| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| male and female volunteers aged 25-55 years with moderate risky alcohol consumption of at least 41 g/day (men) or 31 g/day (women), according to European Medicines Agency (EMA, 2010) this is at least medium risk level of alcohol consumption |
| Männliche und weibliche freiwillige Probanden im Alter von 25 bis 55 Jahren mit mittelgradig riskanten Trinkmengen von mindestens 41g / Tag für Männer mindestens 31g / Tag für Frauen, somit mindestens mittelgradig riskanter Alkoholkonsum gemäß European Medicines Agency (EMA, February 2010) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| male and female volunteers aged 25-55 years with medium risk level of alcohol consumption |
| Männliche und weibliche freiwillige Probanden im Alter von 25 bis 55 Jahren mit mittelgradig riskanten Trinkmengen von Alkohol |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behaviours [F01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049180 |
| E.1.2 | Term | Alcohol product use |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004869 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| With TEMA (test system for development of medications for alcoholism) it can be shown, that naltrexone (NTX) administration reduces the willingness to perform work for alcohol infusion in a laboratory experiment |
| Mit TEMA (Testsystem für die Entwicklung von Medikamenten bei Alkoholabhängigkeit ) kann nachgewiesen werden, dass die Gabe von Naltrexon (NTX) die Bereitschaft verringert, in einem Laborexperiment Arbeit zu leisten, um sich dafür Alkohol zuführen zu können |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
It should be analysed, if
- administration of naltrexone in comparison to placebo leads to a reduction of craving and real life drinking
- administration of naltrexone in comparison to placebo leads to reduction of the CDT-Level
- administration of naltrexone in comparison to placebo leads to a change in perception of subjective alcohol effects
- the effectiveness of naltrexone can be predicted by OPRM1-polymorphism
- administration of naltrexone changes the basal and alcohol induced ability of inhibition
- administration of naltrexone changes the basal and alcohol induced regional cerebral perfusion
- administration of naltrexone changes the basal and alcohol induced cerebral resting state activity
- changes of alcohol effects to the brain activity induced by naltrexone in comparison to placebo correlate with effects of naltrexone on the willingness to work for alcohol selfadministration
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Es soll untersucht werden, ob
- Die Gabe von Naltrexon im Vergleich zu Placebo zur Abnahme von Trinkverlangen und Trinken im täglichen Leben führt
- Die Gabe von Naltrexon im Vergleich zu Placebo zur Abnahme des CDT-Wertes führt
- Die Gabe von Naltrexon im Vergleich zu Placebo zu veränderter subjektiver Wahrnehmung von Alkoholeffekten führt
- Die Wirksamkeit von Naltrexon durch den OPRM1-Polymorphismus vorhergesagt wird.
- Die Gabe von Naltrexon die basale und alkoholinduzierte Inhibitionsfähigkeit verändert.
- Die Gabe von Naltrexon die basale und alkoholinduzierte regionale Hirnperfusion verändert.
- Die Gabe von Naltrexon die basale und alkoholinduzierte Ruheaktivität des Gehirns verändert.
- Durch Naltrexon im Vergleich zu Placebo bewirkte Veränderungen von Alkoholeffekten auf die Hirnaktivität mit Effekten von Naltrexon auf die Arbeit für Alkoholselbstzufuhr korrelieren
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• voluntary men and women with age of 25 till 55 years
• at least a weekly alcohol consumption at a medium risk level according to WHO in the Timeline Follow-back Interview over the last 45 day with an average amount of alcohol of 41 g/day (men) or 31 g/day (women)
• at least 6 days with an alcohol consumption of >100 g/day (men) or 75 g/day (women) and at least 4 non consecutive alcohol abstinent days in the last 45 days
• at least 1 drinking day in each full week between screening and visit 1 and not more than 6 abstinent days in the week before visit 1
• no demand of treatment of the risky alcohol consumption
• written consent after Information
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• Männliche und weibliche freiwillige Probanden im Alter von 25 bis 55 Jahren
• mindestens wöchentlicher, mittelgradig riskanter Alkoholkonsum im Timeline Follow-back Interview über die letzten 45 Tage gemäß WHO mit durchschnittlichen Trinkmengen für Männer: 41 g/ Tag, für Frauen 31 g/Tag
• mindestens 6 Tage mit einem Alkoholkonsum von > 100g/ Tag (Männer) bzw. 75 g (Frauen) und mindestens 4 nichtzusammenhängende alkohol-abstinente Tage in den letzten 45 Tagen
• mindestens einen Trinktag in jeder vollen Woche zwischen Screening und V1 und nicht mehr als 6 abstinente Tage in der Woche vor V1.
• kein Behandlungsanliegen bezüglich des riskanten Alkoholkonsums
• Schriftliche Einwilligung der teilnehmenden Person nach erfolgter Aufklärung |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• anamnestic known hypersensitivity against alcohol or one of the used medicinal products, of their ingredients or medicinal products with similar chemical structures
• participation in another clinical trial within the last 4 weeks before inclusion
• addiction or other disorders, which will not allow the subject to assess the character and importance or possible consequences of the clinical trial
• pregnant or breastfeeding women
• women capable of bearing children, except women who fulfil following criteria:- post-menopausal (12 months natural amenorrhoea or 6 month amenorrhoea and Serum FSH >40 ml U/ml) - post operative (6 weeks after ovarectomy on both sides with or without hysterectomy) - regular and correct use of a contraceptive method with an error Quote of < 1 % per year (for example implants, depot injections, oral contraceptive, IUP). It has to be recognized that a combined oral contraception - in contrast to pure progesterone compounds - have a failure rate of < 1 %. Hormone spirals with a Pearl Index of 1 % are safer than copper spirals. - sexual abstinence - vasectomy of the Partner
• evidence that the participant is not expected to comply with the protocol (for example lacking compliance)
• current or previous alcohol or substance dependence according to DSM-IV (exception: tobacco dependence)
• current or previous treatment because of alcohol, for example addiction advisory centre, self-help group, detoxification treatment
• current or previous diseases, where an alcohol infusion can cause a clinically relevant hazard (e. g. pancreatitis, liver cirrhosis)
• current or planned intake of opiate analgesics
• current psychiatric treatment or intake of psychiatric drug or suffering from of a psychiatric disease requiring treatment
• suicide attempts in the history
• CIWA-Score >5 at Screening (alcohol withdrawal scale)
• a history of symptoms of alcohol withdrawal, epileptic seizures or delirium
• routine laboratory Parameters, indicating relevant liver-, pancreas- or kidney injury, an acute infection, anaemia or lack of vitamins (ASAT, ALAT > twofold of the standard at screening, gamma-GT, lipase >threefold of the standard, CRP < 15 mg/l, creatin indicating a moderate renal insufficiency ( eGFR <60 ml/min), leucocytes > 12000/µl, haemoglobin < 7,5 mmol/l (men) or 6,5 mmol/l (women), MCV > 100 fl)
• Body weight > 130 kg
• drug screening in urine: once positive at screening for opiate, cannabis, cocaine, amphet-amines, benzodiazepines or positive once at visit 1 for opiates or positive twice at visit 1 for cannabis, cocaine, amphetamines, benzodiazepines
• breath alcohol concentration at screening once > 0,00 per mille or twice >0,00 per mille at visit 1
• unsuitable for fMRT (e. g. cardiac pacemaker, claustrophobic)
• specific contraindications against naltrexone:
o acute Hepatitis
o severe or acute liver disease
o severe kidney disease
o rare hereditary galactose intolerance, Lapp-lactase-deficiency or Glucose-galactose-malabsorption
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• Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Alkohol oder einem der eingesetzten Medikamente oder deren Inhaltsstoffen oder gegenüber Medikamenten mit ähnlicher chemischer Struktur
• Teilnahme der Probandin/des Probanden an einer anderen klinischen Prüfung innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Einschluss
• Sucht- oder sonstige Erkrankungen, die es der oder dem Betreffenden nicht erlauben, Wesen und Tragweite sowie mögliche Folgen der klinischen Prüfung abzuschätzen
• Schwangere oder stillende Frauen
• Frauen im gebärfähigen Alter, außer Frauen, die die folgenden Kriterien erfüllen:
- Post-menopausal (12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum FSH > 40 ml U/ml)
- Postoperativ (6 Wochen nach beidseitiger Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie)
- Regelmäßige und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit Fehlerquote < 1 % pro Jahr (z. B. Implantate, Depotspritzen, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar– IUP).
Dabei ist zu berücksichtigen, dass die kombinierte orale Kontrazeption – im Gegensatz zu reinen Progesteronpräparaten – eine Versagerquote von < 1 % hat. Hormonspiralen sind mit einem Pearl Index < 1 % sicherer als Kupferspiralen.
- Sexuelle Enthaltsamkeit
- Vasektomie des Partners
• Anzeichen dafür, dass die Probandin/der Proband den Prüfplan voraussichtlich nicht einhalten wird (z. B. mangelnde Kooperationsbereitschaft)
• Aktuelle oder frühere Alkohol- oder Substanz-abhängigkeit gemäß DSM-IV (Ausnahme: Tabak-abhängigkeit ist kein Ausschlussgrund)
• Aktuelle oder frühere Therapien aufgrund von Alkohol, z.B. Suchtberatungsstelle, Selbsthilfegruppe, Entgiftungsbehandlung
• Aktuelle oder frühere Erkrankungen, bei denen Alkoholinfusion eine klinisch relevante Gefährdung auslösen könnte (z.B. Pankreatitis, Leberzirrhose)
• Aktuelle oder geplante Einnahme von Opiat-Analgetika
• Aktuelle psychiatrische Behandlung oder Einnahme von Psychopharmaka oder Vorliegen einer behandlungsbedürftigen psychiatrischen Erkrankung
• Suizidversuche in der Vorgeschichte
• CIWA-Punktwert >5 zum Screening (Alkoholentzugsskala)
• Alkoholentzugssymptome, Epileptische Anfälle oder Delir in der Anamnese
• Auslenkung der Routinelaborparameter, die auf eine relevante Leber-, Pankreas- oder Nierenschädigung, einen akuten Infekt, Blutarmut oder Vitaminmangel hinweisen (ASAT, ALAT über das Zweifache des Normwertes am Screening Tag, Gamma-GT, Lipase über das Dreifache des Normwertes erhöht, CRP über 15 mg/l, Kreatinin-Erhöhung, welche auf eine mittelschwere Niereninsuffizienz hindeutet (d.h. eGFR < 60 ml/min), Leukozyten über 12000/µl, Hämoglobin kleiner 7,5 mmol/l (Männer) bzw. 6,5 mmol/l (Frauen), MCV größer 100 fl)
• Gewicht > 130 kg
• Drogenscreening im Urin: zum Screening einmalig positiv auf Opiate, Cannabis, Kokain, Amphetamine, Benzodiazepine oder zu Visite 1 einmalig positiv auf Opiate oder zweimalig positiv auf Cannabis, Kokain, Amphetamine, Benzodiazepine
• Atemalkoholwert zum Screening einmalig > 0,00 Promille oder zu Visite 1 zweimalig > 0,00 Promille
• fMRT ungeeignet (Herzschrittmacher, Klaustrophobie, etc.)
• Darüber hinaus spezifische Kontraindikationen gegen Naltrexon laut den Fachinformationen:
o akute Hepatitis
o schwere oder akute Lebererkrankung
o schwere Nierenerkrankung
o seltene hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactase-Malabsorption
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Difference of cumulative number of work sets for alcohol in the “constant attention task” (in verum and placebo group) between visit 1 and visit 2 |
| Die Differenz in der kumulativen Zahl der Arbeitsdurchgänge für Alkohol im „constant attention task“ (in der Verum und Placebogruppe) zwischen Visite 1 und Visite 2 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
visit 1: 7 - 42 days after Screening or 1-42 days after re-screening
visit 2: 7 - 10 days after visit 1 |
| Visite 1: 7 - 42 Tage nach Screening oder 1-42 Tage nach Re-Screening Visite 2: 7 - 10 Tage nach Visite 1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
(1) Endpoints concerning efficiency
- Difference between visit 1 and visit 2 of the “break point” in the “progressive work” schedule for the work for alcohol
- Maximal achieved blood alcohol concentration (BAC) in alcohol self-administration at visit 1 and visit 2
- Difference between visit 1 and visit 2 of the cumulative number of work sets for sodium chloride solution in the “constant attention task”
- Drinking habits measured with Timeline Follow-back Interview over 45 days before study start (measured at Screening or re-screening) and over the entire duration of intake of medicinal product (day 1 untill inclusive of last day of intake of medicinal product, day 28, measured at the follow up visit ): drinking days, amount of alcohol per drinking day and number of days with alcohol consump-tion over 60 g (men) or 48 g (women)
- CDT – level: (carbohydrate-deficient transferrin), measured at visit 1 and visit 5
- Alcohol craving in daily routine (OCD – scale) measured at visit 1 and visit 4
- Difference in subjective alcohol effects between visit 1 and visit 2, measured with visual analogue scales (“Quizzer”) before, during and after the infusion
- Capacity for motor impulse control during infusion of physiologic saline solution or alcohol (single-blinded), measured with the counting stroop task (in Verum and pla-cebo group) at visit 3 and 4
- Regional cerebral perfusion during infusion of sodium chloride solution or alcohol (single-blinded), measured with arterial spin labeling (ASL) under verum or placebo condition at visit 3 and 4.
- Cerebral resting state activity during infusion of sodium chloride solution or alcohol (single-blinded), measured with BOLD fMRI (in Verum and placebo group) at visit 3 and 4
(2) Endpoints concerning safety during the treatment
- Laboratory tests: ALAT, ASAT, gamma-GT, creatinine, lipase, CRP, standard blood cell count before inclusion (screening visit); ALAT, ASAT, standard blood cell count at visit 4 and ALAT, ASAT, standard blood cell count, lipase and gamma-GT after finishing all study relating interventions (visit 5)
- Medical survey concerning occurring adverse events at visit 1 to 5
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(1) Endpunkte bezogen auf die Wirksamkeit
- Differenz zwischen Visite 1 und Visite 2 der „break points“ im „progressive work“-Arbeitsschema für die Arbeit für Alkohol
- Maximal erreichte Blutalkoholkonzentration (BAK) während der Alkoholselbstverabreichung zu Visite 1 und Visite 2
- Die Differenz zwischen Visite 1 und Visite 2 in der kumulativen Zahl der Arbeitsdurchgänge für Kochsalzlösung im „constant attention task“
- Trinkgewohnheiten gemessen mit Timeline Follow-back Interview, während der 45 Tage vor Studienbeginn (gemessen zum Screening bzw. Re-Screening) und über die gesamte Dauer der Einnahme des Prüfpräparats (von Tag 1 bis einschließlich dem letztem Tag der Einnahme des Prüfpräparats, d.h. Tag 28, erhoben zum Nachuntersuchungstermin): Trinktage, Trinkmenge pro Trinktag und Zahl der Tage mit Alkoholkonsum über 60 g (Männer) bzw. 48 g (Frauen)
- CDT-Werte (Carbohydrat-defizientes Transferrin) gemessen zu Visite 1 sowie zum Nachuntersuchungstermin
- Alkoholverlangen im Alltag (OCD-Skala) gemessen zu Visite 1 und Visite 4
- Differenz zwischen Visite 1 und Visite 2 der Werte für subjektive Alkoholwirkungen, erfasst mit visuellen Analogskalen („Quizzer“) vor, während und nach dem Versuch
- Inhibitionsfähigkeit während Infusion von physiologischer Kochsalzlösung oder Alkohol (einfach verblindet), gemessen mit der Counting Stroop Task (CST) (in der Verum und Placebogruppe) zu Visite 3 und 4.
- Gehirnperfusion während Infusion von physiologischer Kochsalzlösung oder Alkohol (einfach verblindet), gemessen mit arterial spin labelling (ASL) (in der Verum- und Placebogruppe) zu Visite 3 und 4.
- Ruheaktivität des Gehirns während Infusion von physiologischer Kochsalzlösung oder Alkohol (einfach verblindet), gemessen mit BOLD fMRI (in der Verum- und Placebogruppe) zu Visite 3 und 4.
(2) Endpunkte bezogen auf Sicherheit während der Behandlungsperiode
- Laboruntersuchungen: ALAT, ASAT, Gamma-GT, Kreatinin, Lipase, CRP, kl. Blutbild vor Einschluss (Screening-Termin); ALAT, ASAT, kl. Blutbild an Visite 4 sowie ALAT, ASAT, kl. Blutbild, Lipase und Gamma-GT nach nach Ende aller studienbedingten Interventionen (Visite 5)
- Ärztliche Befragung hinsichtlich auftretender unerwünschter Ereignisse zu Visite 1 bis 5
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
visit 1: 7 - 42 days after Screening or 1-42 days after re-screening
visit 2: 7 - 10 days after visit 1
visit 3: 10 -16 days after visit 1 but at least 3 days after visit 2
visit 4: 2-12 days after visit 3,
visit 5: 31 -34 days after visit 1 |
Visite 1: 7 - 42 Tage nach Screening oder 1-42 Tage nach Re-Screening
Visite 2: 7 - 10 Tage nach Visite 1
Visite 3: 10 - 16 Tage nach Visite 1 mindestens aber 3 Tage nach Visite 2
Visite 4: 2 - 12 Tage nach Visite 3,
Visite 5: 31 - 34 Tage nach Visite 1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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