| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complicated Intra-Abdominal Infections (cIAIs) in hospitalized adults |
| Infecciones intra-abdominales complicadas (cIAIs) en adultos hospitalizados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients with infections in the abdomen that requires surgical intervention and treatment with antibiotics. |
| Pacientes adultos hospitalizados con infecciones en el abdomen que requieren intervención quirúrgica y tratamiento con antibióticos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the PK of ATM-AVI and to assess the safety of ATM-AVI in the patient population |
Determinar la farmacocinética (PK) de ATM-AVI en la población de estudio.
Evaluar la seguridad de ATM-AVI en la población de estudio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the treatment outcome per patient at the test of cure (TOC) visit;
To assess the relationship between exposure and clinical cure for ATM-AVI |
Evaluar la variable resultado tratamiento por paciente en la visita ?test de cura? (TOC);
Evaluar la relación entre la exposición y la cura clínica para ATM-AVI |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of informed consent prior to any study-specific procedures.
2. Male or female from 18 to 90 years of age inclusive.
3. Female patients are authorized to participate in this clinical study if criteria concerning pregnancy avoidance stated in the protocol are met
4. Diagnosis of cIAI
EITHER:
Intra-operative/postoperative enrolment with visual confirmation (presence of pus within the abdominal cavity) of an intra-abdominal infection associated with peritonitis. Surgical intervention includes open laparotomy, percutaneous drainage of an abscess, or laparoscopic surgery. Specimens from the surgical intervention must be sent for culture. Patients who undergo a surgical procedure with complete fascial closure are appropriate for the trial. The skin incision may be left open for purposes of wound management as long as complete fascial closure is accomplished. The patient has at least 1 of the following diagnosed during the surgical intervention:
(a) Cholecystitis with gangrenous rupture or perforation or progression of the infection beyond the gallbladder wall
(b) Diverticular disease with perforation or abscess
(c) Appendiceal perforation or peri-appendiceal abscess
(d) Acute gastric or duodenal perforations, only if operated on >24 hours after perforation occurs
(e) Traumatic perforation of the intestines, only if operated on >12 hours after perforation occurs
(f) Secondary peritonitis (but not spontaneous bacterial peritonitis associated with cirrhosis and chronic ascites)
(g) Intra abdominal abscess (including of liver or spleen provided that there is extension beyond the organ with evidence of intraperitoneal involvement)
OR
Preoperative enrollment where the following clinical criteria are met with confirmation of infection by surgical intervention within 24 hours of entry:
(a) Requirement for surgical intervention, defined per protocol as open laparotomy, percutaneous drainage of an abscess, or laparoscopic surgery
(b) Evidence of systemic inflammatory response, with at least one of the following:
? Fever (defined as body temperature >38°C) or hypothermia with a core body temperature <35°C
? Elevated white blood cells (>12000 cells/µL)
? Systolic blood pressure <90 mmHg or mean arterial pressure <70 mmHg, or a systolic blood pressure decrease of >40 mmHg?
Increased heart rate ( >90 bpm) and respiratory rate (>20 breaths/min)
? Hypoxemia (defined as oxygen saturation < 95% by pulse oximetry)
? Altered mental status.
(c) Physical findings consistent with intra-abdominal infection, such as:
? Abdominal pain and/or tenderness, with or without rebound
? Localized or diffuse abdominal wall rigidity
? Abdominal mass.
(d) Supportive radiologic imaging findings of intra-abdominal infection such as perforated intraperitoneal abscess detected on computed tomography scan, magnetic resonance image, or ultrasound.
(e) Specimens from the surgical intervention will be sent for culture for isolation of both aerobic and anaerobic bacteria.
5. Patients who failed prior antibacterial treatment for their current cIAI can be enrolled but must:
? Have a documented pathogen causing cIAI that is resistant to the prior therapy while assuming the organism is known to be sensitive to ATM-AVI.
? Require surgical intervention.
6. Patient must have or will have a surgical intervention within 24 hours (before or after) the administration of the first dose of study drug |
1.Prestación del consentimiento informado antes de iniciar ningún procedimiento específico del ensayo. Si un paciente no puede prestar su conocimiento informado en el momento de la consulta de Cribado, podrá ser incluido en el ensayo por su tutor o representante legal cuando lo permita la normativa nacional y local y de acuerdo con las directrices específicas de la institución. Aquellos pacientes que se incluyan mediante el consentimiento de un representante legalmente aceptado deberán prestar su propio consentimiento informado para continuar participando en el ensayo tan pronto como sea posible tras su recuperación en la forma que proceda de acuerdo con la normativa nacional y local.
2.Varones o mujeres de 18 a 90 años ambos inclusive.
3.Se autoriza a las pacientes mujeres a participar en este estudio si cumplen al menos uno de los criterios siguientes: a)Esterilización quirúrgica, incluyendo histerectomía y/o ooforectomía bilateral y/o salpingectomía bilateral, pero excluyendo la oclusión tubárica bilateral;
b)Edad ?50 y postmenopáusica, definida por amenorrea durante 12 meses o más tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos;
c)Edad <50 y postmenopáusica, definida por niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en el rango postmenopáusico MÁS amenorrea durante 12 meses o más tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos. (Nota: si se desea se puede comprobar la LH y la FSH a la entrada en el ensayo para determinar si mujeres <50 y amenorreicas durante 12 meses son postmenopáusicas, pero la paciente deberá cumplir el criterio ?d? hasta confirmar el estado postmenopáusico mediante LH y FSH);
d)Se cumplen las dos condiciones siguientes:
?La paciente tiene una prueba de embarazo en suero negativa (Beta-gonadotropina coriónica humana [?-GCH]) en las 24 horas anteriores a su inclusión (si los resultados de la ?-GCH en suero no se pueden obtener antes de la dosificación del producto en fase de investigación clínica [PEI], una paciente podrá ser incluida basándose en una prueba de embarazo en orina negativa, pero será necesario obtener la ?-GCH en suero tras su inclusión). Si cualquiera de las dos pruebas es positiva la paciente deberá ser excluida. Dado que tanto la prueba de orina como la de suero pueden dar falsos negativos en los primeros días tras la concepción, se debería tener en cuenta la historia menstrual y sexual relevante, incluyendo métodos anticonceptivos.
?La paciente acepta no intentar quedarse embarazada mientras se le administran los fármacos del ensayo y durante los 7 días siguientes a la última dosis de la terapia IV del ensayo y acepta emplear los siguientes métodos anticonceptivos aceptables: antes de y durante el ensayo (incluyendo los 7 días siguientes a la última dosis de la terapia IV del ensayo) uso de un dispositivo intrauterino (con espiral de bandas de cobre), sistema intrauterino de levonorgestrel (por ej. Mirena®), inyecciones regulares de medroxiprogesterona (por ej. Depo-Provera®), o relaciones sexuales únicamente con parejas vasectomizadas (y confirmación verbal de azoospermia), o abstinencia sexual completa durante el período recomendado. La mujer debería llevar utilizando el método contraceptivo de su elección durante un mínimo de 3 meses en el momento de la firma del consentimiento informado previo al inicio de la terapia con PEI. Ver restricciones adicionales en la sección 3.8.
4.Diagnóstico de Infección Intraabdominal compleja definida en la sección 3:
O BIEN: Inclusión intraoperatoria/postoperatoria con confirmación visual (presencia de pus en la cavidad abdominal) de infección intraabdominal asociada a peritonitis. La intervención quirúrgica incluye laparotomía abierta, drenaje percutáneo de un absceso o cirugía laparoscópica. Hay que enviar muestras obtenidas en la intervención quirúrgica para su cultivo. Los pacientes sometidos a un procedimiento quirúrgico con cierre de la fascia son apropiados para el ensayo. La incisión cutánea podrá dejarse abierta con el fin de tratar la herida siempre y cuando se consiga el cierre fascial completo. Al paciente se le deberá haber diagnosticado durante la cirugía al menos uno de los siguientes trastornos: (a)Colecistitis con rotura gangrenosa o perforación o progresión de la infección más allá de la pared vesicular. (b)Enfermedad diverticular con perforación o absceso. (c)Perforación del apéndice o absceso periapendicular
(d)Perforaciones gástricas o duodenales agudas, sólo si operadas >24 horas después del diagnóstico. (e)Perforación traumática de los intestinos, sólo si operada >12 horas después del diagnóstico. (f)Peritonitis secundaria (pero no peritonitis bacteriana espontánea asociada a cirrosis y ascitis crónica)
(g)Absceso intraabdominal (incluyendo hepático o esplénico siempre que haya extensión más allá del órgano con evidencia de afección intraperitoneal)
Por limitación a 5000 caracteres no se pueden incluir más criterios de inclusión. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study
2. Patient has been previously enrolled in this study, previously treated with ATM-AVI or previously participated in an investigation study containing AVI
3. Patient has participated or intends to participate in any other clinical study that involves the administration of an investigational medication at the time of presentation, during the course of the study, or during the 30 days prior to study start.
4. Patient has a history of serious allergy, hypersensitivity (eg, anaphylaxis), or any serious reaction to aztreonam, carbapenem, monobactam or other ?-lactam antibiotics, avibactam, nitroimidazoles or metronidazole, or any of the excipients of the respective (investigational) medicinal products to be administered during the study
5. Patient has a diagnosis of abdominal wall abscess; small bowel obstruction or ischemic bowel disease without perforation; traumatic bowel perforation with surgery within 12 hours; perforation of gastroduodenal ulcer with surgery within 24 hours (these are considered situations of peritoneal soiling before infection has become established); another intra-abdominal process in which the primary etiology is not likely to be infectious
6. Patient has a simple cholecystitis, gangrenous cholecystitis without rupture, simple appendicitis, acute suppurative cholangitis, infected necrotizing pancreatitis, pancreatic abscess or ischaemic/necrotic intestine without perforation
7. Patient has a cIAI managed by staged abdominal repair (STAR), open abdomen technique or any situation where infection source control is not likely to be achieved or in whom the abdomen is left open, particularly those for whom re-operation is planned, or those unlikely to solely respond to antimicrobial therapy
8. At screening, if it is known the patient has an infection due to a pathogen that is unlikely to respond to ATM-AVI plus metronidazole treatment
9. Patient has a rapidly progressive (expected to die in <30 days) or terminal illness, including acute hepatic failure, respiratory failure or septic shock with a high risk of mortality due to other causes than cIAI
10. Patient has received systemic antibacterial agents within the 48-hour period prior to study entry, unless either of the following pertains:
(a) Patient has a new infection (not considered a treatment failure) and the following is met:
? Patient received no more than 24 hours within the 48 hour period of total prior antibiotic therapy
(b) Patient is considered to have failed the previous treatment regimen
11. Patient has a concurrent infection that may interfere with the evaluation of clinical cure for the study therapy
12. Patient needs effective concomitant systemic antibacterials (oral, IV, or intramuscular) or antifungals in addition to the investigational product and metronidazole
13. Patient has creatinine clearance ?50 ml/min. Note: following review of PK and safety data from the first 10 enrolled patients, and the confirmation of a provisional dose schedule, patients with a creatinine clearance of 31 ? 50 mL/min may be included.
14. Patient has had acute hepatitis in the prior 6 months, chronic hepatitis, cirrhosis (any Child-Pugh class), acute hepatic failure, or acute decompensation of chronic hepatic failure
15. Presence of hepatic disease as indicated by aspartate aminotransferase (AST) or alanine transaminase (ALT) >3 × upper limit of normal (ULN) at Screening. Patients with AST and/or ALT >3 × ULN and < 5 × ULN are eligible if these elevations are acute, not accompanied by a total bilirubin ? 2xULN and documented by the investigator as being directly related to the infectious process being treated
16. Patient has a total bilirubin >3 × ULN, unless isolated hyperbilirubinemia is directly related to the acute infection or due to known Gilbert?s disease
17. Alkaline phosphatase (ALP) >3 × ULN. Patients with values >3 × ULN and <5 x ULN are eligible if this value is acute and directly related to the infectious process being treated.
18. Patients with an immunocompromising illness
19. Known active Clostridium difficile associated diarrhoea
20. Any other condition that, in the opinion of the investigator, may confound the results of the study or pose additional risks
21. Patient with a do not resuscitate order
22. Patient has an absolute neutrophil count <1000/µL
23. Patient has a hematocrit <25% or hemoglobin <8 gm/dL.
24. Patient has a platelet count <75,000/µL. Patients with a platelet as low as 50,000 /µL are permitted if the reduction is historically stable
25. Patient is currently receiving treatment with probenecid or furosemide.
26. Patient is pregnant or breastfeeding or if of child bearing potential,
27. Patient is unlikely to comply with protocol,
28. Patient is currently receiving anti-convulsant therapy to prevent recurrence of a past history of seizures.
29. Patient has a prior liver, pancreas or small-bowel transplant. |
Los pacientes no deberían ser incluidos en el ensayo si cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión, que serán evaluados por un investigador en el centro:
1. Implicación en la planificación y/o realización del ensayo (se aplica tanto a personal de AstraZeneca como a personal del centro donde se desarrolla el ensayo).
2. El paciente ha estado incluido anteriormente en el ensayo, ha sido tratado anteriormente con ATM-AVI o ha participado anteriormente en un estudio de investigación que incluía AVI
3. El paciente ha participado o va a participar en otro ensayo clínico que conlleva la administración de un producto en fase de investigación en el momento de la presentación, durante el ensayo o durante los 30 días anteriores al inicio del ensayo.
4. El paciente tiene un historial de alergia grave, hipersensibilidad (por ej. anafilaxis) o cualquier reacción severa ante aztreonam, carbapenem, monobactam u otros antibióticos betalactámicos, avibactam, nitroimidazoles o metronidazol, o cualquiera de los excipientes de los respectivos productos (en fase de investigación) que serán administrados durante el ensayo.
5. El paciente ha sido diagnosticado de absceso de la pared abdominal; obstrucción del intestino delgado o enfermedad isquémica del intestino delgado sin perforación; perforación traumática del intestino con cirugía dentro de las 12 horas siguientes al diagnóstico; perforación de úlcera gastroduodenal con cirugía dentro de las 24 horas siguientes al diagnóstico (se considera que estas son situaciones de contaminación peritoneal antes de que se haya instalado la infección); otros procesos intraabdominales en los que es probable que la etiología primaria no sea infecciosa.
6. El paciente sufre colecistitis simple, colecistitis gangrenosa sin rotura, apendicitis simple, colangitis supurativa aguda, pancreatitis necrotizante infectada, absceso pancreático o intestino isquémico/necrótico sin perforación.
7. El paciente sufre infección intraabdominal compleja tratada mediante reparación abdominal por etapas (STAR), técnica de abdomen abierto o cualquier situación en la que resulte improbable controlar el origen de la infección o en la que se deje abierto el abdomen, especialmente aquellos en los que está previsto nueva cirugía, o aquellos que es improbable que respondan a terapia antimicrobiana sola.
8. En el Cribado, si se conoce que el paciente padece una infección causada por un patógeno que es improbable que responda al tratamiento ATM-AVI más metronidazol.
9. El paciente padece de enfermedad en rápida progresión (esperanza de vida <30 días) o terminal, incluyendo fallo hepático agudo, fallo respiratorio o shock séptico con alto riesgo de mortalidad debido a causas distintas de la infección intraabdominal compleja.
10. Al paciente se le han administrado agentes antibacterianos sistémicos en el plazo de 72 horas previo a la entrada en el ensayo, a menos que se aplique alguna de las condiciones siguientes:
(a) El paciente sufre una infección nueva (no considerada fallo de tratamiento) y se cumple lo siguiente:
? El paciente ha recibido en total menos de 24 horas de terapia con antibióticos dentro de las 72 horas siguientes a su entrada en el ensayo
(b) Se considera que el paciente ha fallado el régimen de tratamiento anterior (ver Criterio de inclusión nº 5)
En este caso se permite el tratamiento preoperatorio de la peritonitis o el absceso con terapia antimicrobiana distinta a la del ensayo, siempre y cuando se cumplan todas las condiciones siguientes:
? El régimen de tratamiento ha sido administrado durante al menos 72 horas y se considera que ha sido inadecuado.
? El paciente ha sido intervenido dentro de las 24 horas anteriores a la entrada en el ensayo o está prevista una intervención quirúrgica dentro de las 24 horas siguientes a su entrada en el ensayo.
? Se han documentado manifestaciones de infección en la cirugía.
? En la intervención quirúrgica se han tomado muestras para cultivos bacterianos y pruebas de susceptibilidad que confirman la resistencia a la terapia anterior.
? No se siguen administrando otros antibacterianos distintos a los del ensayo tras la inclusión.
11. El paciente presenta una infección concomitante que puede interferir con la evaluación de la curación clínica para la terapia del ensayo.
12. El paciente necesita antibacterianos sistémicos concomitantes eficaces (orales, IV o intramusculares) o antifúngicos además de ATM-AVI y metronidazol, excepto vancomicina, linezolid, o daptomicina si se ha iniciado el tratamiento por sospecha o confirmación de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) o Enterococcus spp. (ver sección 7.7).
Por limitación de espacio a 5000 caracteres no se han incluido todos los criterios de exclusión del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.Concentrations of ATM and AVI in plasma; concentration-time profile of ATM and AVI
The derived PK parameters Cmax, tmax, AUC(0-6), AUC(0-last), tlast, t1/2, Vss, Vz and CL for the patients undergoing intensive sampling on day 4;
2. Safety and tolerability as assessed by adverse events, physical examination, vital signs, ECGs, and laboratory assessments |
1. Concentraciones de ATM y AVI en plasma
Parámetros derivados PK: Cmax, tmax, AUC(0-6), AUC(0-last), tlast, t1/2, Vss, Vz y CL para los pacientes sometidos a muestreo intensivo en el Día 4.
2. Seguridad y tolerabilidad según la evaluación de los eventos adversos, examen físico, signos vitales, ECGs y evaluaciones de laboratorio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Sampling take Trough (within 10 min prior to IV infusion start), 0.5h 1, 2, 3 (within 15 minutes before IV infusion stop), 3.25, 3.5. 3.75, 4, 5, and 6 h after start of IV infusion on Day 4
2. AE, Physical exam, vital sign, ECG and laboratory assessments conducted from screening to last visit |
1. concentraciones de ATM y AVI en plasma (muestras que se recogieron durante 6 horas tras el inicio de las 3 horas de infusión de ATM-AVI). Se analizarán en el conjunto de análisis PK.
2. Seguridad y tolerabilidad según la evaluación de: eventos adversos, exámen físico, signos vitales, electrocardiogramas y evaluaciones de laboratorio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of patients with clinical cure at the TOC visit;
Correlation of derived PK parameters for ATM-AVI and clinical cure at TOC |
Proporción de pacientes con cura clínica en la visita TOC .
Correlación de los parámetros derivados de la PK para ATM-AVI y cura clínica en la visita TOC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at test of cure visit (Day 25 ± 3) |
| En la prueba de la visita cura (Día 25 ± 3) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of last subject |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
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