E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pancreatic exocrine Insufficiency due to Cystic Fibrosis |
cisztás fibrózis okozta exokrin hasnyálmirigy elégtelenség |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Maldigestion of diatery macronutients (pancreas not producing enough
enzymes for digestion of fat, sugars and proteins) in Cystic Fibrosis |
Tápanyag lebontási zavar (a hasnyálmirigy nem termel elegendő enzimet a zsírok,
cukorok és fehérjék lebontásához) cisztás fibrózisban |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to demonstrate the non-inferiority of the non-porcine enzyme product, liprotamase, to Pancreaze for the change in coefficient of fat absorption (CFA) from screening to the end of the treatment period in subjects ≥7 years of age with EPI due to cystic fibrosis (CF). |
A vizsgálat elsődleges célja annak bizonyítása, hogy a liprotamáz nevű, nem sertés eredetű enzimkészítmény nem rosszabb, mint a Pancreaze a zsírfelszívódási koefficiens (CFA) változásában a szűréstől a kezelési periódus végéig terjedő időszakban, cisztás fibrózis okozta exokrin hasnyálmirigy-elégtelenségű, 7 éves vagy annál idősebb alanyok esetében. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are to evaluate and compare effects of liprotamase and Pancreaze on measures of digestion including the coefficient of nitrogen absorption (CNA), stool weight, symptoms of malabsorption.
The exploratory objectives of the study is to evaluate the impact on health related quality of life at the end of the treatment period and the extension period as measured by the Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (2002; CFQ-R).
Safety will be evaluated throughout the study based on adverse events (AEs) including serious AEs (SAEs), blood chemistry, hematology, urinalysis, physical examinations, vital signs, and measurement of total cholesterol, albumin, prealbumin and fat-soluble vitamin levels. |
A vizsgálat másodlagos célja a liprotamáz és Pancreaze emésztésre gyakorolt hatásának értékelése és összehasonlítása, beleértve a nitrogénfelszívódási koefficienst (CNA), a székletsúlyt, valamint a felszívódási zavar tüneteit.
A vizsgálat feltáró céljai: Az egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatás értékelése a kezelési periódus és a kiterjesztési periódus végén, a Cisztás fibrózis kérdőív – módosított változattal (2002; CFQ-R) mérve.
A vizsgálat során a biztonságosságot a nemkívánatos események (AE-k), beleértve a súlyos AE-ket (SAE-k), a vérkémia, hematológia, vizeletvizsgálat, fizikális vizsgálatok, vitális jelek, valamint az összkoleszterin, albumin, prealbumin és a zsírban oldódó vitaminok szintje alapján értékelik. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Cystic Fibrosis based on the disease diagnostic criteria:
• Two clinical features consistent with CF, and
• Either:
a. genotype with 2 identifiable mutations consistent with CF, or
b. sweat chloride >60 mEq/L by quantitative pilocarpine iontophoresis.
2. Males or females ≥ 7 years of age at the time of screening.
3. Have fecal elastase <100 mcg/g stool measured during screening unless previously documented.
4. Have CFA during screening of ≥80% while receiving PERT therapy.
5. Are clinically stable with no evidence of acute upper or lower respiratory tract infection in the last 10 days prior to screening.
6. Are of fair or better nutritional status as defined by:
• BMI ≥16.0 kg/m2 for female subjects ≥20 years of age, or
• BMI ≥16.5 kg/m2 for male subjects ≥20 years of age, or
• BMI ≥25th percentile for subjects 7 to <20 years of age.
• Weight for all age groups has remained stable (no more than a 5% decline) during the 90 days prior to screening.
7. Are able to take pancreatic enzyme supplementation in the form of capsules.
8. Have been using the same pancreatic enzyme treatment for the past 30 days without change in dosing regimen.
9. Are able to perform testing and procedures required for the study, as judged by the Investigator.
10. If adult, have given written informed consent or assent as required by Anthera or its designee and the Institutional Review Board/Independent Ethic Committee (IRB/IEC). If not adult, have parent or legal guardian who has given written informed consent approved by Anthera or its designee and the IRB/IEC governing the site.
|
1. Cisztás fibrózis a betegség diagnosztikai kritériumai alapján:
• A CF-nek megfelelő két klinikai tulajdonság, és
• Vagy:
a. a CF-nek megfelelő 2 beazonosítható mutációval rendelkező genotípus, vagy
b. 60 mEq/L értéket meghaladó izzadtság-klórtartalom a kvantitatív pilokarpin iontoforézis szerint.
2. A szűrés idején 7 éves vagy annál idősebb férfi vagy nő.
3. A székletben mért 100 mcg/g vagy az alatti széklet elasztáz érték a szűrés során, kivéve, ha az korábban meghatározásra került.
4. 80% vagy annál magasabb CFA a szűrés során, PERT alkalmazása mellett.
5. Klinikailag stabil állapot, nincs igazolható akut felső vagy alsó légúti fertőzés a szűrést megelőző 10 napban.
6. Megfelelő vagy annál jobb tápláltsági állapot az alábbi meghatározás szerint:
• BMI ≥16,0 kg/m2 20 éves vagy annál idősebb nő alanyok esetében, vagy
• BMI ≥16,5 kg/m2 20 éves vagy annál idősebb férfi alanyok esetében, vagy
• BMI ≥25. percentilis 7 és 20 év közötti vizsgálati alanyok esetében.
• A súly az összes korcsoportban stabil maradt (nem volt 5%-nál nagyobb csökkenés) a szűrést megelőző 90 napban.
7. Az alany képes a kapszula formájú hasnyálmirigyenzim-pótló szedésére.
8. Az alany ugyanazt a hasnyálmirigyenzim kezelést alkalmazza az elmúlt 30 nap során, az adagolási rend változtatása nélkül.
9. A Vizsgáló megítélése szerint az alany képes a vizsgálathoz szükséges tesztek és eljárások elvégzésére.
10. Felnőttkorú alany esetén, az alany írásos beleegyezést adott az Anthera vagy megbízottja, valamint a Független Etikai Bizottság által megkívánt módon. Ha a vizsgálati alany nem felnőttkorú, van gondviselője vagy törvényes képviselője, aki írásos beleegyezést adott, az Anthera vagy megbízottja, valamint a Független Etikai Bizottság követelményei szerint.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presently using Pancreaze as enzyme preparation for treatment of EPI. Patients are not required to be Pancreaze naïve but should not have received Pancreaze within 30 days of screening.
2. Women who are breast-feeding during the study.
3. A history or diagnosis of fibrosing colonopathy (FC).
4. History of distal intestinal obstruction syndrome (DIOS) in the 6 months prior to the screening visit.
5. Any chronic diarrheal illness unrelated to pancreatic insufficiency (eg, infectious gastroenteritis, lactose intolerance, sprue or inflammatory bowel disease).
6. A history of liver transplant, lung transplant, or significant surgical resection of the bowel. Significant resection of the bowel is defined as any resection of the terminal ileum or ileocecal valve. Patients who have had qualitative, long term changes in nutritional status after any other bowel resection (e.g., increased or new need for pancreatic enzyme supplementation compared to pre operative status in order to maintain the same nutritional status) should also be excluded.
7. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) level ≥5 times upper limit of normal (ULN), or total bilirubin level ≥1.5 times ULN at the screening visit.
8. Signs and/or symptoms of liver cirrhosis or portal hypertension (eg, splenomegaly, ascites, esophageal varices), or documented liver disease unrelated to CF.
9. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <30% of the predicted value.
10. Known hypersensitivity to food additives or Pancreaze.
11. Use of an enzyme preparation in excess of 10,000 lipase units/kg/day at screening or 2500 lipase units/kg per meal.
12. Uncontrolled hyperglycemia or uncontrolled CF-related diabetes.
13. Uncontrolled hyperuricemia or hyperuricosuria as determined by the principal Investigator (PI).
14. Feeding via an enteral tube.
15. Routine use of anti-diarrheals, anti-spasmodics, or cathartic laxatives, or a change in chronic osmotic laxative (eg, polyethylene glycol) regimen in the previous 3 months.
16. Any condition that the Investigator believes would interfere with the intent of this study or would make participation not in the best interests of the patient.
17. Unlikely to complete the study, as determined by the Investigator.
18. Currently enrolled in, or have discontinued within the last 30 days (prior to the screening visit) from a clinical trial involving use of an investigational drug, biologic or device, or are currently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study.
19. Females who are nursing, pregnant, intending to become pregnant or intending to nurse during the time of the study, or who have a positive pregnancy test at baseline. All sexually-active subjects of reproductive potential are required to use a reliable method of birth control. Females and males are required to use or start using a reliable method of birth control at least 2 weeks prior to randomization, throughout the study, and for at least 3 months following completion of study therapy. A reliable method of birth control is defined as one of the following: oral or injectable contraceptives, intrauterine device, contraceptive implants, tubal ligation, hysterectomy, or a double-barrier method (diaphragm with spermicidal foam or jelly, or a condom), abstinence or vasectomy.
|
1. Jelenleg Pancreaze enzimkészítményt használ az EPI kezelésére. A beteg korábban kaphatott Pancreaze-t, azonban a szűrést megelőző 30 napban nem.
2. A vizsgálat idején szoptató nő.
3. Fibrotizáló kolonopátia (FC) előzmény vagy diagnózis.
4. Disztális bélszakasz obstrukciós szindróma (DIOS) a szűrő vizitet megelőző 6 hónapon belül.
5. A hasnyálmirigy-elégtelenséghez nem kapcsolódó, bármilyen krónikus hasmenéses megbetegedés (pl. fertőző gasztroenteritisz, laktóz intolerancia, sprue vagy gyulladásos bélbetegség).
6. Májátültetés, tüdőátültetés vagy jelentős, sebészeti úton végzett béleltávolítás a kórelőzményben. A jelentős béleltávolítás a terminális ileum, vagy az ileocoecalis billentyűnek bármilyen eltávolítását jelenti. Azokat a betegeket, akiknek bármilyen egyéb béleltávolítást követően minőségileg és hosszú távon megváltozik a tápláltsági állapota (pl. a műtét előtti állapothoz képest a hasnyálmirigyenzim-pótlás növelése vagy új bevezetése szükséges a korábbi tápláltsági állapot fenntartása érdekében), szintén ki kell zárni.
7. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) szint 5-ször vagy annál nagyobb mértékben meghaladja a felső normál határértéket (ULN), vagy az összbilirubin szint 1,5-ször vagy annál nagyobb mértékben meghaladja az ULN-t a szűrő vizit során.
8. Májcirrózis vagy portális hipertónia jelei és/vagy tünetei (pl. splenomegalia, ascites, oesophagus varix), vagy a CF-hez nem kapcsolódó dokumentált májbetegség.
9. Az 1 másodpercen belüli erőltetett kilégzési térfogat (FEV1) kisebb, mint a meghatározott érték 30%-a.
10. Élelmiszer-adalékanyagokkal vagy a Pancreaze-zal szembeni ismert túlérzékenység.
11. 10 000 lipázegység/kg/nap mennyiséget meghaladó enzimkészítmény, vagy több mint 2 500 lipázegység/kg/étkezés alkalmazása a szűrés idején.
12. Ellenőrizetlen magas vércukorszint vagy ellenőrizetlen, CF okozta cukorbetegség.
13. Ellenőrizetlen hyperuricaemia vagy hyperuricosuria a Vizsgálatvezető megítélése szerint.
14. Enterális szondán keresztüli táplálás.
15. Hasmenés elleni szerek, görcsoldók vagy hashajtó szerek rendszeres használata, vagy változás a krónikus ozmotikus hashajtó (pl. polietilén glikol) szedési rendjében a megelőző 3 hónapban.
16. Bármilyen olyan körülmény, amely a Vizsgáló megítélése szerint ellentétes a jelen vizsgálat szándékával, illetve amely miatt a vizsgálatban való részvétel nem szolgálja a beteg legjobb érdekeit.
17. Ha az alany valószínűleg nem képes befejezni a vizsgálatot, a vizsgáló megítélése szerint.
18. Ha az alany belépett bármilyen klinikai vizsgálatba, vagy a (szűrő vizitet megelőző) elmúlt 30 napon belül lépett ki bármilyen klinikai vizsgálatból, amely vizsgálati gyógyszer, biológiai vagy eszköz, alkalmazásával járt, vagy ha jelenleg részt vesz bármilyen egyéb típusú orvosi kutatásban, amely a jelen vizsgálattal tudományosan vagy orvosilag nem összeegyeztethető.
19. Azok a nők, akik szoptatnak, várandósak, vagy szoptatni szeretnének, illetve teherbe kívánnak esni a vizsgálat idején, vagy akiknek pozitív a terhességi tesztje a szűréskor. Az összes szexuálisan aktív, fogamzóképes alanynak megbízható születésszabályozási módszert kell alkalmaznia. A nőknek és férfiaknak a megbízható születésszabályozási módszer alkalmazását el kell kezdeniük a randomizálás előtt legalább 2 héttel, alkalmazniuk kell azt végig a vizsgálat során, majd a vizsgálati terápia befejezését követően még legalább 3 hónapig. A megbízható születésszabályozási módszer az alábbiak egyikével határozható meg: szájon át szedett vagy injekcióban beadott fogamzásgátló, méhen belüli eszköz, beültetett fogamzásgátló, petevezeték elkötés, méheltávolítás vagy kettős-gát módszer (pesszárium spermicid habbal vagy zselével vagy óvszerrel), önmegtartóztatás vagy ondóvezeték elkötés.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy criterion is the CFA (Coefficient of Fat Absorption).
CFA will be calculated from fat intake and fat excretion, according to the
formula: CFA (%) = 100 [fat intake – fat excretion] / fat intake |
A hatásosság elsődleges változója a CFA (zsírfelszívódási koefficiens).
A CFA-t a bevitt zsírból és a kiválasztott zsírból számolják a következő
képlet szerint:
CFA (%) = 100 [zsírbevitel – kiválasztott zsír] / zsírbevitel |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The values at the end of the treatment period of liprotamase, and of the active control Pancreaze®,will be compared . |
A liprotamáz és az aktív kontroll Pancreaze® értékeinek
összehasonlítása a kezelési szakasz végén. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints for this trial are as follows:
•the change in coefficient of nitrogen absorption (CNA) from screening to the end of the treatment period.
•the change in stool weight from screening to the end of the treatment period (measured during the marker-to-marker stool collection).
•the signs and symptoms of malabsorption (abdominal pain, bloating, steatorrhea, flatulence, etc) at baseline, during the treatment period, and the extension period.
•the change from baseline in height, weight, and body mass index (BMI) to the end of the treatment period and the extension period.
•the change in total cholesterol, vitamin (A, D, E, and K) levels, albumin, and prealbumin from baseline to the end of the treatment period and the extension period.
The exploratory objectives of the study are:
•the impact on health related quality of life at the end of the treatment period and the extension period as measured by the Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (2002; CFQ-R)
The safety data collected during teh study are adverse events (AEs) including serious AEs (SAEs), blood chemistry, hematology, urinalysis, physical examinations, vital signs, and measurement of total cholesterol, albumin, prealbumin and fat-soluble vitamin levels. |
A jelen vizsgálat másodlagos végpontjai az alábbiak:
• Annak bizonyítása, hogy a liprotamáz nem rosszabb, mint a Pancreaze a nitrogénfelszívódási koefficiens (CNA) változásában a szűréstől a kezelési periódus végéig terjedő időszakban.
• A székletsúly változásának értékelése a szűréstől a kezelési periódus végéig terjedő időszakban (a jelzettől – jelzettig székletgyűjtés idején mérik).
• A felszívódási zavar jeleinek és tüneteinek értékelése (hasi fájdalom, puffadás, zsírszéklet, felfúvódás, stb.) kiindulási állapotban, a kezelési periódus és a kiterjesztési periódus során.
• A magasság, súly és testtömegindex (BMI) változásának értékelése, a kiindulási állapot, valamint a kezelési periódus és a kiterjesztési periódus vége között.
• Az összkoleszterin, a vitaminszintek (A, D, E és K), az albumin és a prealbumin változásának értékelése, a kiindulási állapot, valamint a kezelési periódus és a kiterjesztési periódus vége között.
A vizsgálat feltáró céljai:
• az egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatás értékelése a kezelési periódus és a kiterjesztési periódus végén, a Cisztás fibrózis kérdőív – módosított változattal (2002; CFQ-R).
A vizsgálat során a biztonságosságot a nemkívánatos események (AE-k), beleértve a súlyos AE-ket (SAE-k), a vérkémia, hematológia, vizeletvizsgálat, fizikális vizsgálatok, vitális jelek, valamint az összkoleszterin, albumin, prealbumin és a zsírban oldódó vitaminok szintje alapján értékelik. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the secondary endpoints, the values at the end of the treatment period of liprotamase, and of the active control Pancreaze®,will be compared .
The exploratory objective is evaluated at teh end of treatment period an at the end of the extension period.
Safety parameters are assessed throughout the study. Height, weight, BMI, and signs and symptoms of malabsorption will be also evaluated during the extension period. |
Másodlagos változókra a liprotamáz és az aktív kontroll Pancreaze® értékeinek
összehasonlítása a kezelési szakasz végén.
A vizsgálat feltáró célját a kezelési szakasz és a kiterjesztési szakasz végén értékelik.
A biztonságosságot az egész vizsgálat folyamán értékelik. A magasság, súly, BMI, valamint a felszívódási zavar jeleit és tüneteit a kiterjesztési periódusban értékelik. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Israel |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |