| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pancreatic exocrine Insufficiency due to Cystic Fibrosis |
| Insuficiencia Pancreática Exocrina debida a Fibrosis Quística |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Maldigestion of dietary macronutrients (pancreas not producing enough
enzymes for digestion of fat, sugars and proteins) in Cystic Fibrosis |
| Mala digestión de los macronutrientes alimenticios (el páncreas no produce las suficientes enzimas para la digestión de la grasa, azúcares y proteínas) en la Fibrosis Cística. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to demonstrate the non-inferiority of the non-porcine enzyme product, liprotamase, to Pancreaze for the change in coefficient of fat absorption (CFA) from screening to the end of the treatment period in subjects ?7 years of age with EPI due to cystic fibrosis (CF). |
| El objetivo principal de este estudio es demostrar la no inferioridad del producto enzimático no porcino, liprotamasa, en comparación con Pancreaze en relación con el cambio en el coeficiente de absorción de grasas (CAG) desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento en sujetos ?7 años de edad con insuficiencia pancreática exocrina (IPE) debida a fibrosis quística (FQ). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are to evaluate and compare effects of liprotamase and Pancreaze on measures of digestion including the coefficient of nitrogen absorption (CNA), stool weight, symptoms of malabsorption.
The exploratory objectives of the study is to evaluate the impact on health related quality of life at the end of the treatment period and the extension period as measured by the Cystic Fibrosis Questionnaire ? Revised (2002; CFQ-R).
Safety will be evaluated throughout the study based on adverse events (AEs) including serious AEs (SAEs), blood chemistry, hematology, urinalysis, physical examinations, vital signs, and measurement of total cholesterol, albumin, prealbumin and fat-soluble vitamin levels. |
Los objetivos secundarios del estudio son evaluar y comparar los efectos de liprotamasa y Pancreaze sobre las medidas de la digestión, incluido el coeficiente de absorción de nitrógeno (CAN), el peso de las heces y los síntomas de malabsorción.
Los objetivos exploratorios del estudio son evaluar el impacto sobre la calidad de vida relacionada con la salud al final del periodo de tratamiento y del periodo de extensión según se determina mediante el Cuestionario de Fibrosis Quística - Revisado (2002, CFQ-R por sus siglas en inglés).
La seguridad se evaluará a lo largo de estudio en función de los acontecimientos adversos (AA) incluyendo los AA graves (AAG), análisis bioquímico de la sangre, hematología, análisis de orina, exploraciones físicas, constantes vitales y medidas de colesterol total, albúmina, prealbúmina y niveles de vitaminas liposolubles. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Cystic Fibrosis based on the disease diagnostic criteria:
? Two clinical features consistent with CF, and
? Either:
a. genotype with 2 identifiable mutations consistent with CF, or
b. sweat chloride >60 mEq/L by quantitative pilocarpine iontophoresis.
2. Males or females ? 7 years of age at the time of screening.
3. Have fecal elastase <100 mcg/g stool measured during screening unless previously documented.
4. Have CFA during screening of ?80% while receiving PERT therapy.
5. Are clinically stable with no evidence of acute upper or lower respiratory tract infection in the last 10 days prior to screening.
6. Are of fair or better nutritional status as defined by:
? BMI ?16.0 kg/m2 for female subjects ?20 years of age, or
? BMI ?16.5 kg/m2 for male subjects ?20 years of age, or
? BMI ?25th percentile for subjects 7 to <20 years of age.
? Weight for all age groups has remained stable (no more than a 5% decline) during the 90 days prior to screening.
7. Are able to take pancreatic enzyme supplementation in the form of capsules.
8. Have been using the same pancreatic enzyme treatment for the past 30 days without change in dosing regimen.
9. Are able to perform testing and procedures required for the study, as judged by the Investigator.
10. If adult, have given written informed consent or assent as required by Anthera or its designee and the Institutional Review Board/Independent Ethic Committee (IRB/IEC). If not adult, have parent or legal guardian who has given written informed consent approved by Anthera or its designee and the IRB/IEC governing the site. |
1. Fibrosis quística según los criterios diagnósticos de la enfermedad:
? Dos características clínicas indicativas de FQ, y
? Bien:
a. genotipo con dos mutaciones identificables indicativas de FQ, o bien
b. cloruro en el sudor >60 mEq/l determinado mediante iontoforesis cuantitativa de pilocarpina.
2. Varones o mujeres ?7 años de edad en el momento de la selección.
3. Tener una concentración de elastasa fecal <100 µg/g de heces determinada durante la selección, a menos que se haya documentado previamente.
4. Tener un CAG durante la selección de ?80 % mientras se está recibiendo terapia TSEP.
5. Estar clínicamente estable sin indicios de infección aguda de las vías respiratorias altas o bajas en los últimos 10 días antes de la selección.
6. Tener un estado nutricional aceptable o mejor según lo definido por:
? IMC ?16,0 kg/m2 para mujeres ?20 años de edad, o
? IMC ?16,5 kg/m2 para varones ?20 años de edad, o
? IMC ? al percentil 25 para sujetos de 7 a <20 años de edad.
? El peso para todos los grupos de edad ha permanecido estable (disminución no superior al 5 %) durante los 90 días previos a la selección.
7. Ser capaz de tomar un suplemento de enzimas pancreáticas en forma de cápsulas.
8. Haber estado usando el mismo tratamiento con enzimas pancreáticas durante los últimos 30 días sin cambios en la pauta posológica.
9. Ser capaz de realizar las pruebas y procedimientos necesarios para el estudio, según el criterio del investigador.
10. En el caso de adultos, haber dado el consentimiento informado por escrito o el asentimiento según los requisitos de Anthera o su representante y el Comité de Revisión Institucional/Comité Ético de Investigación Clínica (IRB/CEIC). En el caso de menores de edad, tener un progenitor o tutor que haya dado su consentimiento informado por escrito aprobado por Anthera o su representante y el IRB/CEIC que tutela al centro. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presently using Pancreaze as enzyme preparation for treatment of EPI. Patients are not required to be Pancreaze naïve but should not have received Pancreaze within 30 days of screening.
2. Women who are breast-feeding during the study.
3. A history or diagnosis of fibrosing colonopathy (FC).
4. History of distal intestinal obstruction syndrome (DIOS) in the 6 months prior to the screening visit.
5. Any chronic diarrheal illness unrelated to pancreatic insufficiency (eg, infectious gastroenteritis, lactose intolerance, sprue or inflammatory bowel disease).
6. A history of liver transplant, lung transplant, or significant surgical resection of the bowel. Significant resection of the bowel is defined as any resection of the terminal ileum or ileocecal valve. Patients who have had qualitative, long term changes in nutritional status after any other bowel resection (e.g., increased or new need for pancreatic enzyme supplementation compared to pre operative status in order to maintain the same nutritional status) should also be excluded.
7. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) level ?5 times upper limit of normal (ULN), or total bilirubin level ?1.5 times ULN at the screening visit.
8. Signs and/or symptoms of liver cirrhosis or portal hypertension (eg, splenomegaly, ascites, esophageal varices), or documented liver disease unrelated to CF.
9. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <30% of the predicted value.
10. Known hypersensitivity to food additives or Pancreaze.
11. Use of an enzyme preparation in excess of 10,000 lipase units/kg/day at screening or 2500 lipase units/kg per meal.
12. Uncontrolled hyperglycemia or uncontrolled CF-related diabetes.
13. Uncontrolled hyperuricemia or hyperuricosuria as determined by the principal Investigator (PI).
14. Feeding via an enteral tube.
15. Routine use of anti-diarrheals, anti-spasmodics, or cathartic laxatives, or a change in chronic osmotic laxative (eg, polyethylene glycol) regimen in the previous 3 months.
16. Any condition that the Investigator believes would interfere with the intent of this study or would make participation not in the best interests of the patient.
17. Unlikely to complete the study, as determined by the Investigator.
18. Currently enrolled in, or have discontinued within the last 30 days (prior to the screening visit) from a clinical trial involving use of an investigational drug, biologic or device, or are currently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study.
19. Females who are nursing, pregnant, intending to become pregnant or intending to nurse during the time of the study, or who have a positive pregnancy test at baseline. All sexually-active subjects of reproductive potential are required to use a reliable method of birth control. Females and males are required to use or start using a reliable method of birth control at least 2 weeks prior to randomization, throughout the study, and for at least 3 months following completion of study therapy. A reliable method of birth control is defined as one of the following: oral or injectable contraceptives, intrauterine device, contraceptive implants, tubal ligation, hysterectomy, or a double-barrier method (diaphragm with spermicidal foam or jelly, or a condom), abstinence or vasectomy. |
1. Uso actualmente de Pancreaze como preparado enzimático para el tratamiento de la IPE. No es necesario que los pacientes no hayan usado nunca Pancreaze, pero no deben haberlo recibido en los 30 días previos a la selección.
2. Mujeres en periodo de lactancia durante el estudio.
3. Antecedentes o diagnóstico de colonopatía fibrosante (CF).
4. Antecedentes de síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID) en los 6 meses previos a la visita de selección.
5. Cualquier enfermedad diarreica crónica no relacionada con la insuficiencia pancreática (p. ej., gastroenteritis infecciosa, intolerancia a la lactosa, esprúe o enfermedad inflamatoria intestinal).
6. Antecedentes de trasplante de hígado, trasplante de pulmón o resección quirúrgica importante del intestino. Se define resección quirúrgica importante del intestino como cualquier resección del íleon terminal o la válvula ileocecal. También se debe excluir a los pacientes que hayan presentado cambios cualitativos a largo plazo en el estado nutricional después de cualquier otra resección intestinal (p. ej., nueva necesidad o aumento de la necesidad de suplemento de enzimas pancreáticas en comparación con el estado preoperatorio para mantener el mismo estado nutricional).
7. Niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ?5 veces el límite superior normal (LSN) o un nivel de bilirrubina total ?1,5 veces el LSN en la visita de selección.
8. Signos y/o síntomas de cirrosis hepática o hipertensión portal (p. ej., esplenomegalia, ascitis, varices esofágicas) o enfermedad hepática documentada no relacionada con la FQ.
9. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) <30 % del valor previsto.
10. Hipersensibilidad conocida a aditivos alimenticios o a Pancreaze.
11. Uso de un preparado enzimático en exceso de 10 000 unidades de lipasa/kg/día en la selección o 2500 unidades de lipasa/kg por comida.
12. Hiperglucemia no controlada o diabetes no controlada relacionada con la FQ.
13. Hiperuricemia o hiperuricosuria no controlada según lo determinado por el investigador principal (IP).
14. Alimentación mediante sonda enteral.
15. Uso habitual de antidiarreicos, antiespasmódicos o laxantes catárticos, o un cambio en el pauta del laxante osmótico crónico (p. ej., polietilenglicol) en los 3 meses previos.
16. Cualquier afección que el investigador considere que podría interferir con la intención de este estudio o hacer que la participación no sea lo mejor para el paciente.
17. Escasas probabilidades de completar el estudio, según lo determinado por el investigador.
18. Estar incluido actualmente en, o haber abandonado en los últimos 30 días (antes de la visita de selección), un ensayo clínico que implique el uso de un fármaco, producto biológico o dispositivo en investigación, o estar actualmente incluido en cualquier otro tipo de investigación médica considerada no compatible con este estudio desde el punto de vista científico o médico.
19. Mujeres en periodo de lactancia, embarazadas, con intención de quedarse embarazadas o con intención de dar el pecho durante el estudio, o que tengan una prueba de embarazo positiva al inicio del estudio. Todos los sujetos sexualmente activos potencialmente fértiles deben usar un método fiable de control de la natalidad. Tanto mujeres como varones deben usar o empezar a usar un método fiable de control de la natalidad al menos 2 semanas antes de la aleatorización, durante todo el estudio, y durante al menos 3 meses después de completar el tratamiento del estudio. Un método fiable de control de la natalidad se define como uno de los siguientes: anticonceptivos orales o inyectables, dispositivo intrauterino, implantes anticonceptivos, ligadura de trompas, histerectomía o método de doble barrera (diafragma con espuma o gel espermicida, o preservativo), abstinencia o vasectomía. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy criterion is the CFA (Coefficient of Fat Absorption).
CFA will be calculated from fat intake and fat excretion, according to the
formula: CFA (%) = 100 [fat intake ? fat excretion] / fat intake |
El principal criterio de eficacia es el CAG (Coeficiente de Absorción de Grasas).
Se calculará el CAG desde la ingesta de grasa y a la excreción de grasa, en base a la fórmula: CAG (%) = 100 [ingesta de grasa ? excreción de grasa] / ingesta de grasa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The values at the end of the treatment period of liprotamase, and of the active control Pancreaze®, will be compared . |
| Se compararán los valores al final del periodo de tratamiento con liprotamasa, y con el control activo Pancreaze®. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints for this trial are as follows:
?the change in coefficient of nitrogen absorption (CNA) from screening to the end of the treatment period.
?the change in stool weight from screening to the end of the treatment period (measured during the marker-to-marker stool collection).
?the signs and symptoms of malabsorption (abdominal pain, bloating, steatorrhea, flatulence, etc) at baseline, during the treatment period, and the extension period.
?the change from baseline in height, weight, and body mass index (BMI) to the end of the treatment period and the extension period.
?the change in total cholesterol, vitamin (A, D, E, and K) levels, albumin, and prealbumin from baseline to the end of the treatment period and the extension period.
The exploratory objectives of the study are:
?the impact on health related quality of life at the end of the treatment period and the extension period as measured by the Cystic Fibrosis Questionnaire ? Revised (2002; CFQ-R)
The safety data collected during the study are adverse events (AEs) including serious AEs (SAEs), blood chemistry, hematology, urinalysis, physical examinations, vital signs, and measurement of total cholesterol, albumin, prealbumin and fat-soluble vitamin levels. |
Los criterios secundarios de valoración para este ensayo clínico son los siguientes:
? cambio en el coeficiente de absorción de nitrógeno (CAN) desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento.
? el cambio en el peso de las heces desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento (medido durante la recogida de heces de marcador a marcador).
? los signos y síntomas de malabsorción (dolor abdominal, distensión abdominal, esteatorrea, flatulencia, etc.) al inicio del estudio, durante el periodo de tratamiento y durante el periodo de extensión.
? el cambio con respecto al inicio del estudio en la estatura, el peso y el índice de masa corporal (IMC) hasta el final del periodo de tratamiento y el periodo de extensión.
? el cambio en el colesterol total, niveles de vitaminas (A, D, E y K), albúmina y prealbúmina desde el inicio del estudio al final del periodo de tratamiento y del periodo de extensión.
Los objetivos exploratorios del estudio son:
? el impacto sobre la calidad de vida relacionada con la salud al final del periodo de tratamiento y del periodo de extensión según se determina mediante el cuestionario de fibrosis quística revisado (2002, CFQ-R por sus siglas en inglés).
Los datos de seguridad que se recogerán a lo largo de estudio son acontecimientos adversos (AA) incluyendo los AA graves (AAG), análisis bioquímico de la sangre, hematología, análisis de orina, exploraciones físicas, constantes vitales y medidas de colesterol total, albúmina, prealbúmina y niveles de vitaminas liposolubles. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the secondary endpoints, the values at the end of the treatment period of liprotamase, and of the active control Pancreaze®, will be compared .
The exploratory objective is evaluated at the end of treatment period and at the end of the extension period.
Safety parameters are assessed throughout the study. Height, weight, BMI, and signs and symptoms of malabsorption will be also evaluated during the extension period. |
Para los criterios de valoración secundarios, se compararán los valores al final del periodo de tratamiento con liprotamasa, y con el control activo Pancreaze®.
El objetivo exploratorio es evaluar al final del periodo de tratamiento y al final del periodo de extensión.
Se evaluarán a lo largo del estudio los parámetros de seguridad. La estatura, el peso, el IMC, y los signos y síntomas de malabsorción serán también evaluados durante el periodo de extensión. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| LVLS (Ultima Visita Ultimo Sujeto) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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