E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non-cystic fibrosis bronchiectasis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa |
Bronquiectasia no debida a fibrosis quística con infección crónica por Pseudomonas aeruginosa |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Non-cystic fibrosis bronchiectasis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa |
Bronquiectasia no debida a fibrosis quística con infección crónica por Pseudomonas aeruginosa |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10006445 |
E.1.2 | Term | Bronchiectasis |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To investigate if the use of inhaled Promixin® (colistimethate sodium), administered twice daily for 12 months, delays the time to the first pulmonary exacerbation compared to placebo in subjects with non–cystic fibrosis (CF) bronchiectasis chronically infected with P. aeruginosa. |
Investigar si el uso de Promixin ® (colistimetato de sodio) inhalado, administrado dos veces al día durante 12 meses, retrasa el tiempo hasta la primera reagudización pulmonary en comparación con placebo en sujetos con bronquiectasias no por fibrosis quística (FQ) con infección crónica por P. aeruginosa. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not Applicable |
No aplicable |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects can be included in the trial if they meet all inclusion criteria listed below: 1. Are able and willing to give informed consent following a detailed explanation of participation in the protocol and signed consent obtained; 2. Aged 18 years or older of either genders; 3. Diagnosed with non-CF bronchiectasis by computerised tomography (or high resolution CT) and recorded in the subject’s notes; 4. Had at least 2 NCFB pulmonary exacerbations requiring oral antibiotics or 1 pulmonary exacerbation requiring intravenous antibiotics in the 12 months preceding the Screening Visit (Visit 1); 5. Had 1 positive sputum culture for P. aeruginosa in the 12 months preceding the Screening Visit (but performed at least 30 days before the Screening Visit); 6. Are clinically stable and have not required a change in pulmonary treatment for at least 30 days before the Screening Visit (Visit 1); 7. Have pre-bronchodilator FEV1 ≥30% of predicted; 8. Had a positive sputum culture for P. aeruginosa from an adequate sample taken at the Screening Visit (Visit 1). |
Los sujetos pueden participar en el ensayo si cumplen con todos los criterios de inclusión listados a continuación: 1. son capaces y están dispuestos a dar su consentimiento informado, después de una explicación detallada de la participación en el protocolo y de firmar el consentimiento; 2. son mayores de 18 años, independientemente del sexo; 3. se les ha diagnosticado bronquiectasia no FQ mediante tomografía computarizada (o TC de alta resolución) y ésta se registra en las notas del paciente; 4. han tenido por lo menos 2 reagudizaciones pulmonares de la BNFQ que requieren antibióticos orales o 1 reagudización pulmonar de la BNFQ que requiere antibióticos por vía intravenosa en los 12 meses anteriores a la visita de selección (visita 1); 5. han tenido 1 resultado positivo en cultivo de esputo para P. aeruginosa en los 12 meses anteriores a la visita de selección (pero que se realizó al menos 30 días antes de la visita de selección); 6. son clínicamente estables y no han requerido un cambio en el tratamiento pulmonar durante al menos 30 días antes de la visita de selección (visita 1); 7. tienen un VEMS antes de la aplicación de un broncodilatador ≥ 30 % de lo predicho; 8. tienen 1 resultado positivo en un cultivo de esputo para P. aeruginosa, a partir de una muestra adecuada tomada en la visita de selección (visita 1). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are not eligible for the trial if they meet one or more of the exclusion criteria listed below: 1. known bronchiectasis as a consequence of cystic fibrosis (CF) or focal endobronchial lesion or otherwise curable causes (e.g. foreign body aspiration); 2. known history of hypogammaglobulinaemia requiring treatment with immunoglobulin, inflammatory bowel disease, primary ciliary dyskinesia, myasthenia gravis, porphyria or myeloproliferative disease, severe cardiovascular disease; 3. a major abdominal, chest or brain surgery in the 3 months prior to Screening Visit (Visit 1) or planned inpatient major surgery during the study period; 4. receiving treatment for allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA); 5. massive haemoptysis (greater than or equal to 300 mL or requiring blood transfusion) in the preceding 4 weeks before Screening Visit (Visit 1); 6. predominant lung condition being chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or asthma or interstitial lung disease in the opinion of the Investigator; 7. History of any of the following: - listed for transplantation; - any other significant active illness likely to affect the patient’s survival within 12 months; - receiving long-term domiciliary oxygen therapy or non-invasive ventilation for the management of respiratory failure; 8. current active malignancy, except for basal cell carcinoma of the skin without metastases, history of solid organ or bone marrow transplant; 9. taking immunosuppressive medications such as azathioprine, methotrexate, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycophenolate, anti cytokine medications, rituximab; 10. known history of human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B or C; 11. current diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection; 12. positive cultures for Mycobacterium abscessus complex, or Mycobacterium avium complex, or Mycobacterium xenopi, or Mycobacterium kansasii, or Mycobacterium malmoense or Mycobacterium simiae in the year preceding the Screening Visit (Visit 1); 13. current treatment for non-tuberculous mycobacterial (NTM) pulmonary infection or be under consideration for NTM treatment in the next 12 months; 14. current smokers or ex-smokers less than 6 months prior to Screening Visit (Visit 1); 15. evidence of bronchial hyperreactivity that may, in the opinion of the Investigator, indicate such subjects will not be able to tolerate colistimethate sodium; 16. known to be intolerant to inhaled beta agonists (bronchodilators); 17. known or suspected to be allergic or unable to tolerate colistimethate sodium or other polymixins; 18. therapy with long term (≥ 30 days) prednisone at stable dose greater than 15 mg a day (or equivalent dose of any other corticosteroid) prior to Screening Visit 1 (Visit 1); 19. new maintenance treatment with oral macrolides (azithromycin or erythromycin) started within 30 days of the Screening Visit (Visit 1); 20. use of any intravenous or intramuscular or oral or inhaled antipseudomonal antibiotic (except chronic macrolides azithromycin or erythromycin with a stable dose) within 30 days prior to Screening Visit (Visit 1); 21. pregnant or breast feeding or plan to become pregnant over the next year or of child bearing potential and unwilling to use a reliable method of contraception throughout their involvement in the trial; 22. Significant abnormality in clinical evaluations and/or laboratory tests (physical examination, vital signs, haematology, clinical chemistry, ECG) endangering the safe participation of the patient in the study at the Screening Visit (Visit 1) and during the study; 23. in the opinion of the Investigator not suitable for inclusion for whatever reason; 24. participated in another clinical trial within 30 days prior to the Screening Visit (Visit 1). |
Los sujetos no son elegibles para este ensayo si no cumplen con uno o más de los siguientes criterios de exclusión listados a continuación: 1. tienen bronquiectasias conocidas como consecuencia de fibrosis quística (FQ), de una lesión endobronquial focal o de otras causas curables (p. ej., aspiración de cuerpo extraño); 2. tienen antecedentes conocidos de hipogammaglobulinemia que requiere tratamiento con inmunoglobulina, enfermedad inflamatoria intestinal, discinesia ciliar primaria, miastenia grave, porfiria o enfermedad mieloproliferativa, o enfermedad cardiovascular grave; 3. se han sometido a una intervención de cirugía mayor abdominal, torácica o cerebral en los 3 meses previos a la visita de selección (visita 1), o tienen prevista una intervención de cirugía mayor con hospitalización durante el período del estudio; 4. reciben tratamiento para la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA); 5. han tenido hemoptisis masiva (mayor o igual a 300 ml o que requiere transfusión de sangre) en las 4 semanas anteriores a la visita de selección (visita 1); 6. tienen como afección pulmonar predominante la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma o enfermedad pulmonar intersticial en opinión del investigador; 7. cualquiera de las situaciones siguientes: - está en espera de un trasplante; - cualquier otra enfermedad relevante activa que pueda afectar a la supervivencia del paciente en el plazo de 12 meses; - recibe oxigenoterapia domiciliaria a largo plazo o ventilación no invasiva para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria; 8. presentan neoplasia maligna activa actual, excepto en el carcinoma basocelular sin metástasis, antecedentes de trasplante de órganos sólidos o de médula ósea; 9. toman inmunosupresores como azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimús, sirolimús, micofenolato, medicamentos anticitocinas, o rituximab; 10.tienen antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C; 11.tienen un diagnóstico actual de infección por Mycobacterium tuberculosis; 12.presentan resultados positivos en los cultivos para el complejo Mycobacterium abscessus, o el complejo Mycobacterium avium, o Mycobacterium xenopi, o Mycobacterium kansasii, o Mycobacterium malmoense o Mycobacterium simiae en el año anterior a la visita de selección (Visita 1); 13.se encuentran en tratamiento actual de una infección pulmonar micobacteriana no tuberculosa (MNT), o se contempla un tratamiento de la MNT en los próximos 12 meses; 14.son fumadores actuales o exfumadores de menos de 6 meses en la visita de selección (visita 1); 15.presentan evidencias científicas de hiperreactividad bronquial que pueden, en opinión del investigador, indicar que dichos sujetos no serán capaces de tolerar el colistimetato de sodio; 16.tienen intolerancia conocida a los agonistas β inhalados (broncodilatadores); 17.se sabe o se sospecha que son alérgicos o que no pueden tolerar el colistimetato de sodio u otras polimixinas; 18.reciben tratamiento a largo plazo con prednisona (≥ 30 días), a dosis estables superiores a 15 mg al día (o dosis equivalente de cualquier otro corticosteroide) antes de la visita de selección (visita 1); 19.reciben nuevo tratamiento de mantenimiento con macrólidos por vía oral (acitromicina o eritromicina) iniciado dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección (Visita 1); 20.usan cualquier antibiótico antipseudomonas intravenoso, intramuscular, oral o inhalado (excepto macrólidos como tratamiento crónico [acitromicina o eritromicina] en dosis estables) durante los 30 días previos a la visita de selección (Visita 1); 21.está embarazada o en periodo de lactancia o con intención de quedar embarazada durante el próximo año o en edad fértil y que rechaza utilizar un método anticonceptivo eficaz durante su participación en el ensayo; 22.presentan, en la visita de selección (Visita 1) o durante el estudio, cualquier anomalía significativa en las evaluaciones clínicas o en las pruebas de laboratorio (exploración física, constantes vitales, hematología, bioquímica clínica, ECG) que podría poner en peligro su participación de forma segura en el estudio; 23.en opinión del investigador, no son aptos para su inclusión por cualquier razón; 24.han participado en otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la Visita de selección (Visita 1). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of this trial is the time (in days) from first dose of IMP until the first NCFB pulmonary exacerbation. |
El criterio de valoración principal es el tiempo (en días) desde la primera dosis del PEI hasta la primera reagudización pulmonar de la BNFQ. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• time to event evaluated during the entire treatment period |
-Tiempo de evento evaluado durante el periodo de tratamiento entero. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Endpoints The secondary efficacy endpoints of this trial are: • the yearly mean NCFB pulmonary exacerbation rate; • the number of NCFB pulmonary exacerbations requiring intravenous antibiotics or oral antibiotics; • the QoL as measured by the total scores of the SGRQ and QOL-B questionnaires; • the time to first NCFB pulmonary exacerbation (in days) and the yearly mean pulmonary exacerbation rate considering adherent subjects only (adherent subjects are defined as taking at least 80% of the prescribed therapy, according recordings by the I-neb logging system); • the P. aeruginosa density as determined by the mean change in log10 CFU/g sputum from baseline (Visit 2) to Day 28 of treatment (Visit 3). • The average number of hospitalizations for pulmonary exacerbations. • The number of subjects hospitalized for NCFB pulmonary exacerbations; • The number of days of work absence
Safety Endpoints The safety endpoints of this trial are: • the incidence of TEAEs; • the number of subjects experiencing bronchospasm clinically or spirometrically determined following IMP administration during clinic visit ; • P. aeruginosa susceptibility to colistin at end of treatment (12 months [Visit 7]). • Haematology and clinical chemistry; • Physical examination and vital signs data; • 12-lead Electrocardiogram. |
Criterios de valoración de eficacia Los criterios de valoración de eficacia secundarios de este ensayo son: -la tasa de reagudización pulmonar media anual de la BNFQ; -número de reagudizaciones pulmonares de la BNFQ que requieren antibióticos por vía intravenosa o antibióticos orales -la calidad de vida (CdV), medida por la puntuación total del cuestionario Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) y el cuestionario Calidad de vida – Bronquiectasia (QOL-B); -el tiempo hasta la primera reagudización pulmonar de la BNFQ (en días) y la tasa de reagudización pulmonar media anual considerando sólo los sujetos adherentes (los sujetos adherentes se definen como aquellos que reciben al menos el 80 % del tratamiento prescrito, según lo registrado por el sistema de registro de I-neb); -densidad de P. aeruginosa tal como se determina por el cambio medio en log10 de unidades formadoras de colonias (UFC)/g de esputo en la situación basal (visita 2) hasta el Día 28 del tratamiento (visita 3). -número medio de hospitalizaciones por reagudización pulmonar de la BNFQ; -número de sujetos hospitalizados por reagudización pulmonar de la BNFQ; -número de días de ausencia del trabajo.
Criterios de valoración de seguridad Los criterios de valoración de seguridad de este ensayo son: -incidencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AADT); -número de sujetos que experimentan broncoespasmo, determinado clínicamente o por espirometría tras la administración de PEI durante las visitas clínicas; -la sensibilidad de P. aeruginosa a la colistina al final del tratamiento (12 meses [visita 7]); -hematología y bioquímica clínica, -datos de la exploración física y las constantes vitales; -electrocardiograma de 12 derivaciones. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy Endpoints • yearly mean pulmonary exacerbation rate: from baseline to the End of the study • number of pulmonary exacerbations requiring intravenous antibiotics..: from baseline to the End of the study • QoL: from baseline (visit 2) to the End of the study Safety Endpoints • incidence of TEAEs: from baseline to the End of the study • the number of subjects experiencing bronchospasm ...: from baseline to the End of the study • monitoring subjects’ lung function: over the duration of the study by means of presalbutamol • FEV1 and FVC measurements & physical/vital signs data: from baseline to the End of the study • P. aeruginosa susceptibility to colistin: at End of the study • Haematology, clinical chemistry & 12-ECG: at screening vist and at the end of the trial |
Criterios de valoración de eficacia -tasa de reagudización pulomar media annual: de v.basal al fin de ensayo -nº reagudizaciones pulmonares que requieren antibióticos por vía intravenosa..: de v.basal al fin de ensayo -CdV: de v.basal (visita 2) al fin de ensayo Criterios de valoración de seguridad -incidencia de AADT: de v.basal al fin de ensayo -nº de sujetos que experimentan broncoespasmo...: de v.basal al fin de ensayo -monitorización de la función pulmonar de los sujetos: durante la duración del ensayo mediante presalbultamol -medidas de VEMS y CVF y datos de signos físicos/vitals: de v.basal al fin de ensayo -sensibilidad de P. aeruginosa a la colistina: al fin del ensayo -hematología, bioquímica clínica y EEC12: en la v.selección y al fin de ensayo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |