| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory metastatic gastric cancer |
| Carcinoma gastrico metastatico refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic gastric cancer refractory to treatment |
| tumore gastrico in stadio avanzato (metastatico) non pi¿ rispondente ad altre terapie |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007050 |
| E.1.2 | Term | Cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Overall survival (OS) |
| Sopravvivenza globale (OS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ Progression-free survival (PFS) based on Investigator assessment of
radiologic images
¿ Safety and tolerability
¿ Overall response rate (ORR)
¿ Disease control rate (DCR)
¿ Time to deterioration of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
performance status to score of 2 or higher
¿ Quality of life (QoL) (EORTC QLQ-C30 and QLQ-STO22) |
¿Sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) in base alla valutazione delle immagini radiologiche da parte dello sperimentatore
¿Sicurezza e tollerabilit¿
¿Tasso di risposta complessivo (overall response rate, ORR)
¿Tasso di controllo della malattia (disease control rate, DCR)
¿Tempo al peggioramento dello stato di performance secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) a un punteggio di 2 o superiore
¿Qualit¿ della vita (quality of life, QoL) (EORTC QLQ-C30 e QLQ-STO22).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment in this
study:
1. Has provided written informed consent.
2. Has histologically confirmed non-resectable, metastatic gastric adenocarcinoma including
adenocarcinoma of the gastroesophageal (GE) junction as defined by the American Joint
Committee on Cancer (AJCC) staging classification (7th ed., 2010). Documentation of
histology of the tumor (primary or metastasis) will be required prior to enrollment.
Gastroesophageal junction involvement must be documented by endoscopic, radiologic,
surgical or pathology report.
3. Has previously received at least 2 prior regimens (at least 1 cycle per regimen) for
advanced disease and were refractory to or unable to tolerate their last prior therapy:
a. Prior regimen(s) must have included a fluoropyrimidine, platinum, and either a taxane and/
or irinotecan-containing regimen; patients whose tumors are HER2-neu-positive
(HER2+) must have received prior anti-HER2+ therapy if available.
b. Patients have progressed based on imaging during or within 3 months of the last
administration of their last prior regimen.
c. Patients who have withdrawn from their last prior regimen due to unacceptable
toxicity warranting discontinuation of treatment and precluding retreatment with the
same agent prior to progression of disease will also be eligible to enter the study.
d. Patients who have received postoperative adjuvant chemotherapy or chemo-radiotherapy,
and had recurrence during or within 6 months of completion of the adjuvant
chemotherapy are allowed to count the adjuvant therapy as one prior regimen for
advanced disease. Patients who have received pre- and post-operative adjuvant
chemotherapy, and had recurrence during or within 6 months of completion of the
adjuvant chemotherapy are allowed to count the adjuvant therapy as one prior
regimen only if the same regimen was administered both pre- and post-operatively.
4. Has measureable or nonmeasurable disease as defined by RECIST 1.1 criteria.
5. Is able to take medications orally (ie, study drug must not be administered via a feeding
tube).
6. Is =18 years of age (=20 years for patients in Japan).
7. Has an ECOG performance status of 0 or 1 (see Appendix A) at time of randomization.
8. Has adequate organ function as defined by the following criteria:
a. Absolute neutrophil count (ANC) of =1,500/mm3 (ie, =1.5 × 109/L by International
Units [IU]).
b. Platelet count =100,000/mm3 (IU: =100 × 109/L).
c. Hemoglobin value of =9.0 g/dL prior to randomization based on measurements
obtained 2 weeks or more after last transfusion received.
d. Aspartate aminotransferase (AST; SGOT) and alanine aminotransferase (ALT;
SGPT) =3.0 × upper limit of normal (ULN); if liver function abnormalities are due to
underlying liver metastasis, AST (SGOT) and ALT (SGPT) =5 × ULN.
e. Total serum bilirubin of =1.5 × ULN (except for Grade 1 hyperbilirubinemia due
solely to a medical diagnosis of Gilbert’s syndrome).
f. Serum creatinine =1.5 mg/dL.
9. Is willing and able to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and
other study procedures.
10. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test (urine or serum) within 7 days prior to starting the study drug. Both males and females must agree to use effective birth control during the study (prior to the first dose and for 6 months after the last dose) if conception is possible during this interval. Female patients are considered to not be of childbearing potential if they have a history of hysterectomy, or are post-menopausal defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause. For both males and females, see Section 8.8.3 for definitions of contraceptive methods considered effective for this protocol. |
Il paziente per essere eleggibile per lo studio deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:
1. Deve fornire un consenso informato scritto
2. Deve essere affetto da adenocarcinoma gastrico metastatico non resecabile, confermato istologicamente, incluso l’adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea come definito dalla classificazione dell’ American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7th ed., 2010). La documentazione istologica del tumore (primario o metastatico) è richiesta prima dell’arruolamento. Il coinvolgimento della giunzione gastroesofagea deve essere documentata mediante documentazione endoscopica, radiologica, chirurgica o patologica.
3. Deve aver ricevuto almeno 2 regimi precedenti (almeno 1 ciclo per regime) per la malattia avanzata e deve essere refrattario o intollerante all’ultima terapia ricevuta.
a. Il(i) regime(i) precedente (i) deve aver incluso una fluoropirimidina, platino e un regime contenente un taxano e/o irinotecano; i pazienti i cui tumori presentano una positività nota per il recettore HER2 (HER2-neu-positive/ HER2+) devono aver precedentemente ricevuto una terapia anti-HER2+, ove disponibile.
b. Pazienti che, in base alla TAC, hanno sviluppato progressione durante o entro 3 mesi dall’ultima somministrazione dell’ultimo regime ricevuto.
c. Saranno anche considerati eleggibili per l’ingresso nello studio i pazienti che si sono ritirati dall’ultimo regime ricevuto prima della progressione di malattia a causa di tossicità inaccettabile che giustificava l’interruzione del trattamento e precludeva il ritrattamento con il medesimo agente
d. Ai pazienti, che hanno ricevuto chemioterapia o chemio-radioterapia adiuvante post-operatoria e hanno manifestato una recidiva durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante, è consentito contare la terapia adiuvante come un regime precedente per malattia avanzata. Per i pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia adiuvante pre- e post-operatoria e hanno manifestato una recidiva durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante, è consentito contare la terapia adiuvante come un regime precedente solo se lo stesso regime è stato somministrato sia pre- sia post-operatoriamente.
4. Deve avere tumore di tipo misurabile o non misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1
5. Deve essere in grado di assumere il farmaco per via orale (ad esempio il farmaco in studio non deve essere somministrato attraverso tubo di alimentazione).
6. Deve essere di età = 18 anni (=20 anni per i pazienti arruolati in Giappone)
7. Deve avere uno stato di performance ECOG di 0 o 1 (vedere Appendice A) durante la randomizzazione
8. Deve avere un’ adeguata funzionalità d’ organo come definito dai seguenti criteri:
a) Conta neutrofili assoluta (ANC) =1,500/mm3 (ie, =1.5 × 10(9)/L by International Units [IU]).
b) Conta delle piastrine =100,000/mm3 (IU: =100 × 10(9)/L).
c) Emoglobina =9.0 g/dL prima della randomizzazione in base ai valori ottenuti 2 settimane o più dopo l’ultima trasfusione ricevuta
d) Aspartato aminotransferasi (AST; SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT; SGPT) =3 volte il limite massimo di normalità (upper limit of normal /ULN); se le anormalità epatiche sono dovute alla presenza di metastasi epatiche, AST (SGOT) e ALT (SGPT) =5 × ULN.
e) Bilirubina totale del siero =1.5 × ULN (eccetto per iperbilirubinemia di Grado 1
dovuta esclusivamente ad una diagnosi medica di sindrome di Gilbert).
f) Creatinina del siero =1.5 mg/dL
9. Deve essere disposto e capace di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio
10. Le donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza negativo (su urine o siero)entro 7 giorni prima di iniziare il farmaco in studio. Sia donne che uomini dovranno acconsentire ad utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante lo studio (prima della prima dose e per 6 mesi dopo l’ultima dose) se il concepimento è possibile in questo intervallo. I pazienti di sesso femminile non sono considerati potenzialmente fertili se presentano un’anamnesi di isterectomia, oppure si trovano nel periodo post-menopausa definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza altra causa clinica. Per i pazienti di ambo i sessi, vedere la Sezione 8.8.3 per le definizioni dei metodi contraccettivi considerati efficaci per questo protocollo
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclude a patient from this study if any of the following conditions are
observed:
1. Has a serious illness or medical condition(s) including, but not limited
to the following:
a. Other concurrently active malignancies excluding malignancies that
are disease free for more than 5 years or carcinoma-in-situ deemed
cured by adequate treatment.
b. Known brain metastasis or leptomeningeal metastasis.
c. Active infection (ie, body temperature =38°C due to infection)
including active or unresolved pneumonia/pneumonitis.
d. Intestinal obstruction, pulmonary fibrosis, renal failure, liver failure,
or cerebrovascular disorder.
e. Uncontrolled diabetes.
f. Myocardial infarction within 12 months prior to randomization,
severe/unstable angina, symptomatic congestive heart failure New York
Heart Association (NYHA) class III or IV
g. Gastrointestinal hemorrhage (Grade =3) within 2 weeks prior to
randomization.
h. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired
immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness, or chronic or acute
hepatitis B or hepatitis C.
i. Patients with autoimmune disorders or history of organ
transplantation who require immunosuppressive therapy.
j. Psychiatric disease that may increase the risk associated with study
participation or study drug administration, or may interfere with the
interpretation of study results.
2. Has had treatment with any of the following within the specified time
frame prior to randomization:
a. Major surgery within prior 4 weeks (the surgical incision should be
fully healed prior to study drug administration).
b. Any anticancer therapy within prior 3 weeks.
c. Extended field radiation within prior 4 weeks or limited field radiation
within prior 2 weeks.
d. Any investigational drug/device received within prior 4 weeks.
3. Has previously received TAS-102.
4. Has unresolved toxicity of greater than or equal to CTCAE Grade 2
attributed to any prior therapies (excluding anemia, alopecia, skin
pigmentation, and platinum-induced neurotoxicity).
5. Is a pregnant or lactating female.
6. Is inappropriate for entry into this study in the judgment of the
Investigator.
7. Known or assumed hypersensitivity to TAS-102 or any of its ingredients. |
Il paziente viene escluso dallo studio se vi è una qualsiasi delle seguenti condizioni:
1. Ha una grave malattia o condizione medica inclusa ma non limitata alle seguenti:
a. Altre neoplasie attive, vengono esclusi i tumori che sono guariti da più di 5 anni oppure carcinoma in situ considerato curato da adeguato trattamento
b. Metastasi cerebrali note o metastasi leptomeningee
c. Infezioni attive (p.e. temperatura corporea =38°C dovuta a infezione) compresa la polmonite attiva o recidivante
d. Ostruzione intestinale, fibrosi polmonare, scompenso renale, scompenso epatico o disturbi cerebrovascolari
e. Diabete non controllato
f. Infarto del miocardio entro i 12 mesi prima della randomizzazione, angina severa/instabile, insufficenza cardiaca congestizia sintomatica di grado III o IV secondo il New York Heart Association (NYHA)
g. Emorragia gastrointestinale (Grado =3) entro 2 settimane prima della randomizzazione
h. Infezione conclamata da Immunodeficienza Acquisita (human immunodeficiency virus, HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o epatite B e epatite C cronica o acuta.
i. Pazienti affetti da malattie autoimmuni o storie di trapianti di organo che richiedono terapia immunosoppressiva
j. Patologie psichiatriche che possono causare dei rischi associati alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o possono interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio
2. Ha avuto un trattamento qualsiasi tra i seguenti ed entro lo specifico periodo sotto indicato prima della randomizzazione:
a. Intervento chirurgico maggiore entro le prime 4 settimane (l’incisione chirurgica deve essere completamente guarita prima della somministrazione del farmaco)
b. Qualsiasi terapia antitumorale entro le prime 3 settimane
c. Radiazioni di tipo esteso entro le prime 4 settimane o in aree limitate entro le prime 2 settimane
d. Qualsiasi farmaco/dispositivo medico di tipo sperimentale entro le prime 4 settimane
3. Ha ricevuto precedentemente il TAS-102.
4. Ha una tossicità non risolta di grado CTCAE uguale o maggiore di 2 attribuibile a una qualsiasi terapia precedente (sono escluse l’anemia, l’alopecia, la pigmentazione cutanea, e la neurotossicità indotta da platino).
5. Donne in gravidanza o in allattamento.
6. Inadatto a partecipare allo studio secondo il giudizio dello sperimentatore
7. Ipersensibilità nota o presunta a TAS-102 o ai suoi ingredienti |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint – Overall Survival
Survival is the primary endpoint of this study and is defined as the time from the date of randomization to the death date. In the absence of death confirmation or for patients alive as of the OS cut-off date, survival time will be censored at the date of last study follow-up, or the cutoff date, whichever is earlier. |
Endpoint primario sull’ efficacia-. Sopravvivenza globale (OS)
La sopravvivenza è l’ Endpoint primario di questo studio ed è definito come il tempo che intercorre dalla data di randomizzazione alla data di decesso. Se non si osserva il decesso durante lo studio o per i pazienti in vita alla data di cut-off della sopravvivenza globale, la sopravvivenza verrà determinata come la data dell' ultimo follow-up o la data di cut-off, a seconda di quale evento si verifica prima |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The OS cut-off date used for the primary analysis will be based on the date of the 384th death in the study. With the OS cut-off date being event driven, for operational efficiency, the cut-off date for all other
study endpoints will be fixed at close proximity of the OS cut-off date, when the milestone is nearing completion. |
La data di cut-off della sopravvivenza globale (OS) usata per l’analisi sarà in base alla data del 384° decesso nello studio.
Quando la data di cut-off della Sopravvivenza globale (OS) sarà raggiunta la data di cut-off degli altri endpoint saranno fissati in prossimità della data di cut-off della Sopravvivenza globale, quando il traguardo è in fase di completamento
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoint - PFS
Progression free survival is defined as the time from the date of
randomization until the date of the investigator-assessed radiological
disease progression or death due to any cause. Patients who are alive
with no disease progression as of the analysis cut-off date will be
censored at the date of the last tumor assessment. Patients who receive
non-study cancer treatment before disease progression, or patients with clinical but not radiologic evidence of progression will be censored at the
date of the last evaluable tumor assessment before the non-study cancer
treatment
is initiated. |
Endpoint secondario sull¿ efficacia-. Sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS)
La Sopravvivenza libera da progressione ¿ definita come il tempo che intercorre dalla data di randomizzazione fino alla data di progressione radiologica della malattia valutata dallo sperimentatore oppure al decesso da qualsiasi causa. I pazienti in vita e senza progressione di malattia alla data di cut-off verranno esaminati alla data della loro ultima valutazione della malattia. I pazienti, che ricevono un trattamento antitumorale diverso da quello in studio prima della progressione della malattia, o i pazienti con evidenza di progressione clinica ma non radiologia, saranno esaminati alla data della loro ultima valutazione tumorale prima di iniziare il trattamento antitumorale diverso da quello in studio
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients who are alive with no disease progression as of the analysis
cut-off date will be censored at the date of the last tumor assessment.
Patients will have a CT scan every 8 weeks until disease progression. |
| I pazienti in vita e senza progressione di malattia alla data di cut-off verranno esaminati alla data della loro ultima valutazione della malattia. I pazienti dovranno effettuare un valutazione TC ogno 8 settimane fino alla progressione di malattia |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Lo studio sar¿ in aperto (open-label)se l'endpoint dello studio viene raggiunto (se.9.3 Protocollo) |
Study becomes open-label if the primary endpoint of the study is met
(Protocol section 9.3) |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| Israel |
| Japan |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as completion of safety follow-up for the last patient who discontinues study treatment, including patients who are switched to open-label TAS-102 after completion of final analysis. |
| La fine dello studio ¿ definita come il completamento del follow-up di sicurezza dell¿ultimo paziente che termina il trattamento dello studio, vengono inclusi anche i pazienti che sono passati alla fase in aperto con TAS-102 dopo la fine dell¿analisi finale |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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