| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alzheimer's disease |
| Enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To demonstrate the effects of CAD106 and CNP520 vs. respective placebo on Time-to-event, with event defined as a diagnosis of MCI due to AD or dementia due to AD, whichever occurs first during the course of the study.
- To demonstrate the effects of CAD106 and CNP520 vs. respective placebo on cognition as measured by the change from Baseline to Month 60 in the APCC test score. |
Demostrar los efectos de CAD106 y CNP520, en comparación con el placebo correspondiente sobre el tiempo hasta la aparición de un episodio (THE), definiéndose el episodio como un diagnóstico de DCL o demencia debidos a EA, lo que ocurra antes durante el estudio.
Demostrar los efectos de CAD106 y CNP520, en comparación con el placebo correspondiente sobre la función cognitiva, según lo determinado mediante la variación entre el momento basal y el mes 60 de la puntuación APCC (Batería cognitiva combinada preclínica de la API) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the effects of CAD106/CNP520 vs respective placebo on global clinical status as measured by the change from Baseline to Month 60 in Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes score.
- To assess the safety/tolerability of CAD106/CNP520 vs respective placebo as measured by AEs, changes in MRI, lab tests, vital signs, ECG, C-SSRS, injection-related reactions from Cohort I and skin-related AEs from Cohort II.
- To assess the effects of CAD106/CNP520 vs respective placebo on cognition as measured by changes from Baseline to Month 60 on the Total Scale score and individual neurocognitive domain index scores of the RBANS.
- To assess the effects of CAD106/CNP520 vs respective placebo on function as measured by the change from Baseline to Month 60 in the ECog total scores reported by the participant and study partner, respectively.
- To assess the effects of CAD106/CNP520 vs respective placebo on AD-related biomarkers as measured by change from Baseline to Months 24 and 60. |
-Evaluar los efectos de CAD106 / CNP520, respectivamente, en comparación con placebo sobre el estado clínico general, según lo determinado mediante la variación entre el momento basal y el mes 60 de la puntuación CDR-SOB (Escala de valoración clínica de la demencia-suma de casillas).
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de CAD106/CNP520 respectivamente, en comparación con placebo, según lo determinado mediante los acontecimientos adversos (AA) y las variaciones de la resonancia magnética (RM) cerebral, pruebas analíticas, constants vitales, electrocardiograma (ECG) y Escala de valoración del riesgo de suicidio de Columbia (C-SSRS). También se recopilarán las reacciones relacionadas con la inyección en los participantes de la cohorte I.
Véase los objetivos secundarios en la synopsis del protocol v02 de 21 de septiembre de 2016 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Pre-screening Epoch and Genetic Disclosure Follow-up inclusion criteria:
1. Written informed consent (Informed consent #1) obtained before any assessment is performed, including consent to receive disclosure of their APOE genotype.
2. Male or female, age 60 to 75 years inclusive, at the time of signing Informed consent #1.
a. Once the cap of approximately 20% of total participants in the age group 60-64 years is met, a restriction to this age group will apply.
3. Females must be considered post-menopausal and not of child bearing potential. Confirmation will be obtained for those who continue on to the Screening Epoch.
4. Mini-Mental State Examination (MMSE) total score ≥24.
5. Psychological readiness to receive APOE genotype information based on pre-disclosure rating scales:
a. Geriatric Depression Scale (GDS short form) total score <6.
If the score is between 6 and 10 (inclusive), the participant can only be included based on investigator’s judgment assessing in particular the scores of the questions:
i. Item 3: “Do you feel your life is empty?”
ii. Item 6: “Are you afraid that something bad is going to happen to you?”
iii. Item 12: “Do you feel pretty worthless the way you are now?”
iv. Item 14: “Do you feel your situation is hopeless?”
b. Six Item Subset Inventory of the STAI-AD total score <17.
If the score is between 17 and 19 (inclusive), the participant can only be included based on the investigator’s judgment.
6. Participant has evidence of adequate functioning (e.g. intellectual, visual and auditory) and is fluent in, and able to read the language in which the study assessments are administered (e.g. completion of at least 6 years of regular schooling or sustained employment).
7. Participant’s willingness to have a study partner for the Screening and Treatment Epoch.
Screening and Treatment Epoch inclusion criteria:
Participants eligible for inclusion must fulfill all of the following criteria prior to randomization:
1. Written informed consent (Informed consent #2) for participation to the Screening and Treatment Epochs (Participant must still be between 60-75 years, inclusive at the time of signing Informed consent #2).
2. Continue to meet all eligibility criteria from Pre-screening Epoch and Genetic Disclosure Follow-up, as confirmed by the review of the medical records by the Investigator.
3. Homozygous APOE4 genotype.
4. Cognitively unimpaired as defined by:
- At the screening visit, score of 85 or greater on the RBANS delayed memory index score AND CDR global score of 0.
With two exceptions:
- If the RBANS delayed memory index score is between 70 and 84 (inclusive) AND the global CDR score = 0, the participant may be allowed to continue ONLY if the Investigator judges that cognition is unimpaired following review of the MCI/dementia criteria.
- If the global CDR score = 0.5 AND the RBANS delayed memory index score is 85 or greater, the participant may be allowed to continue ONLY if the Investigator judges that cognition is unimpaired following review of the MCI/dementia criteria.
5. Females must be considered post-menopausal and not of child bearing potential, i.e. they have had 12 months of natural (spontaneous) amenorrhea with an appropriate clinical profile (e.g. age appropriate, history of vasomotor symptoms) or have had surgical bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy), total hysterectomy, or tubal ligation at least six weeks before the amyloid PET.
- In the case of bilateral oophorectomy alone (without hysterectomy or tubal ligation), the reproductive status of the woman has to be confirmed by follow-up Follicle Stimulating Hormone level of >40 mIU/mL. |
Criterios de inclusión en la etapa de preselección y seguimiento de la revelación de información genética
1. Obtención del consentimiento informado por escrito (consentimiento informado n.o 1) antes de realizar ninguna evaluación, incluido el consentimiento para recibir información sobre el genotipo de APOE.
2. Varón o mujer de 60 a 75 años de edad, ambos inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado no 1. Una vez alcanzado el límite de aproximadamente el 20% del número total de participantes en el grupo de edad de 60- 64 años, se aplicara una restricción a este grupo de edad.
3. Las mujeres deberan considerarse posmenopausicas y no estar en edad fertil. Se obtendra confirmacion de ello en las que se incorporen a la etapa de selección.
4. Puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MEC) ≥ 24.
5., Preparación psicológica para recibir informacion sobre el genotipo APOE basada en las escalas de valoración previas a la revelación de información, concretamente: abreviada de GDS) < 6.
Ante una puntuación de entre 6 y 10 (ambos inclusive), el participante solo podra ser incluido a juicio del investigador teniendo en cuenta sobre todo la evaluación de las puntuaciones obtenidas en las preguntas siguientes:i. Punto 3: “.Siente que su vida esta vacia?”ii. Punto 6: “.Tiene miedo de que le suceda algo malo?”iii. Punto 12: “.Piensa que no vale para nada tal como está ahora?” iv. Punto 14: “.Piensa que su situación es desesperada?” b. Puntuacion total < 17 en la subescala de seis puntos del
Inventario STAI-AD.
Ante una puntuación de entre 17 y 19 (ambos inclusive), el participante solo podra ser incluido a juicio del investigador.
6. El participante presenta indicios de un funcionamiento adecuado (por ejemplo, intelectual, visual y auditivo), habla con fluidez y es capaz de leer en el idioma en el que se llevan a cabo las evaluaciones del estudio (por ejemplo, ha completado un minimo de 6 anos de escolarizacion regular o empleo mantenido).
7. Disposición del participante a contar con un acompañante para el estudio durante la etapa de seleccion y tratamiento.
Criterios de inclusión en las etapas de selección y tratamiento
Podrán ser incluidos los participantes que cumplan todos los criterios siguientes antes de la aleatorización:
1. Consentimiento informado por escrito (consentimiento informado n.º 2) para participar en las etapas de selección y tratamiento (Los participantes deben seguir teniendo entre 60 y 75 años de
edad, ambos inclusive, en el momento de la firma del consentimiento informado nº 2).
2. Cumplimiento persistente de todos los criterios de elegibilidad desde la etapa de preselección y seguimiento de la revelación de información genética, confirmado mediante la revisión de la
historia clínica por parte del investigador.
3. Genotipo homocigoto de APOE4.
4. Ausencia de deterioro cognitivo, definido como: En la visita de selección, una puntuación de 85 o más en el índice de memoria diferida de la escala RBANS.
Y Puntuación total de 0 en la escala CDR con dos excepciones:
- En caso de que la puntuación en el índice de memoria diferida de la escala RBANS se encuentre entre 70 y 84 (ambos inclusive) Y la puntuación CDR global sea igual a 0, el participante podrá continuar ÚNICAMENTE si el investigador considera que no existe deterioro cognitivo tras analizar los criterios de DCL/demencia.
- En caso de que la puntuacion CDR global sea igual a 0,5 Y la puntuacion en el indice de memoria diferida de la escala RBANS sea igual o superior a 85, el participante podrá continuar UNICAMENTE si el investigador considera que no existe deterioro cognitivo tras analizar los criterios de DCL/demencia.
5. Las mujeres deberan considerarse posmenopausicas y no estar en edad fertil, es decir, han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontanea) con un perfil clinico apropiado (por ejemplo, edad apropiada, antecedentes de sintomas vasomotores) o se han sometido a una ovariectomia bilateral quirurgica (con o sin histerectomia), histerectomia total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes del PET para amiloide.
-En caso de ovariotomía bilateral sola (sin histerectomía o ligadura de trompas), ha de confirmarse el estado reproductivo de la mujer mediante una concentración de folitropina de seguimiento > 40 mUI/ml. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Pre-screening Epoch and Genetic Disclosure Follow-up exclusion criteria:
1. Any disability that may prevent the participants from completing all study requirements.
2. Current medical or neurological condition that might impact cognition or performance on cognitive assessments e.g., MCI, dementia, Huntington’s disease, Parkinson’s disease, Lyme disease, schizophrenia, bipolar disorder, major depression, active seizure disorder, history of multiple traumatic brain injuries, alcohol/drug abuse or dependence currently, or dependence within the last two years.
3. Advanced, severe progressive or unstable disease that may interfere with the safety, tolerability and study assessments, or put the participant at special risk, e.g. active hepatitis, HIV infection, severe renal impairment, severe hepatic impairment, uncontrolled or significant cardiac disease including recent myocardial infarction, congestive heart failure.
4. History of malignancy of any organ system, treated or untreated, within the past 60 months, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases. However, localized nonmalignant tumors not requiring systemic chemo- or radio-therapy, localized basal or squamous cell carcinoma of the skin, or in-situ cervical cancer are permitted.
5. History of hypersensitivity to any of the investigational drugs or their excipients/adjuvant, or to drugs of similar chemical classes.
6. Indication for or current treatment with ChEIs and/or another AD treatment.
7. Contraindication or intolerance to MRI.
Screening and Treatment Epoch exclusion criteria:
Participants fulfilling any of the following criteria prior to randomization will be excluded.
Participants, who fulfill one or more exclusion criteria due to a temporary condition, or the use of treatment requiring a specific time window prior to randomization, can be re-screened at a later stage:
1. Brain MRI results from the central reading showing findings unrelated to AD that, in the opinion of the Investigator might be a leading cause of cognitive decline, might pose a risk to the participant, or might confound MRI assessment for safety monitoring.
For Cohort I (CAD 106) only, in addition, evidence of ARIAH as demonstrated by:
- More than four cerebral microhemorrhages regardless of their anatomical location;
- Single area of superficial siderosis of the CNS or evidence of a prior cerebral macrohemorrhage.
2. Score “yes” on item four or item five of the Suicidal Ideation Section of the C-SSRS if this ideation occurred in the past six months, or “yes” on any item of the Suicidal Behavior Section, except for the “Non-Suicidal Self-Injurious Behavior” if this behavior occurred in the past two years prior to screening.
3. A positive drug screen at Screening, if, in the Investigator’s opinion, this is due to drug abuse. Participants with a positive drug screen not believed to be related to drug abuse, can be re-screened once.
4. Significantly abnormal laboratory results at Screening, meeting the exclusionary alert values specified in the Laboratory Manual. If, in the opinion of the Investigator, an abnormal finding is the result of a temporary condition, the laboratory test can be repeated once.
5. Current clinically significant ECG findings.
6. Use of other investigational drugs prior to screening until:
- Blood concentration has returned to Baseline (or below Serological responder threshold) for biologics, e.g. antibodies induced by active immunotherapy; or
- Within 30 days or 5 half-lives, whichever is the longest for monoclonal antibodies or small molecules e.g. BACE-1 inhibitors.
7. Treatment in the four weeks prior to randomization with any drug or treatment known for their potential to cause major organ system toxicity, i.e. drugs that may require periodic safety monitoring of a specific organ or body fluid.
8. Violations of concomitant medication restrictions as described in Table 5-3.
9. Donation or loss of 400 mL or more of blood within 8 weeks prior to randomization.
10. Previous or planned Nuclear Medicine Radiology exposure that will exceed the acceptable dosimetry exposure in the country, when adding the scheduled study PET scans or allergy to low doses of fluorinated radioligands.
11. For Cohort II only: Participants with depigmenting or hypopigmenting conditions or active/history of chronic urticaria in the past year.
Exclusion criteria for participation in biomarker CSF sampling:
12. Contraindication to lumbar puncture, e.g. low platelet count, abnormal prothrombin time international normalized ratio, history of lumbar-spinal surgery, signs or symptoms of intracranial pressure, spinal deformities or other spinal conditions that in the judgment of the Investigator would preclude a lumbar puncture.
No additional exclusions may be applied by the Investigator in order to ensure that the study population will be representative of all eligible participants. |
Criterios de exclusión de la etapa de preselección y seguimiento de la revelación de información genética
1. Cualquier discapacidad que impida a los participantes cumplir todos los requisitos del estudio
2. Proceso médico o neurológico presente que podría afectar a la función cognitiva o el rendimiento en evaluaciones cognitivas, por ejemplo, DCL, demencia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Lyme, esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión mayor, trastorno convulsivo activo, antecedentes de múltiples lesiones cerebrales traumáticas, abuso o dependencia activa de alcohol o drogas o dependencia en los dos últimos anos.
3. Enfermedad avanzada, progresiva grave o inestable que podría interferir en la seguridad, tolerabilidad o evaluaciones del estudio o suponer un riesgo especial para el participante, por ejemplo, hepatitis activa, infección por el VIH, insuficiencia renal grave, insuficiencia hepática grave o cardiopatía no controlada insuficiencia cardiaca congestiva
4. Antecedentes de neoplasia maligna de cualquier sistema orgánico, tratada o sin tratar, en los últimos 60 meses, con independencia de que existan datos de recidiva local o metástasis. Sin embargo, se permitirán los antecedentes de tumores no malignos localizados que no precisen quimio o radioterapia sistémica, carcinoma basocelular o espinocelular localizado de piel o cáncer in situ de cuello uterino.
5. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos en investigación o sus excipientes/adyuvantes o a fármacos de grupos químicos parecidos.
6. Indicación o tratamiento presente con un inhibidor de la colinesterasa (ICE) u otro tratamiento contra la EA
7. Contraindicación o intolerancia a los estudios de RM o PET
Criterios de exclusión de las etapas de selección y tratamiento:
Se excluirá a los participantes que cumplan cualquiera de los criterios siguientes antes de la aleatorización. En los participantes que cumplan uno o mas criterios de exclusión por un proceso temporal o por el uso de un tratamiento que requiera el transcurso de un periodo concreto antes de la aleatorización podrá repetirse el proceso de selección en una etapa posterior:
1. Resultados de RM cerebral de un servicio de interpretación central indicativos de hallazgos no relacionados con la EA que, en opinión del investigador, puedan ser una causa importante de
deterioro cognitivo, suponer un riesgo para el participante o confundir la evaluacion de la RM a efectos de vigilancia de la seguridad
Exclusivamente en la cohorte I (CAD 106), ademas, indicios de AIRA-H, conforme a lo indicado por:
•Más de cuatro microhemorragias cerebrales con independencia de su localización anatómica.
•Zona única de siderosis superficial del SNC o signos de una macrohemorragia cerebral previa
2. Respuesta afirmativa al punto cuatro o cinco de la sección dedicada a ideas suicidas de la escala C-SSRS cuando estas ideas se hayan producido en los últimos seis meses o respuesta afirmativa a cualquiera de los puntos de la sección dedicada a comportamiento suicida, excepto “Comportamiento auto lesivo no suicida” (punto incluido también en la sección dedicada a comportamiento suicida) cuando este comportamiento se haya producido en los dos años previos a la selección.
3. Resultado positivo en el análisis toxicológico realizado en la etapa de selección si, en opinión del investigador, se debe a drogadicción. En los participantes con un análisis toxicológico positivo que no se considere relacionado con drogadicción podrá repetirse el proceso de selección una vez.
4. Resultados analíticos significativamente anómalos en la etapa de selección que cumplan los valores de alerta excluyentes que se especifican en el manual de laboratorio. Si, en opinión del investigador, un hallazgo anómalo es resultado de un proceso temporal, la determinación analítica podrá repetirse una vez.
5. Hallazgos electrocardiograficos de importancia clínica de un servicio de interpretación central 6. Uso de otros fármacos en investigación antes de la selección hasta:
•El regreso de la concentración sanguínea a los valores basales o por debajo del umbral de la respuesta serológica en el caso de anticuerpos inducidos por inmunoterapia activa.
•30 diaso el equivalente a 5 semividas, lo que suponga mas tiempo en el caso de anticuerpos monoclonales o fármacos de molécula pequeña, por ejemplo, inhibidores de BACE-1.
7. Tratamiento en las cuatro semanas previas a la aleatorización con cualquier fármaco o terapia con potencial conocido de causar toxicidad orgánica importante, es decir, fármacos que puedan precisar la vigilancia de seguridad periódica de un órgano o liquido corporal especifico
8. Infracciones de las restricciones relativas a medicamentos concomitantes que se describen en la Tabla 5-3.
9. Donación o pérdida de 400 ml o mas de sangre en las 8 semanas previas a la aleatorización.
Vease resto de criterios de exclusion en el resumen del protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Time-to-event (MCI or dementia due to AD) measured by the MCI/dementia diagnostic verification form that includes measurements of cognitive function (RBANS, MMSE), function/cognition (CDR-SOB), daily function and subjective/observer memory concerns (ECog), plus Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI-Q), Geriatric Depression Scale, and safety MRI.
- API Preclinical Composite Cognitive (APCC) Battery derived from tests performed as part of the cognitive scales (MMSE, RBANS, and a subset of Raven’s Progressive Matrices) administered during the study. |
- Tiempo hasta la aparición de un episodio (diagnóstico de DCL o demencia debidos a EA) medido por los criterios de la lista de verificación de DCL/demencia los cuales incluyen mediciones de función cognitiva (RBANS, MMSE),
función/cognición (ECog), más Cuestionario Inventario Neuropsiquiátrico (NPI-Q),Escala Depresión Geriátrica, y MRI de seguridad.
--API Batería de pruebas APCC derivado de los exámenes realizados como parte de las escalas cognitivas (MMSe,
RBANS, y un subconjunto de la matriz progresiva de Raven), administrados durante el estudio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Baseline to Month 60.
- Baseline to Month 60. |
-Momento basal hasta mes 60
-Momento basal hasta mes 60 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - Global clinical status as measured by the change in Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes score. |
| Estado clínico global medido por el cambio en la puntuación de la Escala de Valoración Clínica de la Demencia-suma de casillas |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| - Baseline to Month 60. |
| Momento basal hasta mes 60 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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