida por los acontecimientos, para la eficiencia operativa, la fecha de corte para todos los demás criterios de valoración del estudio se fijará cerca de la fecha de corte de la SG, cuando el objetivo esté a punto de completarse. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoint - PFS
Progression free survival is defined as the time from the date of randomization until the date of the investigator-assessed radiological disease progression or death due to any cause. Patients who are alive with no disease progression as of the analysis cut-off date will be censored at the date of the last tumor assessment. Patients who receive non-study cancer treatment before disease progression, or patients with clinical but not radiologic evidence of progression will be censored at the date of the last evaluable tumor assessment before the non-study cancer treatment
is initiated. |
Criterio de valoración secundario clave de la eficacia: SSP
La SSP se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la progresión radiológica de la enfermedad evaluada por el investigador o la muerte por cualquier causa. Los pacientes que estén vivos sin progresión de la enfermedad en la fecha del análisis de corte se censurarán en la fecha de la última evaluación del tumor. Los pacientes que reciban tratamiento contra el cáncer no propio del estudio antes de la progresión de la enfermedad, o los pacientes con evidencia de progresión clínica pero no radiológica, se censurarán en la fecha de la última evaluación del tumor evaluable antes de iniciar el tratamiento contra el cáncer no propio del estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients who are alive with no disease progression as of the analysis cut-off date will be censored at the date of the last tumor assessment. Patients will have a CT scan every 8 weeks until disease progression. |
| Para los pacientes que esten vivos sin progresión de la enfermedad en la fecha de corte del análisis se tendrá en cuenta la fecha de la última evaluación del tumor. Los pacientes tendrán una tomografía computarizada cada 8 semanas hasta la progresión de la enfermedad. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Study becomes open-label if the primary endpoint of the study is met (Protocol section 9.3) |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as completion of safety follow-up for the last patient who discontinues study treatment, including patients who are switched to open-label TAS-102 after completion of final analysis. |
| El fin del estudio se define como la terminación del seguimiento de seguridad para el último paciente que interrumpa el tratamiento del estudio, incluyendo los pacientes que se cambiaron a tratamiento abierto con TAS-102 tras el análisis final. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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